摘要：腫瘤壞死因子α（TNF-α）通過TNF受體介導(dǎo)的信號(hào)通路，參與調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌（HCC）細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移乃至化療耐藥等多個(gè)生物學(xué)過程。同時(shí)，TNF-α還可發(fā)揮誘導(dǎo)HCC細(xì)胞凋亡的作用。部分TNF-α抑制劑已被證實(shí)可抑制HCC進(jìn)展，延長生存時(shí)間。目前，TNF-α在HCC中的潛在作用機(jī)制尚未完全闡明，探究TNF-α與HCC的相互作用有益于更好地確定HCC的潛在治療靶點(diǎn)。本文總結(jié)TNF-α在HCC中作用機(jī)制的最新研究進(jìn)展，并介紹以TNF-α為靶點(diǎn)治療HCC的可能性，以期為HCC的防治和藥物研發(fā)提供理論依據(jù)及參考。

關(guān)鍵詞：癌，肝細(xì)胞；腫瘤壞死因子α;信號(hào)傳導(dǎo)；分子靶向治療

基金項(xiàng)目：中央高校優(yōu)秀青年團(tuán)隊(duì)培育項(xiàng)目（31920220065）；甘肅省衛(wèi)生健康行業(yè)科研計(jì)劃項(xiàng)目（GSWSKY2022-76）；甘肅省科技計(jì)劃項(xiàng)目（23JRRA1673）

The role of tumor necrosis factor-αin the development and progression of hepatocellular carcinoma

ZHU Lingling1，2，ZHANG Yani1，2，SHI Tingting1，2，WU Yang1，2，GAO Chun1，YU Xiaohui1，HE Yujing1，ZHANG Jiucong1.（1.Department of Gastroenterology，The 940 Hospital of Joint Logistic Support Force of PLA，Lanzhou 730050，China；2.The First Clinical Medical College of Gansu University of Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China）

Corresponding authors：ZHANG Jiucong，zhangjiucong@163.com（ORCID：0000-0003-4006-3033）；HE Yujing，heyujing2019@163.com（ORCID：0009-0000-5577-6867）

Abstract：Tumor necrosis factor-α（TNF-α）is involved in the regulation of multiple biological processes such as the proliferation，invasion，migration，and chemotherapy resistance of hepatocellular carcinoma（HCC）cells through TNF receptor-mediated signaling pathways.At the same time，TNF-αalso plays a role in inducing the apoptosis of HCC cells.Some TNF-αinhibitors have been shown to inhibit the progression of HCC and prolong survival time.At present，the potential mechanism of action of TNF-αin HCC remains unclear，and exploration of the interaction between TNF-αand HCC can help to determine the potential therapeutic targets for HCC.This article summarizes the latest research advances in the mechanism of action of TNF-αin HCC and introduces the possibility of targeting TNF-αas a treatment method for HCC，in order to provide a theoretical basis for the prevention and treatment of liver cancer and drug research and development.

Key words：Carcinoma，Hepatocellular；Tumor Necrosis Factor-alpha；Signal Transduction；Molecular Targeted Therapy

Research funding：Central University Excellent Youth Team Cultivation Project（31920220065）；Gansu Province Health Industry Scientific Research Plan Project Contract（GSWSKY2022-76）；Gansu Planning Project on Science and Technology（23JRRA1673）

肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌最常見的亞型。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞增殖及死亡、免疫等的關(guān)鍵介質(zhì)。TNF-α首次發(fā)現(xiàn)時(shí)被認(rèn)為具有抗腫瘤活性，但進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α參與建立促炎性腫瘤微環(huán)境、促進(jìn)腫瘤遷移、誘導(dǎo)血管生成和免疫抑制［1］。TNF-α在HCC的進(jìn)展中發(fā)揮著獨(dú)特作用。一方面，TNF-α可通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、HCC細(xì)胞增殖，間接導(dǎo)致酒精性及非酒精性脂肪性肝病、慢性病毒性肝炎相關(guān)肝癌的發(fā)生及促進(jìn)HCC的進(jìn)展；另一方面，TNF-α通過增加腫瘤中的血管通透性等顯示出抗腫瘤作用［2］。

