摘""""" 要：吡唑啉酮雜環(huán)在生物和材料領(lǐng)域有著重要的應(yīng)用。采用乙酸銅作為催化劑，鄰氨基酚作為配體，二氯甲烷作為溶劑，成功實(shí)現(xiàn)了甲亞胺亞胺化合物和端炔的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。該反應(yīng)產(chǎn)率高，并且速度快、選擇性高、條件溫和、操作簡(jiǎn)單，對(duì)水和空氣不敏感，而且催化劑和配體都廉價(jià)易得，性質(zhì)穩(wěn)定。相較于已有文獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)所采用的方法使用室溫敞開(kāi)體系下的溫和條件，無(wú)需手套箱操作和隔絕氧氣，同時(shí)大大提高了反應(yīng)速率。

關(guān)" 鍵" 詞：乙酸銅； 鄰氨基酚；環(huán)加成反應(yīng)；甲亞胺亞胺

中圖分類(lèi)號(hào)：O621.25+6.7"""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A"""" 文章編號(hào)：1004-0935（2024）11-1712-05

吡唑啉酮是一類(lèi)重要的雜環(huán)化合物，具有防腐^[1-2]、抗氧化^[3]、抗炎^[4-5]、抗糖尿病^[6]、抑制生物酶^[7]、治療心腦疾病^[8]等作用，正在被廣泛開(kāi)發(fā)為各類(lèi)藥物^[9-10]。

為合成吡唑啉酮類(lèi)化合物的N，N-雙環(huán)衍生物，人們開(kāi)發(fā)了幾條路線，其中最常用的方法是采用甲亞胺亞胺的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。1968年，Dorn等^[11-12]首先開(kāi)發(fā)了此環(huán)加成反應(yīng)，采用了直接加熱的方法。但反應(yīng)條件比較劇烈，且得到的產(chǎn)物是兩種異構(gòu)體的混合物。銅被廣泛用作化學(xué)化工等領(lǐng)域的催化劑^[13]。2003年，F(xiàn)u等^[14-15]采用了碘化亞銅作為催化劑高效地完成了反應(yīng)。但該方法需要加入胺及較昂貴有機(jī)膦化合物作為配體，進(jìn)行手套箱操作，而且反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。2009年，Keller等^[16]報(bào)道了一種新的方法，利用負(fù)載在沸石上的一價(jià)金屬銅作為非均相催化劑，可以有效催化這一反應(yīng)，并且該催化劑具有良好的循環(huán)利用性。但是，該催化劑的合成比較繁瑣，反應(yīng)條件也相對(duì)較高。

為進(jìn)一步拓展此反應(yīng)，嘗試采用乙酸銅作為催化劑，鄰氨基酚作為配體，開(kāi)發(fā)了一套低成本、高效、溫和的合成方法。

1" 催化體系的選擇與討論

1.1" 溶劑的選擇

首先，選擇甲亞胺亞胺類(lèi)化合物a和丙炔酸乙酯作為反應(yīng)原料， 5%（摩爾分?jǐn)?shù)，下同）的一水合乙酸銅作為催化劑，5%的鄰氨基酚為配體，在室溫下的敞開(kāi)容器中，研究溶劑對(duì)反應(yīng)的影響（圖1）。

首先嘗試了文獻(xiàn)中的溶劑和溫度條件^[16]，使用甲苯在60 ℃下加熱（實(shí)驗(yàn)1）。該反應(yīng)僅需1 h即可完成，并得到90%的產(chǎn)率（見(jiàn)表1）。這個(gè)結(jié)果已經(jīng)比文獻(xiàn)中的條件要優(yōu)秀了。接下來(lái)，嘗試將反應(yīng)溫度降至室溫（實(shí)驗(yàn)2）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：室溫下的反應(yīng)需要6 h才能完成，但產(chǎn)率卻提高至93%。可以看出，溫度對(duì)此反應(yīng)有明顯的影響，升高溫度會(huì)顯著增加反應(yīng)速率

當(dāng)將溶劑換成另一篇文獻(xiàn)^[15]中使用的二氯甲烷（實(shí)驗(yàn)3）時(shí)，發(fā)現(xiàn)在25 ℃下，30 min就可以完成反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)84%。這一反應(yīng)效率比參考文獻(xiàn)中的結(jié)果要高得多。

接著，嘗試了其他的溶劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用四氫呋喃（實(shí)驗(yàn)6）作為溶劑的體系中沒(méi)有產(chǎn)生產(chǎn)物，而水相反應(yīng)（實(shí)驗(yàn)5）中只有極少量的產(chǎn)物生成。在其他極性溶劑，例如乙醇（實(shí)驗(yàn)4）、N，N-二甲基甲酰胺（實(shí)驗(yàn)7）、二甲亞砜（實(shí)驗(yàn)8）和乙腈（實(shí)驗(yàn)9）等反應(yīng)體系中，反應(yīng)產(chǎn)率也只有10%～20%。

