【摘要】 目的：探討托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重型/危重型2019冠狀病毒病患者的效果及安全性。方法：回顧性分析2020年2月—2023年3月同濟(jì)醫(yī)院光谷院區(qū)、寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的17例重型/危重型2019冠狀病毒病患者。給予患者托珠單抗（8 mg/kg靜脈滴注）聯(lián)合甲潑尼龍（40～80 mg/d靜脈滴注）治療。在治療前及治療后對(duì)患者臨床癥狀進(jìn)行記錄，同時(shí)檢測(cè)患者血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6），并記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況和治療轉(zhuǎn)歸。結(jié)果：治療后患者發(fā)熱占比[41.2%（7/17）]低于治療前[100%（17/17）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后患者CRP水平較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。16例患者治療后好轉(zhuǎn)，其中4例（23.5%）屬于重型，12例（70.6%）屬于危重型。所有患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。結(jié)論：托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療可顯著緩解重型/危重型2019冠狀病毒病患者發(fā)熱癥狀，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)，轉(zhuǎn)歸良好，提示托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在2019冠狀病毒病治療中具有良好的治療潛能及安全性。

【關(guān)鍵詞】 2019冠狀病毒病 白細(xì)胞介素-6 托珠單抗 糖皮質(zhì)激素

Application Effect of Tocilizumab Combined with Glucocorticoid in Severe/Critical Corona Virus Disease 2019/GE Ting， LI You， ZHANG Liang， ZHOU Fen， LU Beibei， ZHANG Xiaogang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（34）： 0-097

[Abstract] Objective： To explore the efficacy and safety of Tocilizumab combined with glucocorticoid in patients with severe/critical corona virus disease 2019. Method： A total of 17 patients with severe/critical corona virus disease 2019 admitted to Optical Valley Branch of Tongji Hospital and Ningbo Medical Center Lihuili Hospital from February 2020 to March 2023 were analyzed retrospectively. Patients were given Tocilizumab

（8 mg/kg intravenously） combined with Methylprednisolone （40-80 mg/d intravenously）. The clinical symptoms of patients were recorded before and after treatment. At the same time， the blood routine， C reactive protein （CRP） and interleukin-6 （IL-6） were detected. The occurrence of adverse reactions and treatment outcomes were recorded. Result： The proportion of fever after treatment [41.2% （7/17）] was lower than that before treatment [100% （17/17）]， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The level of CRP after treatment was significantly decreased compared with that before treatment， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. 16 patients improved after treatment， of which 4 cases （23.5%） were severe and 12 cases （70.6%） were critical. No adverse reactions occurred in all patients. Conclusion： Tocilizumab combined with glucocorticoid treatment can significantly alleviate the fever symptoms of patients with severe/critical corona virus disease 2019， and there is no obvious adverse reaction， and the outcome is good， suggesting that Tocilizumab combined with glucocorticoid has good therapeutic potential and safety in the treatment of corona virus disease 2019.

[Key words] Corona virus disease 2019 Inteleukin-6 Tocilizumab Glucocorticoid

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Ningbo Medical Center Lihuili Hospital， Ningbo 315000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.34.022

2019—2022年，2019冠狀病毒?。–OVID-19）呈世界性流行。據(jù)WHO報(bào)道，截至2022年12月31日，全球累計(jì)報(bào)告確診病例6.5億例，累計(jì)死亡病例667萬(wàn)例，不同國(guó)家及地區(qū)的流行趨勢(shì)存在差異[1]。根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》，COVID-19患者按照病情嚴(yán)重程度可分為輕型、中型、重型和危重型[2]。不同嚴(yán)重程度的患者病死率差異懸殊，其中重癥患者治療的醫(yī)療負(fù)擔(dān)重、病死率高，其救治成為醫(yī)療機(jī)構(gòu)面臨的重大挑戰(zhàn)。

高度激活的炎癥狀態(tài)是重癥COVID-19患者的一個(gè)突出特征，多項(xiàng)研究表明，高水平的炎癥指標(biāo)，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、D-二聚體、鐵蛋白、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，是疾病不良預(yù)后的獨(dú)立因素[3-5]。在重癥COVID-19患者中，高分泌IL-6的致病性T細(xì)胞和炎性單核細(xì)胞可能大量進(jìn)入肺循環(huán)，引發(fā)炎癥風(fēng)暴，即細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），加劇感染引發(fā)的肺動(dòng)脈高壓、水腫、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等[6]。

