【摘要】目的 探討生物標(biāo)志物血清分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（SLPI）、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（IGFBP7）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-2（TIMP-2）、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（UTf）、尿免疫球蛋白（IgU）與早期糖尿病腎病（DN）患者腎功能的關(guān)系，以及其聯(lián)合檢測在早期DN診斷中的價值。方法 選取2022年6月至2023年6月于茂名市人民醫(yī)院收治的2型糖尿?。―M）患者200例，將其作為觀察組，并根據(jù)尿微量白蛋白排泄率（UAER）分為單純DM組（71例）、早期DN組（67例）、臨床期DN組（62例），另選取同期于茂名市人民醫(yī)院進(jìn)行體檢的健康人群60例，將其作為對照組。所有研究對象均進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測。比較對照組、觀察組及單純DM組、早期DN組、臨床期DN組研究對象腎功能與生物標(biāo)志物指標(biāo)水平，并分析腎功能與生物標(biāo)志物指標(biāo)的相關(guān)性，應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測早期DN的診斷價值。結(jié)果 與對照組比，觀察組患者血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU水平均升高；隨著疾病嚴(yán)重程度的升高，單純DM組、早期DN組、臨床期DN組患者血清Scr、BUN、UA、SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU水平均呈逐漸升高趨勢；血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU與血清Scr、BUN、UA均呈正相關(guān)；血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf及IgU聯(lián)合檢測診斷早期DN的曲線下面積（AUC）均高于單一指標(biāo)檢測（均Plt;0.05）。結(jié)論 早期DN患者血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU水平與腎功能密切相關(guān)，且上述指標(biāo)聯(lián)合檢測對早期DN的診斷價值較高，臨床治療時可監(jiān)測患者血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU水平，有利于控制病情發(fā)展。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎病 ; 分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑 ; 胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7 ; 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-2 ; 尿轉(zhuǎn)鐵蛋白 ; 尿免疫球蛋白

【中圖分類號】R587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2024.21.0102.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.21.033

糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者主要以高血糖為特征，若不及時治療，可能引發(fā)糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）、動脈粥樣硬化等多種并發(fā)癥，當(dāng)患者病情進(jìn)展至臨床期，導(dǎo)致腎臟出現(xiàn)不可逆的損傷，甚至引發(fā)腎臟衰竭，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。臨床診斷DN是以腎臟穿刺活檢為金標(biāo)準(zhǔn)，雖能準(zhǔn)確判斷患者病情，但其在應(yīng)用中屬于侵入性操作，會對患者身體造成損傷，且多數(shù)患者檢測時已發(fā)展至中晚期，影響患者預(yù)后[2]。近年來，隨著越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，臨床可應(yīng)用生化指標(biāo)進(jìn)行早期DN的篩查與診斷，血清分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（SLPI）與腎小球?yàn)V過率（eGFR）的下降斜率有關(guān)，可預(yù)測早期DN患者預(yù)后恢復(fù)情況；胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7（IGFBP7）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子-2（TIMP-2）均屬于腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯標(biāo)志物，可抑制細(xì)胞分裂，進(jìn)而影響細(xì)胞凋亡；尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（UTf）、尿免疫球蛋白（IgU）可通過受損的腎小球?yàn)V過膜出現(xiàn)在尿液中[3]。目前，上述生物標(biāo)志物在早期腎損傷的評估中有重要的指導(dǎo)意義，但在早期DN中的研究較少?；诖?，本研究旨在分析血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU與早期DN患者腎功能的關(guān)系，以及聯(lián)合檢測在早期DN診斷中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年6月至2023年6月期間茂名市人民醫(yī)院收治的2型DM患者200例，將其作為觀察組，并根據(jù)尿微量白蛋白排泄率（UAER）[4]分組，其中UAERlt;30 mg/24 h為單純DM組（71例），30 mg/24 h≤UAERlt;300 mg/24 h為早期DN組（67例），UAER≥300 mg/24 h為臨床期DN組（62例）；另選取同期于茂名市人民醫(yī)院進(jìn)行體檢的60例健康人群為對照組。對照組研究對象中男性34例，女性26例；年齡47～74歲，平均（58.22±6.47）歲。單純DM組患者中男性41例，女性30例；年齡47～78歲，平均（58.72±6.50）歲；DM病程5～11年，平均（8.18±1.26）年。早期DN組患者中男性38例，女性29例；年齡41～73歲，平均（58.67±6.34）歲；DM病程5～11年，平均（8.07±1.32）年。臨床期DN組患者中男性36例，女性26例；年齡42～71歲，平均（58.16±6.34）歲；DM病程5～11年，平均（8.23±1.40）年。單純DM組、早期DN組、臨床期DN組及對照組研究對象一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均Pgt;0.05），組間可比。觀察組患者納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[5]《糖尿病腎病多學(xué)科診治與管理專家共識》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵年齡gt;18歲；⑶無其他腎臟疾病。對照組研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴糖耐量實(shí)驗(yàn)正常；⑵生化指標(biāo)（肝、腎功能等）均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴1型DM；⑵近期發(fā)生DM急性并發(fā)癥；⑶合并急慢性尿路感染及其他感染性疾病、嚴(yán)重消耗性疾病、遺傳性疾?。虎燃韧心I臟替代治療史；⑸伴有肝功能異常；⑹合并心腦血管疾病、甲狀腺疾病。本研究經(jīng)茂名市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有研究對象在檢測前均需禁食8 h，抽取研究對象清晨空腹靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，5 min）分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清SLPI、IGFBP7及TIMP-2水平，應(yīng)用苦味酸速率法檢測血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）水平；采集研究對象尿液5 mL，離心（1 500 r/min，5 min）分離后取上清液，采用免疫散射比濁法測定UTf、IgU水平。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較對照組和觀察組研究對象腎功能與生物標(biāo)志物水平；⑵比較單純DM組、早期DN組、臨床期DN組患者腎功能與生物標(biāo)志物水平；⑶采用Pearson相關(guān)性分析法分析生物標(biāo)志物與腎功能的相關(guān)性；⑷生物標(biāo)志物檢測早期DN的受試者工作特征（ROC）曲線分析。應(yīng)用ROC曲線分析生物標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合診斷早期DN的臨床價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；計量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；采用Pearson相關(guān)性分析法分析生物標(biāo)志物水平與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性；采用ROC曲線分析生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測對早期DN的診斷價值。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組和觀察組研究對象腎功能與生物標(biāo)志物比較 與對照組比，觀察組患者血清Scr、BUN、UA、SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU水平均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表1。

2.2 單純DM組、早期DN組、臨床期DN組患者腎功能與生物標(biāo)志物比較 隨著疾病嚴(yán)重程度的升高，單純DM組、早期DN組、臨床期DN組患者血清Scr、BUN、UA、SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU水平均逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表2。

2.3 生物標(biāo)志物與腎功能的相關(guān)性分析 血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU均與血清Scr、BUN、UA均呈正相關(guān)，效應(yīng)值均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表3。

2.4 生物標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合診斷早期DN的ROC曲線分析結(jié)果 血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU聯(lián)合檢測診斷早期DN患者的曲線下面積（AUC）均高于單一檢測，效應(yīng)值均有統(tǒng)計學(xué)意義（均Plt;0.05），見表4、圖1。

3 討論

研究表明，DM患者中有20%～40%病情可發(fā)展為DN，甚至終末期腎病，顯著增加其病死率[7]。因此，臨床早期診治有利于改善患者預(yù)后。目前，腎臟穿刺活檢雖能有效診斷DN，但其重復(fù)檢測對患者的損傷較大，無法用于評估疾病進(jìn)展，從而使其臨床推廣受限。DN發(fā)生的早期階段，患者的腎小球、腎小管等結(jié)構(gòu)與功能已受損，導(dǎo)致機(jī)體脂肪、蛋白質(zhì)等物質(zhì)代謝異常，且患者腎小球?yàn)V膜的負(fù)電荷下降，濾過功能受損，導(dǎo)致血清、尿液等生化指標(biāo)異常。因此，臨床認(rèn)為檢測生化指標(biāo)可為早期DN診斷提供參考依據(jù)。

