摘要：慢性HBV感染是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大威脅。在HBV中高流行地區(qū)，母嬰傳播仍然是慢性HBV感染的主要來源。隨著新生兒乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白聯(lián)合免疫的應(yīng)用，HBV母嬰傳播率顯著降低，但HBeAg陽性且高病毒載量母親所生嬰兒發(fā)生HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)仍然較高。盡管HBV高病毒載量孕婦在妊娠晚期接受抗病毒治療可進(jìn)一步降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)，但仍無法完全阻斷母嬰傳播。深入了解HBV母嬰傳播的分子病毒學(xué)機(jī)制可為阻斷HBV母嬰傳播提供明確思路，對(duì)HBV母嬰傳播的預(yù)防和管理具有重要意義。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；傳染性疾病傳播，垂直；基因型

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2023YFC2306902）；國家自然科學(xué)基金（82172251）

Molecular virological mechanism of the mother-to-child transmission of hepatitis B virus

SONG Yarong，WANG Jie，LI Jie.（Department of Microbiologyamp;Infectious Disease Center，School of Basic Medical Sciences，Peking University Health Science Center，Beijing 100191，China）

Corresponding authors：LI Jie，jieli@hsc.pku.edu.cn（ORCID：0000-0001-7864-0460）；WANG Jie，wangjie2015@hsc.pku.edu.cn（ORCID：0000-0001-6518-948X）

Abstract：Chronic hepatitis B virus（HBV）infection is a major global public health threat.In areas with moderate to high prevalence of HBV，mother-to-child transmission（MTCT）remains the main source of chronic HBV infection.With the application of combined immunization of hepatitis B vaccine and hepatitis B immunoglobulin in neonates，there has been a significant reduction in the incidence rate of HBV MTCT，but there is still a high risk of HBV MTCT in infants born to mothers with positive HBeAg and high viral loads.Although antiviral therapy for pregnant women with high HBV viral loads in late pregnancy can further reduce the risk of HBV MTCT，it is still difficult to completely block HBV MTCT.A deep understanding of the molecular virological mechanisms of HBV MTCT can provide clear ideas for blocking HBV MTCT，which is of great significance for the prevention and management of HBV MTCT.

Key words：Hepatitis B Virus；Infectious Disease Transmission，Vertical；Genotype

Research funding：National Key Research and Development Program of China（2023YFC2306902）；National Natural Science Foundation of China（82172251）

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，2022年全球約有2.54億人為慢性HBV感染者，每年約有120萬新發(fā)HBV感染者，并約有110萬人死于病毒性肝炎所導(dǎo)致的終末期肝病［1］。

母嬰傳播是HBV新發(fā)感染和慢性HBV感染的主要來源之一。在我國，母嬰傳播占新發(fā)感染的40%～50%，全球約有1/3的慢性HBV感染源于母嬰傳播［2-3］。接種乙型肝炎（以下簡稱乙肝）疫苗是預(yù)防HBV感染最安全有效的措施，HBsAg陽性母親所生嬰兒在出生后及時(shí)接受乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白聯(lián)合免疫，可顯著降低HBV母嬰傳播。我國自1992年將乙肝疫苗接種納入計(jì)劃免疫以來，1～4歲人群HBsAg攜帶率從1992年的9.7%下降到2014年的0.32%［4］。然而，目前的乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白免疫策略尚不能完全阻斷HBV母嬰傳播。HBsAg陽性母親所生的嬰兒中仍有5%～10%感染HBV，而HBeAg陽性且高病毒載量母親所生的嬰兒中8%～30%感染HBV［5-6］。盡管HBV高病毒載量孕婦在妊娠晚期接受抗病毒治療可顯著降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)［7-9］，但仍難以完全阻斷母嬰傳播。為了實(shí)現(xiàn)2030年消除病毒性肝炎的目標(biāo)［10］，深入了解HBV母嬰傳播的分子病毒學(xué)機(jī)制至關(guān)重要。本文將就HBV母嬰傳播的分子病毒學(xué)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1基因型

