摘要" 目的：評(píng)價(jià)從“毒”論治急性冠脈綜合征（ACS）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）結(jié)局指標(biāo)的選擇現(xiàn)狀，以期為今后的相關(guān)研究及核心結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)集的建立提供參考。方法：以“毒”和“冠心病”“急性冠脈綜合征”等主題詞檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)并按照預(yù)先制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)；利用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)；采用定性分析及結(jié)局指標(biāo)分類(lèi)等方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：初步檢索到文獻(xiàn)4 206篇，最終納入中文文獻(xiàn)58篇，英文文獻(xiàn)0篇。納入的58篇RCTs均報(bào)道了有效性結(jié)局指標(biāo)。Corhrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具顯示：在隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、對(duì)研究者、受試者實(shí)施盲法方面多數(shù)評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定，對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法方面多數(shù)評(píng)價(jià)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，在結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚方面多數(shù)評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。58篇RCTs涉及病人5 172例，平均樣本量約為89例，共得到108項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)，總頻次337次，單篇RCT結(jié)局指標(biāo)最少為2個(gè)，最多達(dá)15個(gè)，平均6個(gè)；主要概括為6類(lèi)，分別為臨床療效、癥狀體征、理化檢測(cè)、生活質(zhì)量、安全性、遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)。結(jié)論：活血解毒中藥治療急性冠脈綜合征RCTs的總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確，在結(jié)局指標(biāo)的選擇上數(shù)量懸殊，差異明顯，主次不分，方法不同，時(shí)點(diǎn)不定且缺乏中醫(yī)“病證結(jié)合”特色的現(xiàn)象。

關(guān)鍵詞" 急性冠脈綜合征；活血解毒；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；結(jié)局指標(biāo)；核心指標(biāo)集

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.22.001

Literature Analysis of Outcome Indicators of Randomized Controlled Trials for the Treatment of Acute Coronary Syndrome from \"Toxin\"

ZHANG Zenan1， GUO Jinshui1， LI Jinglun1， TIAN Wende2，3， JU Jianqing2， XU Hao2

1.Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China; 2.Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， National Clinical Research Center for Chinese Medicine Cardiology， Beijing 100091， China; 3.China Academy of Chinese Medical Sciences

Corresponding Author" XU Hao， E-mail： xuhaotcm@hotmail.com

Abstract" Objective：To evaluate the selection of outcomes in randomized controlled trials（RCTs） for the treatment of acute coronary syndrome（ACS） from \"toxin\"，to provide reference for future related studies and the establishment of core outcome indicator data sets.Methods：Keywords such as \"toxicity\"，\"coronary heart disease\" and \"acute coronary syndrome\" were used to search the Chinese and English databases，and references were screened according to the preset exclusion criteria.Cochrane risk bias assessment tool was used to evaluate the quality of the included literatures.Qualitative analysis and outcome index classification were used for statistical analysis.Results：A total of 4 206 literatures were initially retrieved，with 58 were in Chinese.All 58 RCTs included reported effective outcome measures.The Corhrane bias risk assessment tool showed that the majority of generation of random sequences，allocation concealment，and blinding of researchers and subjects were assessed as unclear bias risk.The majority of terms of blinding of outcome assessors were assessed as high bias risk.The majority of terms of completeness of outcome data，selective reporting，and other biases were assessed as low bias risk.Fifty-eight RCTs involved 5 172 patients，with an average sample size of about 89 cases.A total of 108 outcome indicators were obtained，with a total frequency of 337 times.The outcome indicators of a single RCT were at least 2 and up to 15，with an average of about 6，which were mainly summarized as clinical efficacy，symptoms and signs，physical and chemical detection，quality of life，safety，and long-term prognosis indicators.Conclusion：The overall bias risk of RCTs for the treatment of acute coronary syndrome with Chinese medicine for invigorating blood and resolving toxins was not clear，with a wide range of outcome indicators，obvious differences in the number of choices，lack of priority，different methods，uncertain time points and lack of traditional Chinese medicine \"disease and evidence combination\" features.