托珠單抗是一種重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體，其可與IL-6受體結(jié)合，阻礙信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制炎癥反應(yīng)，減輕重型COVID-19患者的CRS[7]。早在2020年3月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中就首次將托珠單抗寫(xiě)進(jìn)免疫治療，對(duì)于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平升高者，可試用托珠單抗治療[8]?！缎滦凸跔畈《靖腥驹\療方案（試行第十版）》建議免疫治療藥物包括糖皮質(zhì)激素和托珠單抗用于重型和危重型COVID-19患者[2]。國(guó)內(nèi)外大型研究和相關(guān)指南及診療方案也提供了相應(yīng)的用藥參考。本文通過(guò)回顧性分析使用托珠單抗和糖皮質(zhì)激素治療的重型/危重型COVID-19患者的臨床資料，為該類患者的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2020年2月—2023年3月在同濟(jì)醫(yī)院光谷院區(qū)、寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院接受治療的17例重型/危重型COVID-19患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[2]《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中定義的重型/危重型標(biāo)準(zhǔn)且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平明顯升高。重型標(biāo)準(zhǔn)為符合以下任一條：（1）出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/min；（2）靜息狀態(tài)下，吸空氣時(shí)指氧飽和度≤93%；（3）動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）/吸入氣氧濃度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（4）臨床癥狀進(jìn)行性加重，肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展gt;50%。危重型標(biāo)準(zhǔn)為符合以下情況之一：（1）出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；（2）出現(xiàn)休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU監(jiān)護(hù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫性疾??；（2）合并惡性腫瘤；（3）資料不全。本研究獲得同濟(jì)醫(yī)院光谷院區(qū)、寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者均接受了無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸支持及抗感染、抗凝治療，部分患者補(bǔ)充靜脈丙種球蛋白、治療中后期加用抗纖維化等治療。

所有患者予以下治療，（1）糖皮質(zhì)激素：甲潑尼龍（生產(chǎn)廠家：重慶華邦制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20143136，規(guī)格：40 mg）40～80 mg/d（不超過(guò)10 d），一般7～10 d后停藥。（2）托珠單抗：按首次劑量8 mg/kg將托珠單抗（生產(chǎn)廠家：Chugai Pharma Manufacturing Co.，Ltd.，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20171024，規(guī)格：80 mg/4 mL）稀釋于100 mL生理鹽水（生產(chǎn)廠家：辰欣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20013310，規(guī)格：100 mL︰0.9 g）中靜脈滴注，給藥時(shí)間大于60 min?？稍谑讋?yīng)用12 h后追加應(yīng)用一次（劑量同前），給藥次數(shù)最多2次，單次最大劑量不超過(guò)800 mg。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

于治療前及用藥結(jié)束后對(duì)患者臨床癥狀情況進(jìn)行記錄，同時(shí)檢測(cè)患者血常規(guī)及CRP、IL-6水平[正常范圍：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（3.5～9.5）×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)為（1.1～3.2）×109/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為（1.8～6.3）×109/L，CRP為lt;5 mg/L，IL-6為0～20 pg/mL]，并記錄患者不良反應(yīng)發(fā)生情況和治療轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示；不呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用Fisher精確概率檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

收治的17例重型/危重型COVID-19患者中，確診4例（23.5%）重型，13例（76.5%）危重型，以老年人為主，平均年齡（74.2±9.1）歲，平均住院時(shí)間16.6（10，25）d。除1例女性患者外，其他患者均合并有基礎(chǔ)疾病，以高血壓、糖尿病居多，臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、氣促，多合并細(xì)菌感染，影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺多發(fā)感染性病變，其余基線資料見(jiàn)表1。

2.2 治療效果

治療后患者發(fā)熱占比[41.2%（7/17）]低于治療前[100%（17/17）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后患者胸悶氣促、咳嗽、咳痰和乏力占比與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后患者CRP水平較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后患者IL-6、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表2、表3。

