【摘要】 目的：探討超聲剪切波彈性成像（SWE）聯(lián)合微小RNA-421（miR-421）在肉芽腫性乳腺炎（GM）與非腫塊型乳腺癌（NMBC）鑒別診斷中的應(yīng)用價值。方法：回顧性分析撫州市第一人民醫(yī)院2022年1月—2024年1月收治的118例NMBC及GM患者的臨床資料。根據(jù)病理結(jié)果，將患者分為GM組（69例）與NMBC組（49例），比較兩組SWE測量值、miR-421、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）、骨橋蛋白（OPN）水平的差異，使用受試者操作特征（ROC）曲線評估SWE、miR-421及兩者聯(lián)合應(yīng)用對NMBC的診斷效能。結(jié)果：NMBC組患者SWE測量值均顯著高于GM組（Plt;0.05）。NMBC組患者miR-421、OPN、CA125及CA199水平均顯著高于GM組（Plt;0.05）。根據(jù)患者的診斷結(jié)果，將患者各項檢測指標(biāo)水平均作為自變量納入logistic多因素回歸分析中，結(jié)果表明，Emean、Eratio、miR-421、OPN、CA125和CA199均是NMBC的重要影響因素（Plt;0.05）。采用ROC曲線對Emean、Eratio、miR-421的診斷效能進(jìn)行評估和比較，結(jié)果表明，各項指標(biāo)聯(lián)合檢測的曲線下面積可達(dá)到0.989，敏感度98.0%，特異度97.1%。結(jié)論：超聲SWE聯(lián)合血液miR-421水平檢測，可作為一種有效手段，對GM與NMBC進(jìn)行鑒別診斷。此組合方法具有較高的靈敏度和特異性，有助于提高診斷準(zhǔn)確率，為臨床治療提供更為精確的依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 超聲剪切波彈性成像 微小RNA-421 肉芽腫性乳腺炎 非腫塊型乳腺癌 診斷價值

Differentiation of Granulomatous Mastitis and Non-Mass Breast Cancer Using Shear Wave Elastography Combined with miR-421/XU Xiaoyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（34）： -178

[Abstract] Objective： To explore the diagnostic value of shear wave elastography （SWE） combined with microRNA-421 （miR-421） in differentiating between granulomatous mastitis （GM） and non-mass breast cancer （NMBC）. Method： The clinical data of 118 patients with NMBC and GM， treated at the First People's Hospital of Fuzhou from January 2022 to January 2024 was analyzed. Based on pathological results， patients were divided into the GM group （69 patients） and the NMBC group （49 patients）. Differences in SWE measurements， miR-421， carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 199 （CA199）， and osteopontin （OPN） levels were compared between the two groups. The diagnostic efficacy of SWE， miR-421， and their combined application for NMBC was assessed using receiver operating characteristic （ROC） curves. Result： SWE measurements in the NMBC group were significantly higher than those in the GM group （Plt;0.05）. Similarly， levels of miR-421， OPN， CA125， and CA199 were significantly higher in the NMBC group （Plt;0.05）. According to the diagnostic results of patients， the levels of each detection index of patients were included as independent variables in logistic multivariate regression analysis. The results showed that Emean， Eratio， miR-421， OPN， CA125 and CA199 were important influencing factors for NMBC （Plt;0.05）. ROC curve was used to evaluate and compare the diagnostic efficacy of Emean， Eratio and miR-421. The results showed that the area under the curve of the combined detection of each index could reach 0.989， the sensitivity was 98.0%， and the specificity was 97.1%. Conclusion： The combination of SWE and blood miR-421 level measurement is an effective method for differentiating between GM and NMBC. This combined approach provides high sensitivity and specificity， improving diagnostic accuracy and offering a more precise basis for clinical treatment.

[Key words] Ultrasound shear wave elastography microRNA-421 Granulomatous mastitis Non-mass breast cancer Diagnostic value

First-author's address： Department of Ultrasound， First People's Hospital of Fuzhou， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.34.041

肉芽腫性乳腺炎（GM）是一種罕見的慢性炎癥性乳腺疾病，其臨床和影像學(xué)表現(xiàn)多樣，易與乳腺癌等惡性疾病混淆，導(dǎo)致診斷和治療的延誤[1]。非腫塊型乳腺癌（NMBC）是指在乳腺成像中不表現(xiàn)為典型腫塊的乳腺癌，這種類型的乳腺癌由于缺乏明顯的腫塊形態(tài)，使得其在早期就診時易被忽視或誤診，增加了治療難度和患者的心理負(fù)擔(dān)[2]。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查，如乳腺超聲和乳腺X線攝影，雖然在乳腺疾病的診斷中起到了不可或缺的作用，但在一些病理類型的精確鑒別上仍存在局限[3]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，超聲剪切波彈性成像（SWE）及生物標(biāo)志物檢測，尤其是微小RNA的應(yīng)用，為乳腺疾病的診斷提供了新的視角和工具。SWE作為一種新興的超聲技術(shù)，能夠非侵入性地量化組織的機(jī)械性質(zhì)，已在乳腺腫瘤的診斷中顯示出優(yōu)越性[4]。miR-421作為一種在多種人類癌癥中表達(dá)異常的微小RNA，其在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[5]。通過綜合運用這兩種技術(shù)，本研究旨在提高GM與NMBC的鑒別診斷準(zhǔn)確率，為臨床提供更為精確的診斷依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為撫州市第一人民醫(yī)院2022年1月—2024年1月收治的NMBC與GM患者，共計118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照文獻(xiàn)[6]《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》標(biāo)準(zhǔn)，病理診斷確診為GM或NMBC。（2）有完整的臨床資料、超聲SWE檢查結(jié)果及血液中miR-421水平檢測結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在研究開始前已接受過乳腺手術(shù)或乳腺癌相關(guān)的治療。（2）患有嚴(yán)重心臟病、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。根據(jù)最終的病理診斷結(jié)果被分為GM組69例與NMBC組49例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意本研究。