Keywords" acute coronary syndrome; invigorating blood and resolving toxins; randomized controlled trials; outcome index; core outcome set

基金項(xiàng)目" 首都衛(wèi)生發(fā)展科研專(zhuān)項(xiàng)（No.2024-1-4171）；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院優(yōu)秀青年科技人才（創(chuàng)新類(lèi)）培養(yǎng)專(zhuān)項(xiàng)（No.ZZ13-YQ-017-C1）；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.82004145）

作者單位" 1.北京中醫(yī)藥大學(xué)（北京 100029）；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，國(guó)家中醫(yī)心血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京 100091）；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院

通訊作者" 徐浩，E-mail：xuhaotcm@hotmail.com

引用信息" 張澤楠，郭金水，李京倫，等.從“毒”論治急性冠脈綜合征隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)分析［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（22）：4033-4043.

急性冠脈綜合征（ACS）是包括不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死（AMI）的一組臨床綜合征，病人住院率、死亡率均較高［1］，居城鄉(xiāng)居民死亡構(gòu)成比首位［2］。ACS歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”“真心痛”范疇。20世紀(jì)60年代以來(lái)，陳可冀院士等在大量臨床觀察基礎(chǔ)上，指出“血脈瘀滯”為核心病機(jī)，倡導(dǎo)以活血化瘀法為主治療冠心?。?］，并首次應(yīng)用多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)方法評(píng)價(jià)活血化瘀中藥的療效，獲得廣泛認(rèn)可［4］。隨著活血化瘀學(xué)派對(duì)冠心病病理生理學(xué)機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入［5］，陳可冀院士團(tuán)隊(duì)提出冠心病急性心血管事件“因瘀致毒、瘀毒致變”假說(shuō)［6］，開(kāi)展活血解毒代表方劑清心解瘀方的隨機(jī)對(duì)照研究，證實(shí)其在改善ACS病人臨床癥狀［7］、生存質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后［8］等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有效性及安全性顯著［9］，進(jìn)一步夯實(shí)“瘀毒”理論，引領(lǐng)學(xué)術(shù)界逐漸重視“毒”在急性心血管事件發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，并推動(dòng)了從“毒”防治冠心病的臨床實(shí)踐［10］。

目前，中醫(yī)藥隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）結(jié)局指標(biāo)選擇普遍不規(guī)范、不全面［11］，且活血解毒方藥防治ACS的RCTs在結(jié)局指標(biāo)選擇方面缺乏系統(tǒng)回顧與梳理。本研究采用定性分析及結(jié)局指標(biāo)分類(lèi)等方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，通過(guò)評(píng)價(jià)目前從“毒”論治ACS的RCTs結(jié)局指標(biāo)的選擇現(xiàn)狀，以期為今后開(kāi)展高質(zhì)量研究及核心指標(biāo)集（core outcome set，COS）［12-13］的建立提供參考。

1" 資料與方法

1.1" 數(shù)據(jù)來(lái)源及檢索策略

檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、Web of Science（WOS）、PubMed、EMbase共6個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2024年2月20日。中文文獻(xiàn)檢索條件：篇名關(guān)鍵詞摘要（TKA）為“毒”“冠心病”“胸痹”“缺血性心臟病”“急性冠脈綜合征”等，主題詞之間以“OR”連接，語(yǔ)種限制為中文，文獻(xiàn)來(lái)源限制為學(xué)術(shù)期刊。英文文獻(xiàn)檢索條件：“Du”“Toxin”“coronary artery disease”“zhenxintong”“xiongbi”等，詞間以“OR”連接，語(yǔ)種限制為英文，文獻(xiàn)類(lèi)型為“Article”O(jiān)R“Review”。