因此，確定二氯甲烷為反應(yīng)體系的溶劑?？赡艿脑蛴袃蓚€(gè)：首先，底物中的甲亞胺亞胺化合物溶解性不好，而二氯甲烷可以有效地溶解底物，使之均勻地與炔和催化劑充分接觸；其次，這一反應(yīng)可能對(duì)催化劑的活性要求較高，大極性溶劑中的強(qiáng)配位原子有可能與底物中的活性位爭(zhēng)搶配位中心而影響反應(yīng)效率。

1.2" 催化劑的選擇

首先進(jìn)行了幾個(gè)配體的空白實(shí)驗(yàn)（見(jiàn)表2）。

結(jié)果表明，在室溫條件下，在沒(méi)有配體和銅源的二氯甲烷中不會(huì)發(fā)生反應(yīng)。在沒(méi)有配體的情況下，即使使用5%的碘化亞銅或溴化銅也無(wú)法生成產(chǎn)物。只有二價(jià)的水合乙酸銅表現(xiàn)出微弱的催化作用。

接著考察了不同催化劑在配體輔助下的催化作用（表3）。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，一水合乙酸銅（實(shí)驗(yàn)1）的催化效果與無(wú)水乙酸銅（實(shí)驗(yàn)2）相當(dāng)，說(shuō)明催化劑中的結(jié)晶水幾乎沒(méi)有影響反應(yīng)。其他二價(jià)銅鹽，例如硫酸銅（實(shí)驗(yàn)3）、氯化銅（實(shí)驗(yàn)4）和溴化銅（實(shí)驗(yàn)5）的反應(yīng)效果略遜于一水合乙酸銅。氧化銅（實(shí)驗(yàn)6）、氧化亞銅（實(shí)驗(yàn)11）和銅粉（實(shí)驗(yàn)7）在此體系中沒(méi)有催化效果。而一價(jià)銅鹽，如碘化亞銅（實(shí)驗(yàn)8）、溴化亞銅（實(shí)驗(yàn)9）以及氯化亞銅（實(shí)驗(yàn)10），其催化效果要比相應(yīng)的二價(jià)銅差一些，這也可能與敞開(kāi)體系中的氧氣有關(guān)。

1.3" 配體的選擇

根據(jù)表4配體的選擇結(jié)果，與鄰氨基酚作為配體（實(shí)驗(yàn)1）相比，鄰甲氨基酚（實(shí)驗(yàn)2）的配體效果沒(méi)有明顯差異。然而，當(dāng)使用鄰二甲氨基酚作為配體（實(shí)驗(yàn)3）時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率略有下降。使用鄰甲氧基苯胺（實(shí)驗(yàn)4）作為配體則完全喪失了催化活性。此外，由于間氨基酚（實(shí)驗(yàn)5）和對(duì)氨基酚（實(shí)驗(yàn)6）無(wú)法形成雙齒配位結(jié)構(gòu)，它們幾乎沒(méi)有發(fā)揮任何配體作用。

四氫-8-羥基喹啉配體（實(shí)驗(yàn)7）的催化效果最好，但由于價(jià)格較貴且通常需要自行制備，其相對(duì)優(yōu)勢(shì)并不明顯。因此，最終選擇了成本更低廉、易于獲取且具有穩(wěn)定性質(zhì)的鄰氨基酚作為配體。

1.4" 催化體系用量的選擇

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，將配體的用量增加到10%（實(shí)驗(yàn)2）時(shí)，反應(yīng)速率和產(chǎn)率并未發(fā)生明顯變化（參考表5）。然而，當(dāng)將配體用量減少至2.5%（實(shí)驗(yàn)3）時(shí)，反應(yīng)效果明顯不如預(yù)期。因此，認(rèn)為二者的比例應(yīng)該保持1∶1較為適宜。在催化體系用量方面，實(shí)驗(yàn)4表明增加用量可以加快反應(yīng)速度，而減少用量則會(huì)極大地降低反應(yīng)速度（實(shí)驗(yàn)5）。綜合考慮反應(yīng)速率與用量之間的關(guān)系，最終決定采用配體和催化劑均為5%的用量。

1.5" 溫度的選擇和催化體系的確定

從甲苯溶劑的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，隨著溫度升高，反應(yīng)效率顯著提高。然而，在實(shí)驗(yàn)體系中采用了低沸點(diǎn)的二氯甲烷作為溶劑，因此溫度上限有所限制。盡管如此，在常溫下已經(jīng)可以獲得較高的反應(yīng)效率。