血清Scr、BUN、UA水平能夠反映患者腎小球的濾過功能，其表達(dá)水平升高代表其功能受損；血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU水平能夠反映患者的腎功能狀態(tài)，其中血清SLPI與急性腎損傷有關(guān)，能夠調(diào)節(jié)炎癥因子，減輕腎臟結(jié)構(gòu)損傷，血清IGFBP7、TIMP-2的表達(dá)水平異常表明腎小管上皮細(xì)胞受損，其細(xì)胞周期停滯，尿UTf、尿IgU的表達(dá)水平異常表明腎小管的重吸收功能障礙[8]。本研究結(jié)果顯示，與對照組比，觀察組患者血清SLPI、Scr、BUN、UA、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU水平均升高，且隨著疾病嚴(yán)重程度的升高，單純DM組、早期DN組、臨床期DN組患者上述指標(biāo)變化幅度均逐漸加大，這提示DN患者的腎臟損傷會引起血清IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU等生物標(biāo)志物異常表達(dá)，且該變化與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。分析其原因?yàn)?，SLPI屬于一種免疫調(diào)節(jié)因子，具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等功能。當(dāng)機(jī)體受到損傷或發(fā)生慢性炎癥時，會誘導(dǎo)SLPI表達(dá)，導(dǎo)致其水平上升，此時可發(fā)揮一定的抗炎作用，臨床監(jiān)測其表達(dá)水平可反映患者腎功能的狀態(tài)[9]。當(dāng)患者腎臟受損時，IGFBP7、TIMP-2可調(diào)節(jié)腎小管上皮細(xì)胞周期，抑制其細(xì)胞分裂進(jìn)程，且該過程在腎小管損傷時最早出現(xiàn)，影響腎功能的修復(fù)，隨著病情進(jìn)展，加重腎小管損傷[10]。UTf在肝臟中合成，主要生理功能是運(yùn)輸鐵，其在正常情況下不能通過腎小球?yàn)V過膜，而當(dāng)腎臟出現(xiàn)損傷時，位于腎小球基底膜內(nèi)外疏松層的硫酸肝素糖蛋白含量下降，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜的負(fù)電荷減少，進(jìn)而使得UTf能夠自由通過濾過膜，導(dǎo)致尿液中的含量升高；濾過膜受損后，使得其孔徑變大，進(jìn)而導(dǎo)致IgU、UTf不能被腎小管重吸收，進(jìn)入原尿，其水平上調(diào)，且隨著濾過膜的損傷加重，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量蛋白尿，加快疾病發(fā)展[11]。本研究中，血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU均與血清Scr、BUN、UA均呈正相關(guān)，且上述生物標(biāo)志物指標(biāo)聯(lián)合檢測對早期DN的AUC均高于單一檢測，這提示血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU水平與DN患者的腎功能、腎損傷程度密切相關(guān)，且聯(lián)合診斷早期DN的價值較高。分析其原因可能為，血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU聯(lián)合檢測使得考察指標(biāo)更全面，提高早期DN診斷的準(zhǔn)確性，有助于全面評估患者病情發(fā)展，為改善患者預(yù)后提供參考。

綜上，早期DN患者血清SLPI、IGFBP7、TIMP-2、UTf、IgU與腎功能密切相關(guān)，且聯(lián)合檢測對早期DN的診斷價值較高，可為臨床控制DN進(jìn)展提供指導(dǎo)。但本研究仍存在一定的局限性，未考察上述指標(biāo)對患者預(yù)后的影響，后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)行長期隨訪，進(jìn)一步證實(shí)上述指標(biāo)對患者預(yù)后的影響。

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