1.2" 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

以“Refworks”格式從中英文數(shù)據(jù)庫(kù)導(dǎo)出題錄，通過(guò)NoteExpress 3.8.0軟件進(jìn)行多數(shù)據(jù)庫(kù)整合。為提高文獻(xiàn)查準(zhǔn)率對(duì)可視化分析質(zhì)量的影響，在常規(guī)檢索及軟件去重后，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立復(fù)篩及人工去重，并對(duì)二次引用文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)檢索以確保文獻(xiàn)查全率。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究目的為評(píng)價(jià)從“毒”論治ACS臨床療效的RCTs，不受語(yǔ)種限制，且來(lái)源限制為學(xué)術(shù)期刊；2）ACS病人為研究對(duì)象；3）干預(yù)措施為單獨(dú)或聯(lián)合使用中藥的治療方法，對(duì)制劑形式、用量及療程無(wú)限制；4）以西醫(yī)常規(guī)治療或安慰劑為對(duì)照措施。

1.3" 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

1）以研究人體某一系統(tǒng)或生化指標(biāo)作用機(jī)制為目的的RCTs；2）發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊上的科普類(lèi)文獻(xiàn)；3）重復(fù)發(fā)表、內(nèi)容不全、與主題相關(guān)度低、文章篇幅較短僅為1頁(yè)的文獻(xiàn)；4）作者、年份、期刊、關(guān)鍵詞不全的文獻(xiàn)。

1.4" 資料提取

由2名評(píng)價(jià)員使用Excel 2019獨(dú)立進(jìn)行資料提取并交叉核對(duì)，提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)來(lái)源、文獻(xiàn)一般信息（包括第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)標(biāo)題）、樣本量、人口學(xué)基線特征（包括年齡、性別、中醫(yī)證型等）、干預(yù)措施（包括組成、劑量、療程等）、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估要點(diǎn)（隨機(jī)序列、分配隱藏、盲法等）、所有結(jié)局指標(biāo)和隨訪時(shí)間等。

1.5" 內(nèi)容分析

1.5.1" 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告偏倚、其他偏倚來(lái)源（利益沖突）等進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，做出“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”的判斷。上述各項(xiàng)均由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，若遇分歧則與第3方協(xié)商解決。

1.5.2" 從“毒”論治ACS的結(jié)局指標(biāo)分析

描述6大數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)以來(lái)從“毒”論治ACS相關(guān)RCTs結(jié)局指標(biāo)選擇的情況，包括分類(lèi)、頻次、各類(lèi)指標(biāo)所占比例及相關(guān)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計(jì)方法。以指標(biāo)的功能屬性為依據(jù)，參照《中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研制技術(shù)規(guī)范》［8］，將提取的所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行規(guī)范化處理并按照臨床療效、癥狀體征、理化檢測(cè)、生活質(zhì)量、安全性、遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)6個(gè)分類(lèi)進(jìn)行歸域。

2" 結(jié)" 果

2.1" 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

共檢索到中文文獻(xiàn)4 027篇、英文文獻(xiàn)179篇，經(jīng)人工復(fù)篩查重與二次引用文獻(xiàn)檢索后，最終納入58篇，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2" 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的58項(xiàng)RCTs涉及病人5 172例，均為在中國(guó)大陸開(kāi)展的單中心RCTs，無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道樣本量估算。25篇文獻(xiàn)報(bào)道了中醫(yī)辨證分型，涉及13種證型，其中瘀毒證（28%）、氣虛血瘀證（20%）、熱毒血瘀證（20%）常見(jiàn)。納入的58篇文獻(xiàn)均報(bào)道了有效性結(jié)局指標(biāo)，其中12篇文獻(xiàn)報(bào)道了安全性指標(biāo)。詳見(jiàn)表1。

2.3" 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

共納入58項(xiàng)RCTs，圍繞Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具評(píng)估7個(gè)模塊的質(zhì)量。詳見(jiàn)圖2。