根據(jù)HBV全基因序列異質(zhì)性gt;8%，或S基因區(qū)核苷酸序列異質(zhì)性gt;4%可以將HBV至少分為10種基因型（A～J型）［11］，其中A～D基因型最為典型。不同地區(qū)的HBV基因型分布不同，HBV的主要傳播方式也不相同。我國和非洲撒哈拉以南地區(qū)均為HBV中高流行地區(qū)。在我國，B和C基因型較為常見，母嬰傳播是HBV感染的主要方式；而在非洲撒哈拉以南地區(qū)，A和E基因型較為常見，水平傳播是HBV感染的主要方式［1-2，12］。因此，不同基因型在全球的分布區(qū)域可能與HBV的傳播方式有關(guān)。

近期，我國臺(tái)灣一項(xiàng)研究［13］表明母親感染C基因型HBV是嬰兒免疫預(yù)防失敗的潛在危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究［14］表明，在HBeAg陽性母親中，阻斷失敗組的C基因型檢出率顯著高于阻斷成功組（100%vs 45.1%，P=0.003）。日本一項(xiàng)多中心研究［15］納入了381例母嬰傳播來源的HBV感染兒童和154例水平傳播來源的HBV感染兒童，其中，C基因型在母嬰傳播兒童中的比例明顯高于水平傳播的兒童，而A、B基因型在水平傳播兒童中的比例較高。日本另一項(xiàng)研究［16］也證實(shí)C基因型在母嬰傳播兒童中的比例明顯高于非母嬰傳播的兒童。因此，相較于A、B基因型，C基因型HBV更易經(jīng)母嬰傳播。然而，上述研究主要集中在B和C基因型流行的亞太地區(qū)。來自于E基因型流行的岡比亞的一項(xiàng)研究［17］顯示，母嬰阻斷失敗的嬰兒均感染E基因型HBV。

綜上所述，目前關(guān)于HBV基因型與母嬰傳播關(guān)系的研究均受當(dāng)?shù)豀BV流行株的限制。全球尚缺乏統(tǒng)一的大范圍、大樣本的研究，尤其關(guān)于非典型HBV基因型（E～J型）在母嬰傳播中的研究較少，尚不能確定這些基因型在HBV母嬰傳播中的作用。

2 HBV準(zhǔn)種

病毒準(zhǔn)種是病毒在宿主體內(nèi)受到競爭選擇、免疫壓力等因素影響而形成的以共有序列為主，彼此高度相似但不完全相同的大量變異株組成的病毒群體，它會(huì)隨著病毒復(fù)制所處環(huán)境的變化而產(chǎn)生動(dòng)態(tài)變化［18］。由于HBV逆轉(zhuǎn)錄聚合酶缺乏矯正活性，致使HBV在前基因組RNA的逆轉(zhuǎn)錄過程中容易發(fā)生變異，形成在基因序列上有微小差異但在遺傳學(xué)上高度相似的變異株混合體，因此，HBV以準(zhǔn)種的形式存在于宿主體內(nèi)。

HBV母嬰傳播是一種宿主間病毒傳播的瓶頸事件，瓶頸事件的發(fā)生可導(dǎo)致病毒準(zhǔn)種的規(guī)模、復(fù)雜度和多樣性急劇降低［18］。多項(xiàng)研究［19-21］表明，母嬰傳播后嬰兒體內(nèi)HBV準(zhǔn)種的復(fù)雜度和多樣性均顯著低于其母親。HBV準(zhǔn)種的突變主要集中在復(fù)制能力相關(guān)的區(qū)域（RT、ENI、SPI和XP區(qū)）和免疫逃逸相關(guān)的區(qū)域（PreS2和C區(qū)），以及B淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞和HLA限制性表位等功能區(qū)域［19，22-23］，這可能是由于HBV在宿主體內(nèi)經(jīng)過長期的競爭選擇和免疫壓力等因素所致。