1 TNF-α的結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

TNF-α是一種多功能細(xì)胞因子，可被TNF-α轉(zhuǎn)換酶水解，參與多種病理、生理過程，還具有從細(xì)胞增殖到細(xì)胞死亡的矛盾作用。迄今為止，共鑒定出了2種不同形式的TNF-α：可溶性TNF-α（sTNF-α）和跨膜TNF-α（mTNF-α）。二者均具有生物活性，并通過激活TNF受體（TNFR）誘導(dǎo)不同的信號(hào)通路［c-Jun氨基末端激酶、核因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路］發(fā)揮多種生物學(xué)作用［3］（圖1）。

TNFR1普遍表達(dá)并含有死亡結(jié)構(gòu)域，可被2種形式的TNF-α激活，主要作用是啟動(dòng)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)炎癥及細(xì)胞增殖、組織再生等。而TNFR2只能被mTNF-α完全激活，雖不包含死亡結(jié)構(gòu)域，但其激活有助于調(diào)節(jié)免疫及炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展［4-5］。TNFR2的親和力遠(yuǎn)大于TNFR1，但TNF-α的生物活性主要由TNFR1介導(dǎo)。

TNF-α在機(jī)體的炎癥反應(yīng)及免疫防御等過程中發(fā)揮著重要作用，且現(xiàn)已被確定為多種人類癌癥（包括結(jié)直腸癌、食管癌、肝癌等）發(fā)生發(fā)展的重要參與者［6］。慢性炎癥可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，TNF-α可作為內(nèi)源性腫瘤啟動(dòng)子來橋接炎癥和致癌作用［7］。TNF-α在癌癥的進(jìn)展中，一方面可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡發(fā)揮抑癌作用，另一方面可通過直接激活腫瘤細(xì)胞中的NF-κB等信號(hào)通路或間接誘導(dǎo)促腫瘤細(xì)胞因子的產(chǎn)生來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，還可通過促進(jìn)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）來促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［8］。且有研究［9］表明，TNF信號(hào)傳導(dǎo)可通過增加程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）的表面表達(dá)，幫助癌細(xì)胞逃避T淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)視。TNF-α在癌癥中獨(dú)特的作用多取決于TNF-α的局部濃度、亞型及接頭蛋白的不同等因素。例如在高濃度下，TNF-α可通過將中性粒細(xì)胞引導(dǎo)至腫瘤部位及誘導(dǎo)腫瘤脈管系統(tǒng)的破壞等途徑來提供抗腫瘤作用；而長期低濃度的TNF-α表達(dá)可能誘導(dǎo)血管生成，具有一定的促腫瘤活性［10］。

2 TNF-α在HCC發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制

2.1 TNF-α調(diào)控HCC的發(fā)生及HCC細(xì)胞增殖TNF-α是促腫瘤細(xì)胞因子之一，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同過程，包括細(xì)胞增殖、遷移、EMT、血管生成等［10］。肝祖細(xì)胞（hepatic progenitor cell，HPC）可發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化以驅(qū)動(dòng)肝腫瘤的發(fā)生，且HPC是HCC的來源之一。Jing等［11］研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α敲低可通過TNFR2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)通路抑制HPC的激活和增殖，進(jìn)而促進(jìn)HCC的進(jìn)展。制瘤素M（oncostatin M，OSM）是一種腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子，在HCC患者中高表達(dá)。Yang等［12］研究發(fā)現(xiàn)，OSM過表達(dá)可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的積累，導(dǎo)致TNF-α的分泌增加，從而重塑炎癥微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)體內(nèi)HPC的激活，參與HCC的發(fā)生過程。TNF-α亦可通過激活TNF-α/活性氧（ROS）/缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）途徑誘導(dǎo)叉頭轉(zhuǎn)錄因子M1（forkhead box protein M1，F(xiàn)oxM1）表達(dá)，促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖和存活［13］。Xu等［14-15］先后在2種HCC細(xì)胞中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)TNF-α可通過抑制G蛋白偶聯(lián)受體激酶2（G protein-coupled receptor kinase 2，GRK2）表達(dá)，增強(qiáng)HCC細(xì)胞的增殖。鳥嘌呤核苷酸交換因子PSD4（含普列克底物蛋白和sec7結(jié)構(gòu)域蛋白4）是酒精相關(guān)HCC中的一種高甲基化抑制基因，TNF-α/NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)表觀遺傳可抑制PSD4轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)酒精相關(guān)HCC進(jìn)展［16］。Zhang等［17］確定了組織蛋白酶C（cathepsin C，CTSC）與TNF-α/MAPK（p38）通路之間的正反饋回路，發(fā)現(xiàn)TNF-α以濃度依賴性方式上調(diào)CTSC表達(dá)，而CTSC通過激活的TNF-α/MAPK（p38）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移潛力。Zong等［18］鑒定了一個(gè)炎癥相關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stemcell，MSC）亞群，即同種異體移植炎癥因子1（AIF1）+集落刺激因子1受體（CSF1R）+MSC，發(fā)現(xiàn)TNF-α通過TNFR1作用于該MSC，上調(diào)MSC中的沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)，進(jìn)而通過AKT/HIF-1α信號(hào)通路上調(diào)MSC中趨化因子（CC基序）配體5的表達(dá)，促進(jìn)HCC進(jìn)展。

Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）是Hippo通路的主要下游轉(zhuǎn)錄共激活因子。TNF-α/TNFR2信號(hào)傳導(dǎo)通過p38途徑激活HPC中異質(zhì)性胞核核糖核蛋白K（hnRNPK），hnRNPK與YAP結(jié)合，連接TNF-α/TNFR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與YAP，TNF-α/TNFR2/hnRNPK/YAP信號(hào)軸的過度激活與HPC過度激活介導(dǎo)HCC的發(fā)病機(jī)制存在密切關(guān)聯(lián)［19］。Qi等［20］研究表明，TNF-α可作為ETS易位變體4（ETS translocation variant 4，ETV4）的直接作用靶點(diǎn)參與促進(jìn)HCC的發(fā)生，且高水平的ETV4+TNF-α預(yù)示著HCC患者的生存率較低，是HCC患者的潛在預(yù)后標(biāo)志物（圖2）。

2.2 TNF-α促進(jìn)HCC細(xì)胞的侵襲和遷移纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）已被證實(shí)參與調(diào)節(jié)血管形成和腫瘤生長，誘導(dǎo)EMT，促進(jìn)細(xì)胞遷移以及誘導(dǎo)耐藥性。Liu等［21］研究證實(shí)，TNF-α在臨床HCC樣本中過表達(dá)，且較高水平的TNF-α與高級(jí)別腫瘤呈正相關(guān)；此外，TNF-α增加NF-κB/p65的核轉(zhuǎn)位和磷酸化，從而增加FN啟動(dòng)子的活性，促進(jìn)HCC細(xì)胞的遷移和侵襲。肝細(xì)胞中TNF-α誘導(dǎo)的ROS主要由線粒體產(chǎn)生。研究［22］發(fā)現(xiàn)，TNF-α可介導(dǎo)線粒體解偶聯(lián)，并通過肝細(xì)胞中的NF-κB激活促生存信號(hào)，增強(qiáng)ROS依賴性細(xì)胞遷移，肝細(xì)胞中TNF-α誘導(dǎo)的ROS信號(hào)傳導(dǎo)可能成為HCC的治療靶點(diǎn)。有研究［23］表明，TNF-α可改變熱休克蛋白70等蛋白質(zhì)表達(dá)，觸發(fā)特定的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的遷移。此外，TNF-α還可通過MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抑制GRK2表達(dá)等途徑，增強(qiáng)HCC細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移潛力［14，17］（圖2）。

2.3 TNF-α誘導(dǎo)HCC細(xì)胞EMT、調(diào)節(jié)化療耐藥EMT是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞過程，可賦予HCC細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的能力及獲得耐藥性并增加其進(jìn)展?jié)摿?。Chen等［1］研究發(fā)現(xiàn)，源自M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的TNF-α可通過Wnt/β-catenin途徑促進(jìn)HCC細(xì)胞的EMT，在體外HCC模型中，M2 TNF-α分泌已被證明可促進(jìn)EMT并誘導(dǎo)“干性”。Zhu等［24］研究發(fā)現(xiàn)，利用TNF-α刺激HCC細(xì)胞可促進(jìn)蛋白激酶D2（protein kinase D2，PKD2）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）復(fù)合物的組成型結(jié)合，正向調(diào)控AKT/糖原合成酶激酶-3β（Glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）/β-catenin通路的活性，促進(jìn)HCC細(xì)胞EMT和侵襲性。此外，TNF-α還可通過在人HCC細(xì)胞中誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1、PD-L2、CD73和B7-H3的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸［25］。然而，有研究［26］發(fā)現(xiàn)TNF-α可通過靶向自噬信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增加ROS水平，拮抗HCC細(xì)胞中TGF-β2誘導(dǎo)的EMT。