2.4" 中醫(yī)干預(yù)措施應(yīng)用情況

共納入58項(xiàng)RCTs，干預(yù)措施均限定為從“毒”論治ACS的中藥湯劑和自擬方（75.8%），黃連解毒湯（8.6%）、四妙勇安湯（8.6%）常用。詳見(jiàn)表2。

2.5" 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用現(xiàn)狀

納入的58項(xiàng)RCTs中將中醫(yī)證候積分作為結(jié)局指標(biāo)的共26篇。中醫(yī)證候積分的評(píng)分依據(jù)共4種，分別來(lái)源于《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則（試行）》（15篇）、《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南中醫(yī)病證部分》（5篇）、《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（1篇）；《冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》（1篇）。5篇文獻(xiàn)未報(bào)道中醫(yī)證候療效的參考標(biāo)準(zhǔn)。

2.6" 結(jié)局指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)分析58項(xiàng)RCTs共得到108種結(jié)局指標(biāo)，累計(jì)頻次337次，在保證原意不變的基礎(chǔ)上對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行規(guī)范化處理及分類(lèi)概括，包括臨床療效、癥狀體征、理化指標(biāo)、生活質(zhì)量、安全性、遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)6類(lèi)，其中中醫(yī)證候療效指標(biāo)3種，心功能指標(biāo)17種，理化檢測(cè)指標(biāo)69種，生活質(zhì)量量表3種，安全性指標(biāo)7種，遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)3種。詳見(jiàn)圖3。

結(jié)局指標(biāo)按頻次由高到低依次排序：1）理化檢測(cè)指標(biāo)（200次，占59.3%），其中心肌壞死標(biāo)志物9種（20次），炎性因子指標(biāo)21種（80次），其余血液流變學(xué)、血脂、氧化應(yīng)激指標(biāo)等共出現(xiàn)100次；2）心功能指標(biāo)（81次，占24.0%）；3）中醫(yī)證候療效指標(biāo)（28次，占8.3%）；4）安全性指標(biāo)（12次，占3.5%）；5）生活質(zhì)量量表（9次，占2.6%）；6）遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)（7次，占2.1%）。各結(jié)局指標(biāo)使用頻次見(jiàn)表3。

3" 討" 論

3.1" 從“毒”論治ACS的RCTs療效評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)現(xiàn)狀

3.1.1" 數(shù)量懸殊，差異顯著，測(cè)量方式不同、節(jié)點(diǎn)不定

納入的58項(xiàng)RCTs結(jié)局指標(biāo)選擇缺乏規(guī)范，數(shù)量懸殊，單篇文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)最少為2個(gè)，最多達(dá)15個(gè)，平均6個(gè)。過(guò)少的結(jié)局指標(biāo)限制了有效性評(píng)估，過(guò)多則會(huì)復(fù)雜化作用靶點(diǎn)［14］。

基于對(duì)冠心病病理機(jī)制的新認(rèn)識(shí)，抗炎治療已成為預(yù)防急性心肌梗死后心力衰竭等不良心血管結(jié)局的重要措施。結(jié)合1年隨訪心血管事件，篩選并鑒定出冠心病穩(wěn)定期“瘀毒”病機(jī)轉(zhuǎn)變相關(guān)的差異生物標(biāo)志物［15-17］，為“瘀毒”病因病機(jī)與炎癥反應(yīng)的相關(guān)性提供了生物學(xué)基礎(chǔ)方面的證據(jù)支持。本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)炎癥指標(biāo)（80次）頻次最高，且超半數(shù)的研究均選擇了hs-CRP、白細(xì)胞介素、TNF-α作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，體現(xiàn)出學(xué)術(shù)界對(duì)于“瘀毒”病因病機(jī)與炎癥相關(guān)性的重視。結(jié)局指標(biāo)組合差異顯著，具有一定隨意性，種類(lèi)多、頻次低，指標(biāo)間異質(zhì)性大影響了研究者對(duì)RCTs的療效評(píng)價(jià)［18］，阻礙高級(jí)別證據(jù)形成。結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方式不統(tǒng)一，如心臟彩超檢查，臨床對(duì)LVEF測(cè)量方法［19］的不同可能導(dǎo)致對(duì)心功能的評(píng)估不統(tǒng)一甚至出現(xiàn)謬誤。測(cè)量節(jié)點(diǎn)方面，同一結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)點(diǎn)不定的現(xiàn)象普遍出現(xiàn)，如炎癥反應(yīng)指標(biāo)IL-1的測(cè)量時(shí)點(diǎn)超過(guò)5個(gè)，從7 d至6周，跨度較大，可能產(chǎn)生選擇性報(bào)道顯著結(jié)果的時(shí)間點(diǎn)，缺乏可比性，從而影響研究質(zhì)量與可靠度［20］。