經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)條件的選擇，確定了最優(yōu)化的反應(yīng)條件，采用5%的一水合乙酸銅作為催化劑，配以5%的鄰氨基酚作為配體，在二氯甲烷溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)在25 ℃下敞開(kāi)體系中進(jìn)行。

2" 催化體系的應(yīng)用范圍實(shí)例

將確定后的反應(yīng)條件應(yīng)用于各種底物，觀察官能團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響并檢驗(yàn)反應(yīng)條件的應(yīng)用范圍（表6）。

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)甲亞胺亞胺分子上帶有一個(gè)（c）或兩個(gè)甲基（d）取代時(shí)，反應(yīng)時(shí)間會(huì)增加。苯環(huán)上有鹵素取代（e）對(duì)反應(yīng)時(shí)間變化不大，但是三氟甲基取代（f）則明顯縮短了反應(yīng)時(shí)間。直鏈烷基（h）或環(huán)烷基（i）取代苯環(huán)也能夠縮短反應(yīng)時(shí)間，而苯環(huán)上鄰位的氟原子取代（g）則會(huì)增加反應(yīng)時(shí)間。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，吸電子的基團(tuán)可以加速反應(yīng)，而給電子的基團(tuán)則會(huì)使反應(yīng)變慢。此外，位阻效應(yīng)對(duì)反應(yīng)的影響也很大。雖然反應(yīng)時(shí)間不一，但所得到的反應(yīng)產(chǎn)率都在90%以上。但是該體系對(duì)于苯乙炔等非活性的炔類(lèi)化合物效果并不理想，需要延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間才能得到較高產(chǎn)率。

3" 實(shí)驗(yàn)部分

3.1" 操作步驟

將174 mg（1 mmol）甲亞胺亞胺化合物a、118 mg（1.2 mmol）丙炔酸乙酯、10 mg（0.05 mmol）一水合乙酸銅和6 mg（0.05 mmol）鄰氨基酚加入2 mL二氯甲烷中，在25 ℃下攪拌反應(yīng)。通過(guò)薄層色譜技術(shù)跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，并在反應(yīng)結(jié)束后蒸發(fā)溶劑，用硅膠柱層析（300目（48 μm），石油醚∶乙酸乙酯 = 2∶1）純化產(chǎn)物b，得到了257 mg（94%收率）。

3.2" 數(shù)據(jù)鑒定

b：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.54～7.53 （m， 1H）， 7.40～7.27 （m， 5H）， 5.15 （d， J = 1.1 Hz， 1H）， 4.15～3.95 （m， 2H）， 3.39～3.35 （m， 1H）， 3.05～2.97 （m， 1H）， 2.90～2.81 （m， 1H）， 2.73～2.65 （m， 1H）， 1.11 （t， J = 7.2 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：164.4， 163.1， 138.2， 128.3， 128.2 （2C）， 128.1， 127.9 （2C）， 118.0， 73.1， 60.1， 51.4， 35.4， 13.8。

c：黃色固體，熔點(diǎn)93～95 ℃。核磁氫譜（CDCl₃）：7.48～7.44 （m， 3H）， 7.35～7.26 （m， 3H）， 5.16 （d， J =1.3 Hz， 1H）， 4.12～3.96 （m， 2H）， 3.45～3.41 （m， 1H）， 2.74～2.55 （m， 2H）， 1.11 （t， J = 7.2 Hz， 3H）， 1.07 （d， J = 6.2 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：166.0， 163.2， 140.8， 128.6， 128.1 （2C）， 127.9， 127.7 （2C）， 117.6， 73.3， 63.3， 60.1， 42.6， 17.2， 13.8。

d：黃色固體，熔點(diǎn)106～108 ℃。核磁氫譜（CDCl₃）：7.53～7.52 （m， 1H）， 7.46～7.43 （m， 2H）， 7.32～7.26 （m， 3H）， 5.46 （d， J = 1.0 Hz， 1H）， 4.11～3.95 （m， 2H）， 2.85 （d， J = 15.5 Hz， 1H）， 2.38 （d， J = 15.5 Hz， 1H）， 1.23 （s， 3H）， 1.13 （s， 3H）， 1.13 （t， J = 7.2 Hz， 3H）， 核磁碳譜（CDCl₃）：166.1， 163.4， 141.8， 129.0， 128.0 （2C）， 127.6 （2C）， 127.5， 117.0， 64.3， 64.1， 60.0， 49.1， 24.6， 18.7， 13.8。

e：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.58～7.57 （m， 1H）， 7.53～7.52 （m， 1H）， 7.46～7.43 （m， 1H）， 7.37～7.34 （m， 1H）， 7.26-7.20 （m， 1H）， 5.11 （d， J =1.2 Hz， 1H）， 4.15～4.00 （m， 2H）， 3.48～3.44 （m， 1H）， 3.10～2.89 （m， 2H）， 2.77～2.70 （m， 1H）， 1.16 （t， J =7.2 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：164.6， 163.0， 141.1， 131.2， 131.1， 129.8， 128.6， 126.9， 122.4， 117.4， 72.9， 60.3， 52.0， 35.4， 13.9。