在HCC細(xì)胞中，TNF-α可通過誘導(dǎo)EMT來促進(jìn)索拉非尼耐藥性，且尿蛋白酶抑制劑烏司他丁可增強(qiáng)索拉非尼在TNF-α高表達(dá)HCC中的抗腫瘤作用，其機(jī)制可能與TNF-α/NF-κB/EMT信號(hào)通路的抑制有關(guān)［27］。此外，有研究［28］對(duì)樂伐替尼加抗PD1抗體耐藥的HCC患者的樣本進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，發(fā)現(xiàn)黏膜相關(guān)恒定T淋巴細(xì)胞可分泌TNF-α，激活調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞上的TNFR2，通過TNF/TNFR2途徑使HCC患者對(duì)侖伐替尼和抗PD1抗體產(chǎn)生耐藥性。上述研究為HCC化療耐藥的新靶點(diǎn)奠定了一定基礎(chǔ)。

2.4 TNF-α參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)TNF-α在調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面發(fā)揮核心作用。IFN-γ誘導(dǎo)B7-H1表達(dá)是HCC適應(yīng)性免疫抵抗的基礎(chǔ)。Li等［29］研究表明，B7-H1在HCC細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，IFN-γ通過Janus激酶（JAK）/STAT1通路刺激B7-H1的表達(dá)，TNF-α通過NF-кB途徑上調(diào)IFN-γ受體1/2的表達(dá)，從而增強(qiáng)HCC細(xì)胞中由IFN-γ誘導(dǎo)的B7-H1介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫抵抗，以促進(jìn)HCC的進(jìn)展。且高水平的TNF-α可能會(huì)阻礙HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)，在HCC中發(fā)揮促進(jìn)作用［30］。Zheng等［31］研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1亞型Iso2可通過提高TNF-α水平來增加腫瘤微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，以協(xié)同Iso1的腫瘤抑制作用。

2.5 TNF-α調(diào)節(jié)HCC細(xì)胞凋亡TNF-α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡已受到研究關(guān)注。Tokay等［32］研究證實(shí)，TNF-α可誘導(dǎo)HCC細(xì)胞中URG-4-URGCP基因（上調(diào)基因-4）表達(dá)，從而以血清依賴性方式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。但另有研究［33］發(fā)現(xiàn)，高劑量的TNF-α（100或1 000 ng/mL）可增強(qiáng)血清饑餓誘導(dǎo)的HCC細(xì)胞凋亡；而低劑量的TNF-α（0.1、1和10 ng/mL）可通過誘導(dǎo)NF-κB的反式激活，瞬時(shí)上調(diào)HCC細(xì)胞中抗凋亡鐵蛋白重鏈，減弱血清饑餓介導(dǎo)的HCC細(xì)胞凋亡。Sun等［34］研究發(fā)現(xiàn)，在HCC中TNF-α對(duì)新型腫瘤抑制因子lncRNA00607的調(diào)控作用，TNF-α可上調(diào)lncRNA00607的表達(dá)，lncRNA00607可抑制p65轉(zhuǎn)錄，使HCC中p53水平增加，引發(fā)HCC的一系列表型變化，包括細(xì)胞增殖減少、G1-S細(xì)胞周期停滯增強(qiáng)和細(xì)胞凋亡增加，還可增加HCC化療敏感性。TNF-α還可介導(dǎo)HCC中有絲分裂缺陷誘導(dǎo)的衰老和細(xì)胞凋亡致敏之間的協(xié)同致死作用，進(jìn)而抑制HCC［35］。此外，有研究［36］發(fā)現(xiàn)，TNF-α激活的caspase-8可在缺氧激活的gasdermin C（GSDMC）和核PD-L1存在下，將細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞焦亡，導(dǎo)致缺氧區(qū)域的腫瘤發(fā)生壞死，而腫瘤細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)的慢性腫瘤壞死可抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3 TNF-α在預(yù)測(cè)HCC患者預(yù)后及復(fù)發(fā)中的作用