3.1.2" 主次指標(biāo)區(qū)分小，重視“替代指標(biāo)”，輕視“終點(diǎn)指標(biāo)”

主要觀察指標(biāo)是可反映研究目的，易于量化、客觀性強(qiáng)［21］、可重復(fù)性高、提供最高臨床相關(guān)度的指標(biāo)［21-22］，通?！?個(gè)。選擇合適的主要結(jié)局指標(biāo)有利于樣本量估算、解釋研究結(jié)果及療效評(píng)估等［23］。本研究納入的58項(xiàng)RCTs中僅1篇文獻(xiàn)明確提及了主要及次要指標(biāo)的區(qū)分，但未對(duì)區(qū)分依據(jù)進(jìn)行報(bào)道，其余RCTs的結(jié)局指標(biāo)選擇均呈現(xiàn)主次不分或隨意結(jié)合羅列的現(xiàn)象，缺乏一定的科學(xué)性。本研究中ACS的終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)（病死率、生存率［24］等）使用頻次為0，替代指標(biāo)如心肌壞死標(biāo)志物、各類(lèi)炎性因子的使用頻次分別為20次（5.9%）、80次（23.7%）。替代指標(biāo)的應(yīng)用多數(shù)未經(jīng)過(guò)復(fù)雜的因果關(guān)聯(lián)分析［25］，重視“替代指標(biāo)”輕視“終點(diǎn)指標(biāo)”的研究現(xiàn)狀可能限制結(jié)果的可靠度與客觀性，增加不必要的經(jīng)費(fèi)開(kāi)支［26］。今后應(yīng)加強(qiáng)主客觀指標(biāo)結(jié)合，建立具有學(xué)界共識(shí)的選取規(guī)范［27］。

3.1.3" 忽略主觀結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)的盲法實(shí)施

納入的58項(xiàng)RCTs均未報(bào)道對(duì)參與者、實(shí)施者及結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法的使用，可能與中藥湯劑特點(diǎn)，施盲困難相關(guān)。盲法作為RCTs 3個(gè)原則之一，是臨床研究的質(zhì)量控制措施。設(shè)計(jì)并實(shí)施盲法可減少在數(shù)據(jù)采集過(guò)程中由主觀因素等產(chǎn)生偏倚，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可信度［28］。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)采用客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，結(jié)局評(píng)價(jià)者判斷結(jié)局不受缺乏盲法的影響［29］。當(dāng)結(jié)局指標(biāo)采用主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)如中醫(yī)證候積分等可能產(chǎn)生安慰劑效應(yīng)、疾病自然轉(zhuǎn)歸作用等影響結(jié)果［30］。因此，在臨床條件允許下注重隨機(jī)化與盲法的使用，完成更具可信度的中醫(yī)臨床雙盲隨機(jī)對(duì)照研究。