f：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.63～7.55 （m， 5H）， 5.20 （d， J = 1.4 Hz， 1H）， 4.16～4.06 （m， 2H）， 3.52～3.47 （m， 1H）， 3.15～2.90 （m， 2H）， 2.79～2.71 （m， 1H）， 1.15 （t， J = 7.2 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：164.8， 163.1， 143.0， 130.4， 128.9 （2C）， 128.6 （2C）， 125.8， 125.4 （q， J = 3.6 Hz）， 117.4， 73.3， 60.6， 52.3， 35.5， 14.0。

g：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.59 （d， J = 0.7 Hz， 1H）， 7.36～7.26 （m， 2H）， 7.19～7.05 （m， 2H）， 5.56 （d， J = 1.7 Hz， 1H）， 4.14～4.01 （m， 2H）， 3.46～3.41 （m， 1H）， 3.19～3.09 （m， 1H）， 2.95～2.69 （m， 2H）， 1.14 （t， J = 7.2 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：164.7， 163.0， 160.9 （d， J = 245.2）， 129.9 （d， J = 8.4 Hz）， 129.3 （d， J =3.6 Hz）， 129.2， 125.3 （d， J = 12.3 Hz）， 124.2 （d， J =3.6 Hz）， 116.6， 115.3 （d， J = 21.5 Hz）， 65.7 （d， J = 2.9 Hz）， 60.3， 51.6， 35.4， 13.8。

h：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.41～7.38 （m， 1H）， 4.22～4.14 （m， 3H）， 3.67～3.63 （m， 1H）， 3.04～2.95 （m， 2H）， 2.70～2.60 （m， 1H）， 1.94～1.89 （m， 1H）， 1.73～1.65 （m， 1H）， 1.41～1.26 （m， 9H）， 0.90 （t， J = 6.6 Hz， 3H）. 核磁碳譜（CDCl₃）：165.5， 163.8， 129.1， 117.4， 70.7， 60.2， 54.6， 35.2， 33.3， 31.5， 25.0， 22.4， 14.1， 13.9。

i：黃色油狀液體。核磁氫譜（CDCl₃）：7.38 （s， 1H）， 4.25～4.13 （m， 2H）， 4.05 （m， 1H）， 3.60～3.56 （m， 1H）， 3.01～2.90 （m， 1H）， 2.65～2.56 （m， 1H）， 2.03～1.99 （m， 1H）， 1.80～1.15 （m， 13H），核磁碳譜（CDCl₃）：166.4， 163.9， 129.6， 115.6， 75.6， 60.1， 56.0， 39.2， 34.9， 30.0， 26.6， 26.4， 26.2， 25.9， 14.1。

4" 結(jié) 論

綜上所述，研究使用5%的一水合乙酸銅作為催化劑，5%的鄰氨基酚作為配體，在25 ℃的敞開(kāi)體系中，二氯甲烷為溶劑，成功實(shí)現(xiàn)了甲亞胺亞胺化合物和端炔的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。該反應(yīng)具有產(chǎn)率高、速度快、選擇性高、應(yīng)用范圍廣、條件溫和、操作簡(jiǎn)單、對(duì)水和空氣不敏感等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，催化劑與配體都廉價(jià)易得，性質(zhì)穩(wěn)定。相對(duì)于已有文獻(xiàn)，該研究采用室溫敞開(kāi)體系下的溫和條件，無(wú)需手套箱操作和隔絕氧氣，同時(shí)大大提高了反應(yīng)速率，使其成為新的有效方法。

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Cupric Acetate-Catalyzed Cycloaddition Reaction of Azomethine Imines

LIU Yantao， LI Aixue， ZHANG Fang， ZHANG Huidong

（Eastern Liaoning University， Dandong Liaoning 118003，China）

Abstract： Pyrazolinone heterocycles have significant applications in biological and material fields. In this study， the 1，3-dipolar cycloaddition reaction of azomethine imine compounds and terminal alkynes was achieved by using cupric acetate as catalyst， 2-aminophenol as ligand， and dichloromethane as solvent. The reaction showed high productivity， speed， selectivity， condition mildness， simplicity of operation， and insensitivity to water and air. The catalyst and ligand were stable and easily accessible. Compared to existing literatures， the method adopted in this paper used mild conditions in an open system at room temperature， without glove box operation and oxygen isolation， and at the same time the reaction rate was greatly improved， which complements and develops the existing conditions.

Key words： Cupric acetate; 2-Aminophenol; Cycloaddition; Azomethine imine