一項(xiàng)薈萃分析［37］評(píng)估了TNF-αG-308A多態(tài)性與HCC之間的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，在亞洲人群中TNF-αG-308A多態(tài)性與HCC風(fēng)險(xiǎn)之間顯著相關(guān)。有研究［38］證實(shí)，HCC患者微環(huán)境中TNF-α的高表達(dá)是影響術(shù)后生存和復(fù)發(fā)率的獨(dú)立預(yù)后因素，其原因可能是TNF-α的高表達(dá)與某些抗腫瘤通路的激活有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究［39］發(fā)現(xiàn)，HCC患者熱消融4周后，TNF-α等細(xì)胞因子水平與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，可作為預(yù)測(cè)消融后預(yù)后的無創(chuàng)生物標(biāo)志物。TNF-α的變化還可預(yù)測(cè)慢性丙型肝炎患者根除病毒后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)［40］。Zhang等［41］確定了TNF-α與HCC臨床特征及預(yù)后的關(guān)聯(lián)，高TNF-α表達(dá)是總生存期和無病生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。此外，Iida-Ueno等［42］研究確定了血漿TNF-α水平的早期變化可作為生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)HCC患者對(duì)索拉非尼的反應(yīng)，且推測(cè)TNF-α的增加可作為索拉非尼抑制血管生成的補(bǔ)償。

4靶向TNF-α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療策略

結(jié)合TNF-α或TNFR阻斷TNF信號(hào)傳導(dǎo)的生物制劑目前已廣泛應(yīng)用于臨床，是多種自身免疫和炎癥性疾病有效的治療方法之一，迄今共有5種TNF-TNFR信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑獲批，包括英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗和聚乙二醇賽妥珠單抗［43］。

據(jù)報(bào)道［44］，英夫利昔單抗及依那西普可通過補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和抗體依賴性細(xì)胞毒性作用以降低HCC細(xì)胞活力、誘導(dǎo)細(xì)胞死亡等方式發(fā)揮抗HCC效應(yīng)。X連鎖凋亡抑制蛋白相關(guān)因子1（XIAP-associated factor 1，XAF-1）是一種腫瘤抑制因子。Li等［45］首次構(gòu)建了一種共表達(dá)XAF-1和TNF-α的重組腺病毒Ad-XAF-1amp;TNF-α，且研究證實(shí)，Ad-XAF-1amp;TNF-α可有效地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制HCC細(xì)胞的增殖和集落形成能力。

Wang等［46］檢測(cè)了抗TNF-α治療效果及其與經(jīng)典化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）的協(xié)同作用，證實(shí)英夫利昔單抗可與5-FU協(xié)同作用，促進(jìn)HCC腫瘤細(xì)胞凋亡、延長總生存時(shí)間。同時(shí)，HCC靶向藥物索拉非尼在與TNF-α抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可對(duì)HCC產(chǎn)生更有效的治療效果［27，47］。另有研究［9］發(fā)現(xiàn)，短期TNF-α抑制劑可安全地用于治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）相關(guān)的免疫相關(guān)不良事件，且TNF-α抑制劑可通過促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性，增強(qiáng)ICI的抗腫瘤活性。

目前，也有一些新型TNF-α抑制劑正在研發(fā)中，盡管已取得進(jìn)展，但其在HCC中的作用仍有待驗(yàn)證［48］。此外，抗TNF-α藥物在治療過程中被發(fā)現(xiàn)有不同的毒副作用，包括肝毒性［49-50］。因此，一種低毒副作用的抗TNF-α藥物將可能使TNF-α高表達(dá)的HCC患者受益。

5結(jié)語與展望

炎癥因子TNF-α具有多效性生物學(xué)功能，在腫瘤中的作用頗具爭議性。前文所述研究為TNF-α對(duì)HCC的調(diào)節(jié)及HCC預(yù)防和治療的潛在靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)，仍存在矛盾或未闡明的方面，需進(jìn)一步探索。靶向TNF-α或選擇性中和TNFR是克服HCC耐藥性和防治HCC的有效策略，尤其是更好地與HCC的系統(tǒng)療法聯(lián)合使用，例如索拉非尼、ICI。但由于TNF-α信號(hào)通路復(fù)雜、作用機(jī)制多變等因素，阻礙了其作為抗癌藥物的使用，因此亟需進(jìn)行深入且高質(zhì)量的研究和臨床試驗(yàn)，探索TNF-α調(diào)節(jié)HCC進(jìn)展的分子機(jī)制，以及靶向TNF-α或TNFR的藥物或分子制劑，評(píng)估其在HCC治療中的作用，積極實(shí)現(xiàn)相關(guān)臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱玲玲負(fù)責(zé)檢索文獻(xiàn)，撰寫論文；張亞妮、何昱靜、史婷婷、伍楊、高春參與修改論文；于曉輝、張久聰負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-01-27；錄用日期：2024-03-15

本文編輯：邢翔宇