3.1.4" 中醫(yī)療效指標(biāo)缺乏中醫(yī)藥特色

ACS發(fā)生過(guò)程中的斑塊破裂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等現(xiàn)象，非單一血瘀病因所能概括，其發(fā)生與毒邪的驟發(fā)性、酷烈性、腐蝕性等特點(diǎn)有類(lèi)似之處［31］。“毒”邪易夾瘀血致病，當(dāng)毒證轉(zhuǎn)化為氣虛、血瘀或毒證加重時(shí)更易發(fā)生急性心血管事件，多項(xiàng)高質(zhì)量臨床研究如丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液可改善炎癥反應(yīng)增強(qiáng)的不穩(wěn)定型心絞痛病人炎癥指標(biāo)［32］；清心解瘀方［7］、麝香保心丸［33］可改善病人預(yù)后等。由此可見(jiàn)，中醫(yī)藥特色評(píng)價(jià)體系的建立勢(shì)在必行。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究以疾病為中心，較少包含病人的主觀感覺(jué)，而中醫(yī)學(xué)秉持“凡人之所苦謂之病”，治療以病患為核心，更關(guān)注病人的癥狀/體征變化。盡管本研究納入的均是以活血解毒中藥治療ACS的RCTs，但僅26篇文獻(xiàn)（44.8%）對(duì)中醫(yī)病證結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了報(bào)道，其中包含舌脈積分，主癥、次癥積分的僅1篇，提示本領(lǐng)域應(yīng)用中醫(yī)藥特色指標(biāo)的情況一般，且這些研究參考的標(biāo)準(zhǔn)各異，缺乏普適性［34］。由此可見(jiàn)，需建立中醫(yī)藥療效評(píng)價(jià)的結(jié)局指標(biāo)體系，加快中醫(yī)從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變，較好地服務(wù)病人［35］。

3.1.5" 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估指標(biāo)、遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)匱乏

近年來(lái)，隨著衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估的發(fā)展，經(jīng)濟(jì)因素在臨床研究中越來(lái)越受重視，促使有限衛(wèi)生資源的有效利用和合理配置［36］。ACS作為急性心血管事件的一種，需長(zhǎng)期管理與治療，加重了國(guó)家衛(wèi)生健康體系與個(gè)人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，開(kāi)展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估有利于篩選低成本高回報(bào)的干預(yù)措施［37］。本研究納入的58項(xiàng)RCTs均對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估指標(biāo)進(jìn)行報(bào)道，更加關(guān)注臨床療效，缺乏對(duì)經(jīng)濟(jì)因素的重視。7項(xiàng)RCTs提及了遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)如MACE、再狹窄程度等，對(duì)病人的生存質(zhì)量關(guān)注較少，可能與結(jié)局指標(biāo)體系建立不完善有關(guān)。今后研究應(yīng)適當(dāng)納入經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估指標(biāo)和遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)，豐富中醫(yī)藥治療ACS療效評(píng)價(jià)維度［38］。

3.1.6" 安全性報(bào)告簡(jiǎn)單化

安全性指標(biāo)與不良反應(yīng)對(duì)臨床研究至關(guān)重要，規(guī)范具體的安全性事件報(bào)道不僅可提高大眾對(duì)中醫(yī)藥治療的接受度與認(rèn)可度，還可為篩選行之有效、用之安全的中藥新藥提供證據(jù)支持。安全性評(píng)價(jià)與療效評(píng)估不容忽視［26］。本研究共12項(xiàng)RCTs對(duì)安全性事件進(jìn)行了報(bào)道（20.6%），安全性評(píng)價(jià)不足，多數(shù)集中在不良反應(yīng)和不良事件（58.3%），血、尿、便常規(guī)（50.0%），肝腎功能（33.3%）；且對(duì)不良反應(yīng)與不良事件的記錄略顯簡(jiǎn)單化，未對(duì)其發(fā)生時(shí)間、頻次、癥狀、應(yīng)對(duì)措施等進(jìn)行詳實(shí)報(bào)道，缺乏對(duì)中醫(yī)藥治療的遠(yuǎn)期安全性觀察。由此可見(jiàn)，今后應(yīng)對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究安全指標(biāo)的選擇多加關(guān)注，適當(dāng)增加隨訪時(shí)間［38］，規(guī)范記錄不良反應(yīng)與不良事件。

