現(xiàn)有的抗精神病藥物通過阻斷多巴胺受體發(fā)揮作用，而獲批新藥科本菲（Cobenfy）則另辟蹊徑。

像其他抗精神病藥物一樣，新藥科本菲會影響多巴胺水平，但途徑不同：它是通過改變另一種神經(jīng)遞質(zhì)——乙酰膽堿——的水平來間接影響多巴胺水平

美國食品藥品管理局（FDA）于2024年9月26日批準(zhǔn)了幾十年來首個新型抗精神病藥物，這種藥物用于治療精神分裂癥，且不會產(chǎn)生體重增加等副作用。

到目前為止，所有可用的抗精神病藥物都是通過阻斷多巴胺受體來發(fā)揮作用。對于大多數(shù)精神分裂癥患者來說，這些藥物可以將幻覺和偏執(zhí)等癥狀減輕到可控水平。

但這些藥物存在嚴(yán)重缺陷。體重增加是常見的副作用，而這會導(dǎo)致精神分裂癥患者高心臟病發(fā)病率和高早期死亡率。許多抱怨這些藥物讓自己變得懶惰和動力不足的患者會停止服藥。

新藥科本菲也會影響多巴胺水平，但它是通過改變另一種神經(jīng)遞質(zhì)——乙酰膽堿——的水平來間接影響多巴胺水平。研究人員希望，這種新療法可以解決患此疾病后一些最為棘手的癥狀，如動力缺乏、無法感到愉悅等。

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院成人精神分裂癥診所主任弗雷德里克 · 努西福拉（Frederick C. Nucifora）博士說：“自精神病藥物問世以來，這確系首次出現(xiàn)新機(jī)制，我們?yōu)榇烁械椒浅Ｅd奮，因為這也許意味著我們有了新的方法來治療患者?！?/p>

然而，關(guān)于這種新藥仍有一些未解之謎。目前，關(guān)于該藥療效的對照研究僅發(fā)表了三項，而且這三項研究都僅持續(xù)了五周。因此，臨床和經(jīng)濟(jì)評論研究所（美國獨(dú)立非營利組織，負(fù)責(zé)對上市新藥進(jìn)行評估）的首席醫(yī)療官戴維 · 林德（David Rind）博士指出，科本菲在更長時間內(nèi)的療效如何尚不清楚，而它是否會產(chǎn)生諸如運(yùn)動障礙之類的長期神經(jīng)系統(tǒng)副作用亦不明晰。

“我們不知道這種藥物在服用五周后會有什么實質(zhì)性作用，”林德博士說道，“患者和醫(yī)生在真正看到藥物的效果之前也持謹(jǐn)慎態(tài)度?！?/p>

負(fù)責(zé)科本菲市場推廣的百時美施貴寶公司（BMS）發(fā)布了關(guān)于服藥一年的患者治療效果的總結(jié)，并表示他們未出現(xiàn)代謝變化或發(fā)展為運(yùn)動障礙。這一消息讓華爾街和制藥公司興奮不已，后者認(rèn)為這類新型藥物前景光明，并已著手研發(fā)其他同類藥物，可能用于治療躁狂癥、阿爾茨海默病和與孤獨(dú)癥相關(guān)的易激惹等病癥，以及其他多種疾病或狀況。

一位23歲的精神分裂癥患者出現(xiàn)幻覺時的腦部掃描圖像。截至目前，抗精神病藥物都是通過阻斷多巴胺受體發(fā)揮作用的，這可以減輕癥狀，但也存在嚴(yán)重缺陷

威廉 · 布萊爾公司生物技術(shù)股票研究主管馬特 · 菲普斯（Matt Phipps）表示，如果關(guān)于該藥用于治療癡呆患者精神病癥狀的研究能顯示積極成效，他預(yù)計該藥物每年將產(chǎn)生30億至50億美元的收入。