2.3 治療轉(zhuǎn)歸

經(jīng)托珠單抗和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療后，17例患者中除1例（5.9%）死亡外（治療結(jié)束后死亡），其余16例（94.1%）好轉(zhuǎn)，其中4例（23.5%）屬于重型，12例（70.6%）屬于危重型，3例（17.6%）在治療10 d內(nèi)出院，13例（76.5%）在治療3～4周內(nèi)出院。

2.4 安全性

治療過(guò)程中患者均未訴特殊不適，復(fù)查指標(biāo)均未出現(xiàn)相關(guān)的肝腎功能損害等藥物不良反應(yīng)。后續(xù)有1例患者在住院期間出現(xiàn)煙曲霉感染，經(jīng)抗真菌治療得到好轉(zhuǎn)。

3 討論

基于重癥COVID-19患者體內(nèi)高炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)，抗炎治療是除抗病毒治療外的重要治療手段，既往用于CRS及一些自身免疫病的抗炎藥物已在COVID-19治療中顯示出較好的臨床效果[9]。靶向IL-6通路的藥物托珠單抗可通過(guò)結(jié)合IL-6受體抑制IL-6信號(hào)傳導(dǎo)，從而阻斷COVID-19炎癥風(fēng)暴、延緩病情進(jìn)展[10]。多個(gè)臨床研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合托珠單抗可以提高重型或高炎癥狀態(tài)COVID-19患者的生存率[11]。

國(guó)外有4個(gè)代表性研究（EMPACTA、RECOVERY、COVACTA和REMAP-CAP）評(píng)估了托珠單抗在5 600多例COVID-19患者中的療效，結(jié)果顯示其能改善接受皮質(zhì)類固醇并需要輔助供氧或呼吸支持患者的預(yù)后且安全性良好[12-14]。2023年1月，Higgins等[15]在JAMA上發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)4 869例重癥COVID-19患者的180 d隨訪發(fā)現(xiàn)，接受1種或多種治療干預(yù)的重癥COVID-19患者中，與對(duì)照組相比，使用IL-6受體拮抗劑治療提高重癥患者6個(gè)月生存率的概率大于99.9%，使用抗血小板藥物治療提高6個(gè)月生存率的概率為95.0%，提示托珠單抗對(duì)COVID-19防治有重要價(jià)值。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究，例如托珠單抗治療65例中型/重型COVID-19患者的開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[16]，以及火神山醫(yī)院727例重型/危重型COVID-19住院患者的回顧性隊(duì)列研究[17]，結(jié)果均顯示，托珠單抗治療可有效改善中國(guó)COVID-19患者臨床指標(biāo)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

糖皮質(zhì)激素因其強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，廣泛應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病等治療?！缎滦凸跔畈《靖腥驹\療方案（試行第十版）》提出，對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)度激活狀態(tài)的重型和危重型病例，酌情短期內(nèi)（不超過(guò)10 d）使用糖皮質(zhì)激素，建議地塞米松5 mg/d或甲潑尼龍40 mg/d，避免長(zhǎng)時(shí)間、大劑量使用糖皮質(zhì)激素，以減少副作用。多篇研究顯示，不同的糖皮質(zhì)激素在治療效果上存在差異，與地塞米松相比，使用甲潑尼龍的COVID-19患者預(yù)后更好，可能與其更強(qiáng)的肺穿透性有關(guān)[18]。

本研究回顧性分析了同濟(jì)醫(yī)院光谷院區(qū)及寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療的17例重型/危重型COVID-19患者的臨床數(shù)據(jù)，顯示大部分患者經(jīng)治療后臨床癥狀、炎癥指標(biāo)等均得到改善，有良好的臨床療效。托珠單抗的不良反應(yīng)主要為肝氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血脂異常、感染及白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降，大多耐受，嚴(yán)重不良反應(yīng)少[19-21]。本研究中17例患者治療后亦未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示聯(lián)合治療具有良好的安全性。

綜上所述，托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療是重型/危重型COVID-19患者的有效療法，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。然而本研究中的患者病例較少、觀察時(shí)間較短，仍需更多研究評(píng)估托珠單抗聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在COVID-19患者中的臨床療效和安全性。

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（收稿日期：2024-08-28） （本文編輯：陳韻）