3.2" 展望

3.2.1" 從“毒”防治ACS的研究啟示

“瘀毒”理論是在抗炎治療冠心病的基礎(chǔ)上提出的中醫(yī)藥診療思路。陳可冀院士團(tuán)隊(duì)通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)，在活血基礎(chǔ)上結(jié)合解毒中藥可進(jìn)一步抑制炎癥反應(yīng)；通過(guò)建立瘀毒證動(dòng)物和細(xì)胞模型［39］，挖掘出了活血解毒與單純活血藥干預(yù)不穩(wěn)定型心絞痛病人的差異表達(dá)蛋白；通過(guò)大樣本隊(duì)列及系統(tǒng)文獻(xiàn)研究，確立了冠心病穩(wěn)定期病人再發(fā)心血管事件的預(yù)警指標(biāo)體系和因毒致病的辨證量化診斷標(biāo)準(zhǔn)［40］；此外通過(guò)效應(yīng)機(jī)制研究等為活血解毒防治冠心病提供了科學(xué)依據(jù)。建議研究者在研究設(shè)計(jì)前基于本團(tuán)隊(duì)前期高質(zhì)量研究成果及國(guó)內(nèi)外防治ACS新進(jìn)展（包括臨床指南、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、RCT等）［32］，并結(jié)合疾病診療與循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員指導(dǎo)［41］，充分考慮低敏感性指標(biāo)選取的必要性，將有效可靠的結(jié)局指標(biāo)與中醫(yī)特色療效指標(biāo)相結(jié)合。通過(guò)注冊(cè)試驗(yàn)，開(kāi)展預(yù)試驗(yàn)等方式，規(guī)范試驗(yàn)流程，提早解決研究可能存在的疏漏，從而增強(qiáng)可行性、可復(fù)制性，減少資源浪費(fèi)［42］，促進(jìn)中醫(yī)藥進(jìn)一步與國(guó)際接軌。

3.2.2" 構(gòu)建“病證結(jié)合”中醫(yī)臨床研究核心指標(biāo)集

中藥復(fù)方組成基于中醫(yī)辨證，中醫(yī)辨證是傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)的理論核心，病因病機(jī)理論的創(chuàng)新發(fā)展是提高中醫(yī)療效的突破口，因此，推動(dòng)開(kāi)展中醫(yī)“病證結(jié)合”高證據(jù)級(jí)別的研究至關(guān)重要。目前中醫(yī)臨床研究療效評(píng)價(jià)體系已有長(zhǎng)足發(fā)展，按照國(guó)際公認(rèn)程序構(gòu)建的中醫(yī)治療ACS核心指標(biāo)數(shù)據(jù)集［43］應(yīng)用可有效解決結(jié)局指標(biāo)的選擇問(wèn)題，提高同領(lǐng)域干預(yù)措施療效的可比性［44］，使研究資料得到廣泛的共享及利用［45］。本研究中“毒”的量化指標(biāo)幾乎完全由中醫(yī)證候積分表示，欠缺對(duì)中醫(yī)“病證結(jié)合”思想的呈現(xiàn)，因此，應(yīng)遵照循證醫(yī)學(xué)的原則和方法，建立冠心病“瘀毒”病因病機(jī)理論指導(dǎo)下特定人群病證結(jié)合的核心結(jié)局指標(biāo)集，豐富臨床研究指標(biāo)域，推動(dòng)形成高質(zhì)量臨床證據(jù)，并對(duì)指標(biāo)的測(cè)量工具、測(cè)量方法、測(cè)量時(shí)點(diǎn)等進(jìn)行規(guī)范并實(shí)時(shí)更新，以提高研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性、實(shí)用性與可比性［46］，進(jìn)一步優(yōu)化循證臨床實(shí)踐指南及診療方案并推廣應(yīng)用，協(xié)助臨床早期識(shí)別冠心病高危人群，提高辨證水平。