菲普斯指出：“長期以來，該領(lǐng)域備受缺乏創(chuàng)新這一問題的困擾，因此這必然會激發(fā)大家的熱情?！?/p>

BMS首席商務(wù)官亞當(dāng) · 倫科夫斯基（Adam Lenkowsky）表示，BMS已將科本菲的批發(fā)成本定為每月1850美元，或每年約22 500美元，與其他品牌抗精神病藥物的定價保持一致。他指出，對于那些已經(jīng)服用過多種抗精神病藥物并因不良副作用而停藥的患者而言，這種藥物的出現(xiàn)應(yīng)被視為一個“換藥契機(jī)”。80%的精神分裂癥患者已經(jīng)達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

倫科夫斯基表示：“我們已經(jīng)和眾多業(yè)內(nèi)權(quán)威專家進(jìn)行了交流，為了那些他們已經(jīng)鎖定的目標(biāo)患者，為了那些對現(xiàn)有治療毫無反應(yīng)的病人，他們在熱切地期盼著該藥獲批?！?/p>

林德博士說，該藥的定價可能意味著付費(fèi)方將要求患者首先嘗試通用抗精神病藥物，并且僅為對這些藥物反應(yīng)不佳的患者提供科本菲費(fèi)用報銷。他說：“定價更低也許能讓這種療法普及得更廣，由此而來的更高的銷量亦能帶來更可觀的銷售額?！?/p>

BMS表示，與所有正在使用的抗精神病藥物不同，科本菲不會帶有FDA黑框警告，這是該機(jī)構(gòu)最高級別的警告，用于提醒患者和藥物提供者注意嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

在該藥物的臨床試驗中，患者報告出現(xiàn)了胃腸道問題，包括惡心、便秘和胃痛。FDA在其26日的批準(zhǔn)聲明中表示，該藥不應(yīng)給肝功能受損的患者服用，可能會導(dǎo)致肝損傷。

2019年被診斷患有精神分裂癥的電影制片人帕蒂 · 穆爾卡希（Patty Mulcahy）說，目前服用的藥物能控制住她的偏執(zhí)與幻覺癥狀，但也令她付出了高昂的代價：諸如身體發(fā)抖、反復(fù)眨眼等重復(fù)性動作會讓她在公共場合引得他人頻頻注目。即使轉(zhuǎn)為超低劑量治療，她仍然覺得反應(yīng)遲鈍，生活樂趣也大打折扣?！斑@些藥物是醫(yī)生們正在使用的非常粗糙的工具，”她補(bǔ)充道，“盡管精神科醫(yī)生已經(jīng)盡了最大努力，但這些工具真的非常不精準(zhǔn)。”她還表示，自己已經(jīng)迫不及待想要嘗試這種新藥，甚至已經(jīng)計劃明年年初請假，以防服藥后出現(xiàn)胃腸道副作用。

如今已經(jīng)58歲的穆爾卡希說：“我只想回到過去的狀態(tài)，即充滿活力地醒來，為嶄新的一天感到興奮，仰望藍(lán)天，感受快樂?！彼诓既R根婦女福克納醫(yī)院的精神病科擔(dān)任同行專家。

諸如精神分裂癥之類的精神障礙并不常見，僅影響1%～3%的成年人口，但在美國，他們卻是一個沉重的負(fù)擔(dān)，部分原因是缺乏強(qiáng)大的社區(qū)護(hù)理系統(tǒng)。盡管許多患者在家人的幫助下想辦法控制著精神疾病，但另一些人最終還是會流落街頭，在被羈押監(jiān)禁、無家可歸和短暫住院之間反復(fù)徘徊。

讓精神科醫(yī)生感到沮喪的是，現(xiàn)有療法只能解決一種癥狀群。努西福拉博士解釋道：“患者可能會被聲音困擾。我曾見過有人因為不堪忍受聲音的折磨而跳橋自殺。”

FDA指出，患有精神分裂癥的人面臨著更高的早逝風(fēng)險，其中近5％的人死于自殺。FDA藥物中心精神病學(xué)部門主任蒂芙尼 · 法奇奧內(nèi)（Tiffany Farchione）博士在26日晚間的一份聲明中表示：“精神分裂癥是全球致殘的主要原因。這是一種嚴(yán)重的慢性精神疾病，常常對患者的生活質(zhì)量造成損害。”