在規(guī)模足夠大的生物群體中有效的進(jìn)化選擇能夠清除有害突變，進(jìn)而使有益突變的頻率隨著時(shí)間的推移逐漸增加［24］。然而，經(jīng)過瓶頸事件后的初始病毒群體需要通過多代復(fù)制來恢復(fù)群體規(guī)模，但需要克服穆勒棘輪效應(yīng)的影響，該效應(yīng)指在群體規(guī)模小、突變率高的無性繁殖的生物體中有害突變會(huì)以一種不可逆的類似于棘輪的方式不斷積累，最終可能導(dǎo)致該物種的滅亡［18］。HBV母嬰傳播就是HBV經(jīng)過瓶頸事件在嬰兒體內(nèi)建立感染的過程。對(duì)于剛經(jīng)過瓶頸事件的初始HBV群體而言，當(dāng)突變率在穆勒棘輪效應(yīng)的影響下持續(xù)增加并超過錯(cuò)誤閾值時(shí)，病毒群體將無法維持準(zhǔn)種優(yōu)勢表型，進(jìn)而進(jìn)入“錯(cuò)誤災(zāi)難”（error catastrophe）并最終滅亡［25］。通過分析HBV母嬰阻斷成功母親和阻斷失敗母親中HBV的準(zhǔn)種特征，發(fā)現(xiàn)后者中HBV全基因組及“a”抗原決定簇的突變頻率、香農(nóng)值、平均遺傳距離等準(zhǔn)種特征均顯著低于前者，因此，復(fù)雜度和多樣性較低的HBV群體更容易通過傳播瓶頸并成功建立感染［26-27］。

綜上所述，復(fù)雜度和多樣性低的HBV準(zhǔn)種更容易通過母嬰傳播的瓶頸，進(jìn)而在嬰兒體內(nèi)建立感染。因此，相較于HBV優(yōu)勢株而言，HBV準(zhǔn)種特征可更好地解釋HBV母嬰傳播的病毒學(xué)機(jī)制。

3基因突變

3.1 HBV S基因突變HBV S基因編碼HBsAg，其抗原表位主要分布于HBsAg氨基酸（aa）100～160區(qū)域的主要親水區(qū)（major hydrophilic region，MHR）。重組乙肝疫苗誘導(dǎo)的抗-HBs主要針對(duì)MHR中的“a”抗原決定簇（aa124～147），該區(qū)域是主要的B淋巴細(xì)胞表位，位于該區(qū)域內(nèi)的G145R突變是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的免疫逃逸突變，其可降低HBsAg與抗-HBs的結(jié)合能力并影響病毒顆粒的分泌，進(jìn)而導(dǎo)致免疫逃逸［28-29］。之后，“a”抗原決定簇中其他免疫逃逸相關(guān)突變被相繼報(bào)道，如I126S/A、Q129H/R/N、T131N、M133T/L、F134Y、C138Y、K141E、P142S、D144G及C147R等［30-34］。M133T可促進(jìn)G145R突變體的病毒顆粒分泌能力，因此，M133T為G145R的補(bǔ)償突變［33］。此外，位于“a”抗原決定簇附近的突變也可改變HBsAg抗原表位的構(gòu)象，進(jìn)而影響中和抗體識(shí)別和結(jié)合HBsAg，造成免疫逃逸，如V106A、T118V、P120Q/T/S、K122I、T123A、C149R、A159G/V、A168V、F183C等突變［31，33-37］。