1.2 方法

1.2.1 SWE檢查 使用配備4～15 MHz探頭的Aixplorer V型彩色多普勒超聲波診斷儀（法國聲科影像有限公司），操作由一位擁有至少5年乳腺超聲檢查經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)師負(fù)責(zé)。檢查過程中，患者仰臥在檢查臺上，確保雙側(cè)乳房完全暴露。檢查始于常規(guī)二維及彩色多普勒超聲，用于全面掃描乳房并定位病變。設(shè)備切換至SWE模式，操作醫(yī)師輕放探頭于病變上方，避免施加壓力，確保采樣框覆蓋病變及其周圍邊緣組織。在此階段，要求患者保持靜止并屏息數(shù)秒以穩(wěn)定圖像，以便進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。采集完成后，記錄圖像并選定感興趣區(qū)域（ROI）進(jìn)行分析，計算包括病變的最小彈性模量（Emin）、平均彈性模量（Emean）、最大彈性模量（Emax）及病變與周圍正常組織彈性模量的比值（Eratio）。

1.2.2 血液指標(biāo)的檢測 采集患者清晨靜脈血2 mL，并在30 min內(nèi)用3 000 r/min進(jìn)行低速離心15 min，廢棄沉淀物后，將上清轉(zhuǎn)移到無菌無酶的離心管中。接著，以12 000 r/min高速離心5 min，再次吸取上層血清并轉(zhuǎn)移到新的無菌無酶離心管中，然后存放于-80 ℃冰箱中以備后續(xù)檢測。使用QIAGEN miRNeasy Serum/Plasma Kit提取血清中的總RNA，并進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，每次使用1 g總RNA進(jìn)行反應(yīng)。逆轉(zhuǎn)錄完成后，取1 g反應(yīng)產(chǎn)物作為模板，在ABI7500PCR儀器上進(jìn)行熒光定量PCR，采用miR-421特異性引物和線蟲miR-39作為內(nèi)參。PCR擴(kuò)增的反應(yīng)條件設(shè)置為：95 ℃預(yù)變性15 min，隨后94 ℃ 15 s，55 ℃ 30 s，70 ℃ 34 s，共40個循環(huán)。每個樣本設(shè)置三個重復(fù)孔，最終結(jié)果采用2-ΔΔCT方法進(jìn)行計算。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定血清中骨橋蛋白（OPN）的濃度，OPN的試劑盒來自日本IBL公司。糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）、水平通過美國Beckman Coulter公司的UniCel DxI 800型全自動化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行分析，以（x±s）來表述miR-421、OPN、CA125水平等符合正態(tài)分布的計量資料，采用t檢驗。采用logistic多因素回歸分析乳腺癌相關(guān)因素，采用R3.4.3軟件繪制受試者操作特征（ROC）曲線，并計算曲線下面積（AUC）評估診斷效能。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

兩組年齡、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 兩組SWE特征比較

NMBC組患者Emin、Emean、Emax及Eratio均顯著高于GM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.3 兩組血液指標(biāo)比較

NMBC組患者miR-421、OPN、CA125及CA199水平均顯著高于GM組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

2.4 NMBC的logistic多因素分析

根據(jù)患者的診斷結(jié)果，病理結(jié)果作為應(yīng)變量（NMBC=1，GM=0），將患者各項檢測指標(biāo)水平均作為自變量納入logistic多因素回歸分析中，結(jié)果表明Emean、Eratio、miR-421、OPN、CA125和CA199均是NMBC患者的重要影響因素（Plt;0.05），見表4。

2.5 ROC曲線評估各項指標(biāo)的診斷效能

采用ROC曲線對SWE Emean、SWE Eratio、miR-421的診斷效能進(jìn)行評估，結(jié)果表明，miR-421診斷NMBC的下曲線面積達(dá)到0.977，敏感度為98.0%，特異度92.8%，三項指標(biāo)聯(lián)合檢測的曲線下面積可達(dá)到0.989，見表5和圖1。