市面上的抗精神病藥物可以有效控制的這些癥狀被稱為陽性癥狀。但是，努西福拉博士指出，這些藥物有令人不安的副作用，并對陰性癥狀（如社交退縮、認(rèn)知障礙和缺乏動力）幾乎毫無效果?！皣L試去治療患者并希望他們的陽性癥狀有所改善可能會令人非常沮喪，”他說，“我的意思是，（藥效如此）你如何推動他們再進(jìn)一步并改善他們的生活質(zhì)量呢？”

和許多新藥一樣，這款新藥的誕生也源于失望。禮來公司在20世紀(jì)90年代初開發(fā)了作為科本菲成分之一的占諾美林（Xanomeline）以期用于癡呆癥治療，但因占諾美林會引起惡心、嘔吐等胃腸道副作用并導(dǎo)致患者退出臨床試驗而擱置。

2012年，卡魯納治療公司（下文簡稱卡魯納）從禮來公司獲得了占諾美林的許可，并開始尋找阻止這些副作用的辦法。據(jù)卡魯納創(chuàng)始人兼前研發(fā)總裁安德魯 · 米勒（Andrew Miller）介紹，研究人員使用了一種算法，試圖從7410種可能阻止相關(guān)副作用的化合物中篩選出最有效的那一種，最終選擇了曲司氯銨（Trospium chloride），它可以抵消占諾美林在胃腸道中的一些副作用，但不會進(jìn)入腦內(nèi)。米勒表示：“這就是KarXT（科本菲的舊稱）的發(fā)明過程。”

在向FDA提交科本菲藥物審批申請時，卡魯納引用了一項為期五周的研究，研究對象為252名精神分裂癥患者，其中有一半的患者服用科本菲（下文稱科本菲組），另一半則服用安慰劑（下文稱安慰劑組）。服藥效果是通過比較被試在一系列癥狀上的得分來衡量的，包括幻覺、敵意、緊張和定向障礙。

到第五周結(jié)束，科本菲組患者的得分下降了約20分，而與之相對的安慰劑組患者得分僅下降了10分，這一改善被認(rèn)為非常顯著，值得獲得FDA的批準(zhǔn)。大約20%的患者出現(xiàn)惡心、便秘或胃痛癥狀，約14%的患者出現(xiàn)嘔吐癥狀。

根據(jù)醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)布的報告，該研究的9位作者中有7位擁有卡魯納的股權(quán)。

BMS收購了卡魯納后，發(fā)布了研究總結(jié)，并對134名服用科本菲長達(dá)一年的患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了簡要評估，但完整的結(jié)果要到2024年晚些時候才會公布。

該研究總結(jié)表明，服藥患者體重減輕，沒有出現(xiàn)代謝變化、運(yùn)動障礙以及當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療用藥產(chǎn)生的副作用。62%的被試出現(xiàn)了惡心、嘔吐和便秘等不良反應(yīng)。

首個抗精神病藥物氯丙嗪（Chlorpromazine）大概問世于70年前，盡管在隨后的幾十年中出現(xiàn)了一波又一波的新療法，但它們采用的基本機(jī)制相同，即通過改變腦內(nèi)多巴胺通路來起作用。與此同時，大量的研究經(jīng)費(fèi)被用于研究這種疾病的生物學(xué)特性，在此基礎(chǔ)上，研究者發(fā)現(xiàn)了數(shù)百種具有一定風(fēng)險的基因變體，但這并未帶來任何突破性療法。

“作為一名精神分裂癥研究人員，我很慚愧地說，我們在相關(guān)的遺傳學(xué)研究上花費(fèi)了美國納稅人的數(shù)十億美金，以期了解精神分裂癥的病因，從而幫助我們開發(fā)精神分裂癥新藥，但我們并未成功，”以色列特拉維夫希巴醫(yī)療中心精神病學(xué)部主任馬克 · 韋瑟（Mark Weiser）如是說，“然而，這就是令人興奮之處，新東西真的太少了?！?/p>

資料來源 The New York Times