在MHR區(qū)域外，還存在多個(gè)T淋巴細(xì)胞表位。其中，CD4+T淋巴細(xì)胞表位主要位于aa19～28、aa80～98、aa186～197和aa215～223，該區(qū)域突變可損傷輔助性T淋巴細(xì)胞（Th）表位的免疫識(shí)別能力或改變Th與B淋巴細(xì)胞的相互作用，從而使HBV突變株逃避機(jī)體細(xì)胞及體液反應(yīng)，如F20S、T23A、F85C、L186P、I194V、I195M、L216*和W223*等突變［31，35，38-39］。CD8+T淋巴細(xì)胞表位主要位于aa28～51、aa171～179、aa175～184和aa206～215，該細(xì)胞表位突變可能影響機(jī)體對(duì)HBsAg的細(xì)胞免疫，從而導(dǎo)致免疫逃逸，如P29S、S34L、L42S、S45T、V47T、L49P、S171F、S173F、Q181R和S207N等突變［31，34-35，38］。因此，由于HBsAg變異導(dǎo)致乙肝疫苗免疫阻斷HBV母嬰傳播失敗的機(jī)制主要包括：（1）“a”抗原決定簇及其附近氨基酸變異通過改變HBsAg構(gòu)象影響HBsAg的抗原性，進(jìn)而影響抗-HBs對(duì)HBsAg的識(shí)別及結(jié)合能力；（2）T淋巴細(xì)胞表位氨基酸變異影響HBsAg的免疫原性，使突變株逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除。

據(jù)報(bào)道，HBV S基因突變尤其是HBsAg的“a”抗原決定簇突變?cè)贖BV母嬰傳播中起重要作用。具體而言，HBV母嬰阻斷失敗母親中HBV S區(qū)突變率顯著低于阻斷成功母親［40-41］。另外，HBV母嬰阻斷失敗母親中“a”抗原決定簇在氨基酸水平的突變頻率及突變位點(diǎn)數(shù)均顯著低于阻斷成功母親［26］。通過比較HBV母嬰阻斷失敗的母親和嬰兒之間的HBV S基因序列發(fā)現(xiàn)，D144G和G145K免疫逃逸突變僅出現(xiàn)在嬰兒中［42］。通過比較HBV母嬰阻斷失敗嬰兒和未接種乙肝疫苗的HBV感染嬰兒之間的HBV S基因序列發(fā)現(xiàn)，母嬰阻斷失敗嬰兒中“a”抗原決定簇的第2個(gè)回環(huán)結(jié)構(gòu)（aa24～137）內(nèi)氨基酸置換頻率明顯高于未接種疫苗的嬰兒［43］。然而，亦有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HBV母嬰傳播阻斷失敗母親和阻斷成功母親中HBV S基因和“a”抗原決定簇的突變率無明顯差異，并且HBV母嬰阻斷失敗的嬰兒與其母親體內(nèi)HBV S基因錯(cuò)義突變的發(fā)生率無明顯差異，表明S基因突變可能并不是母嬰傳播阻斷失敗的關(guān)鍵因素［6，19，44］。另外，“a”抗原決定簇免疫逃逸突變?cè)贖BV母嬰阻斷失敗的嬰兒和其母親之間無明顯差異，并且該突變主要來自于母親而非乙肝疫苗誘導(dǎo)［23］。因此，HBV S基因突變?cè)贖BV母嬰傳播中的作用仍存在爭議，需要更加廣泛和深入的驗(yàn)證。

此外，HBV母嬰阻斷成功母親中HBV PreS1區(qū)缺失突變率顯著高于母嬰阻斷失敗母親［40，42］，并且野生型PreS1序列是HBV母嬰阻斷失敗的潛在危險(xiǎn)因素［13］。同時(shí)，HBV PreS1啟動(dòng)子區(qū)（SPI）在HBV母嬰阻斷成功母親中的平均核苷酸突變率顯著高于阻斷失敗母親（1.55%vs 0.71%，P=0.027），并且該區(qū)C2729T的突變頻率最高；而C2729T突變可通過減弱肝細(xì)胞核因子1α（HNF1α）與HBV SPI區(qū)的結(jié)合降低SPI轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而抑制HBsAg大蛋白的表達(dá)及HBV顆粒的產(chǎn)生［45］。上述結(jié)果表明，HBV PreS1區(qū)和SPI區(qū)越保守越有利于感染性病毒顆粒的形成和分泌，進(jìn)而越有利于HBV母嬰傳播。3.2 PreC/BCP區(qū)突變HBV母嬰阻斷效果與母親HBeAg狀態(tài)密切相關(guān)。HBV前核心區(qū)/核心啟動(dòng)子區(qū)（PreC/BCP區(qū)）突變可影響HBeAg水平，在HBeAg陰性或低水平的慢乙肝患者中，PreC/BCP突變率較高［46］。影響HBV母嬰傳播的PreC/BCP區(qū)突變主要是G1896A突變和A1762T/G1764A雙突變。PreC區(qū)的G1896A突變使HBeAg前體蛋白的第28個(gè)密碼子從色氨酸（UGG）突變?yōu)榻K止密碼子（UAG），導(dǎo)致HBeAg前體蛋白的合成提前終止。A1762T/G1764A雙突變是BCP區(qū)最常見的突變，該突變可抑制PreC mRNA的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制HBeAg表達(dá)［47-49］。研究［40］顯示，HBV母嬰阻斷成功母親中G1896A突變率顯著高于阻斷失敗母親。另外，HBV母嬰阻斷成功母親中A1762T/G1764A突變率顯著高于阻斷失敗母親，并且C1763G、A1727G、G1658A等突變也明顯高于阻斷失敗母親［50］。上述研究表明，PreC/BCP區(qū)突變不利于HBV母嬰傳播。