3.2.3" 合適的標(biāo)志物，合適的靶點(diǎn)，合適的治療窗口

隨著臨床抗炎治療的深入及從“毒”論治ACS領(lǐng)域的進(jìn)展，不斷涌現(xiàn)的新研究和新理論帶來(lái)啟發(fā)。然而選取合適的結(jié)局指標(biāo)，確定治療靶點(diǎn)及最佳干預(yù)時(shí)機(jī)有待進(jìn)一步探討。本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析納入的文獻(xiàn)半數(shù)以上均將炎性因子作為結(jié)局指標(biāo)，體現(xiàn)出學(xué)術(shù)界對(duì)“瘀毒”病因病機(jī)與炎癥相關(guān)性的高度重視。但結(jié)局指標(biāo)間組合差異顯著，具有一定隨意性，種類(lèi)多頻次低，測(cè)量窗口不一。如hs-CRP（44.8%）是臨床應(yīng)用廣泛的炎癥標(biāo)志物，國(guó)內(nèi)外指南推薦將其作為心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng)因素［47］，但這一指標(biāo)存在變異性較大及心血管特異性不強(qiáng)等缺陷。目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為選擇炎癥信號(hào)通路下游介質(zhì)作為靶點(diǎn)如NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）炎癥小體等有助于消除干擾心肌修復(fù)過(guò)程的炎癥反應(yīng)，但合適的干預(yù)時(shí)機(jī)［48］尚需進(jìn)一步研究探索。

3.3" 研究的局限性

本研究納入從“毒”論治ACS的RCTs，納入及排除標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，干預(yù)措施設(shè)置為從“毒”論治的中藥湯劑，研究類(lèi)型聚焦于RCTs，樣本量有限，較單一，缺乏不同類(lèi)型文獻(xiàn)之間的橫向?qū)Ρ龋赡艽嬖谥笜?biāo)收集的局限及一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)［37］。且未對(duì)同時(shí)期中醫(yī)臨床研究與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究指標(biāo)選取的差異進(jìn)行分析［49］。

4" 小" 結(jié)

本研究分析了從“毒”論治ACS的RCTs結(jié)局指標(biāo)的選擇現(xiàn)狀，結(jié)果顯示，存在數(shù)量懸殊、差異顯著、測(cè)量工具各異、方式不同、節(jié)點(diǎn)不定，主次指標(biāo)區(qū)分小，重視“替代指標(biāo)”，輕視“終點(diǎn)指標(biāo)”，忽略主觀指標(biāo)結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法實(shí)施，缺乏中醫(yī)特色評(píng)價(jià)體系，經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估指標(biāo)、遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)匱乏，安全性報(bào)告簡(jiǎn)單化等問(wèn)題，直接影響了本領(lǐng)域的研究與應(yīng)用價(jià)值。本研究針對(duì)上述諸多不足提供了相應(yīng)解決措施，倡議按照程序在中醫(yī)臨床研究療效評(píng)價(jià)核心指標(biāo)集的基礎(chǔ)上進(jìn)行“病證結(jié)合”核心指標(biāo)集的探究并加快構(gòu)建科學(xué)的、規(guī)范的、國(guó)際公認(rèn)的辨證量化結(jié)局指標(biāo)體系，選取合適的標(biāo)志物，明確治療靶點(diǎn)，最佳治療窗口，提升研究質(zhì)量與可復(fù)制性，幫助臨床早期識(shí)別高危人群，為中藥新藥研發(fā)提供可靠的證據(jù)支持，推動(dòng)中醫(yī)藥效率醫(yī)療的現(xiàn)代化與國(guó)際化［50］。

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（收稿日期：2024-07-16）

（本文編輯薛妮）