3 討論

在乳腺疾病的診斷與治療領(lǐng)域，肉芽腫性乳腺炎與非腫塊型乳腺癌的鑒別診斷一直是臨床醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)[7-9]。這兩種疾病在早期臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征上存在相似性，容易導(dǎo)致誤診或漏診，進(jìn)而影響患者的治療方案和預(yù)后[10]。因此，開發(fā)一種高效、準(zhǔn)確的鑒別診斷方法具有重要的臨床意義。超聲SWE作為一種新興的超聲彈性成像技術(shù)，能夠非侵入性地量化組織的機(jī)械特性，已被證明在乳腺疾病的診斷中具有潛在價值[11-12]。與傳統(tǒng)的B超和MRI相比，SWE在識別惡性與良性乳腺病變方面顯示出較高的靈敏度和特異度。另一方面，微小RNA作為一類非編碼RNA，在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[13-14]。miR-421作為一種具有潛在腫瘤生物標(biāo)志物功能的miRNA，已在多種人類惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)其表達(dá)異常[15-16]。本研究旨在探討SWE聯(lián)合血液中miR-421水平在GM與NMBC鑒別診斷中的應(yīng)用價值，意在為臨床醫(yī)生提供更加精確、有效的鑒別診斷工具，從而促進(jìn)個體化治療策略的制定，提高患者的生存質(zhì)量和生存率。

NMBC組的Emin、Emean、Emax的數(shù)值均顯著高于GM組，這可能反映了NMBC組織相較于GM組織具有更高的硬度。在乳腺癌的背景下，較高的彈性模量通常與腫瘤組織的纖維化和細(xì)胞密度增加有關(guān)，這可能導(dǎo)致組織變得更加堅硬[17]。Eratio的顯著性差異進(jìn)一步支持了NMBC組織在彈性特性上與GM組織的區(qū)別，其中Eratio是病灶與周圍正常組織的彈性模量比值，這一比值的增加可能意味著病灶區(qū)域的硬度與周圍組織的硬度差異更加明顯，這與官慶華等[18]的研究結(jié)果一致。SWE作為一種非侵入性的影像學(xué)技術(shù)，能夠提供關(guān)于組織硬度的重要信息，這對于乳腺癌的早期診斷和鑒別診斷尤為關(guān)鍵。NMBC患者由于缺乏明顯的影像學(xué)特征，傳統(tǒng)的影像學(xué)方法可能難以檢測到腫瘤，而SWE提供了一種新的視角，有助于提高診斷的準(zhǔn)確性。兩組血液指標(biāo)的比較結(jié)果表明，NMBC組中miR-421的水平顯著高于GM組。miR-421是一種微小RNA，已知在多種腫瘤中發(fā)揮重要作用，包括肺癌、胃癌、乳腺癌等，高水平的miR-421可能與腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)有關(guān)[19]。因此，miR-421的高表達(dá)可能作為NMBC的一個潛在生物標(biāo)志物，有助于疾病的診斷和預(yù)后評估。OPN是一種分泌型磷酸化糖蛋白，在免疫調(diào)節(jié)、腫瘤浸潤和骨骼重塑等多種生理過程中起著關(guān)鍵作用[20]。CA125，一種高分子糖蛋白，最初主要用于輔助診斷卵巢癌。以往的研究顯示，CA125水平的升高可能反映惡性腫瘤對機(jī)體組織的侵襲程度增加[21]。在進(jìn)行乳腺癌的診斷中，通過將超聲剪切波彈性成像（SWE）的兩個指標(biāo)Emean和Eratio，以及生物標(biāo)志物miR-421、OPN、CA125和CA199納入多因素logistic回歸分析中，研究顯示這些因素對于區(qū)分NMBC與GM具有重要的診斷價值。特別是miR-421，其回歸系數(shù)相對較高，表明其對診斷的影響力特別顯著，這與后續(xù)ROC曲線分析的結(jié)果相一致，其中miR-421的AUC值高達(dá)0.977，敏感度和特異度分別為98.0%和92.8%，顯示出極高的診斷準(zhǔn)確性。此外，Emean雖然在ROC曲線分析中的表現(xiàn)優(yōu)于Eratio，但兩者在logistic回歸模型中都顯示出顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，且具有相應(yīng)的正向效應(yīng)。這些指標(biāo)的聯(lián)合使用進(jìn)一步提升了診斷的效能，使得三項指標(biāo)聯(lián)合的AUC值達(dá)到0.989，這種聯(lián)合策略不僅增強(qiáng)了靈敏度，也極大提高了特異性。這表明在實際臨床診斷中，通過綜合考慮多個診斷指標(biāo)，可以顯著提高對NMBC的診斷精度，為患者提供更為精確的治療方案。

綜上所述，SWE和miR-421在NMBC的診斷中均顯示出較高的效能，而兩者的聯(lián)合應(yīng)用則能夠進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性。這一發(fā)現(xiàn)為臨床提供了一種新的、高效的NMBC診斷方法，有助于提高早期診斷率，從而改善患者的治療效果和預(yù)后。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步驗證這些指標(biāo)在更廣泛人群中的應(yīng)用，并探索它們在NMBC治療監(jiān)測和管理中的潛在價值。

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（收稿日期：2024-04-18） （本文編輯：何玉勤）