3.3 X基因突變HBV X基因可編碼17 kD的HBx蛋白，該蛋白在HBV建立感染及后續(xù)復(fù)制過程中起到至關(guān)重要的作用［51］。此外，HBV X基因與完整的HBV增強(qiáng)子Ⅱ（ENⅡ）區(qū)和大部分核心啟動(dòng)子（CP）區(qū)重疊。因此，HBV X基因突變可能影響HBx蛋白的表達(dá)和功能，以及ENⅡ/CP區(qū)的轉(zhuǎn)錄活性。

據(jù)報(bào)道［41］，HBV宮內(nèi)傳播組中X基因的突變率明顯低于對(duì)照組。另外，HBV母嬰阻斷成功母親中X基因的突變率明顯高于阻斷失敗母親，尤其在HBV母嬰阻斷成功母親中X基因nt1755～1772缺失突變的發(fā)生率顯著高于阻斷失敗母親；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，nt1755～1772缺失突變可通過下調(diào)HBx蛋白的表達(dá)水平和ENⅡ/CP區(qū)的轉(zhuǎn)錄活性顯著抑制HBV復(fù)制［52］。綜上所述，HBV X基因突變?cè)贖BV母嬰傳播過程中具有一定的作用，其可能通過影響HBx蛋白的表達(dá)水平和功能，以及ENⅡ/CP的轉(zhuǎn)錄活性影響HBV的復(fù)制能力，進(jìn)而影響HBV在新宿主中建立感染。然而，目前關(guān)于HBV X基因突變影響HBV母嬰傳播的研究較少，HBV X基因突變?cè)贖BV母嬰傳播中的作用仍需進(jìn)一步探究。

4小結(jié)

HBV母嬰傳播在乙肝中高流行地區(qū)仍然是HBV慢性感染的主要來源之一。因此，阻斷HBV母嬰傳播是控制并最終消除HBV感染的關(guān)鍵。目前，高病毒載量母親所生的嬰兒仍存在HBV母嬰阻斷失敗的風(fēng)險(xiǎn)。已有研究表明，HBV母嬰阻斷失敗與HBV的基因型、準(zhǔn)種和基因突變等病毒學(xué)特征密切相關(guān)。然而，HBV的病毒學(xué)特征在HBV母嬰傳播中的作用仍需進(jìn)一步探究，進(jìn)而在揭示影響HBV母嬰傳播病毒學(xué)機(jī)制的同時(shí)，為進(jìn)一步優(yōu)化HBV母嬰阻斷策略提供新的理論依據(jù)和新思路，進(jìn)而通過更加有效地阻斷HBV母嬰傳播助力全球?qū)崿F(xiàn)消除病毒性肝炎的目標(biāo)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明：宋亞榮負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)論文框架，起草論文；李杰和王杰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，修改論文并最后定稿。

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收稿日期：2024-08-28；錄用日期：2024-09-30

本文編輯：林姣

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