摘要 目的：探討血清蛋白酶激活受體2（PAR-2）、血管生成素樣蛋白4（ANGPTL4）聯(lián)合冠狀動脈血管內(nèi)超聲鈣化特征對非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）病人經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)（PCI）后冠狀動脈再狹窄的預(yù)測價(jià)值。方法：選取2020年3月—2022年5月于本院進(jìn)行PCI治療的465例NSTE-ACS病人作為研究對象，依據(jù)PCI術(shù)后1年內(nèi)是否發(fā)生冠狀動脈再狹窄分為狹窄組（39例）和未狹窄組（426例）。酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清PAR-2、ANGPTL4表達(dá)水平，多因素Logistic回歸分析NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線評估血清PAR-2、ANGPTL4聯(lián)合鈣化特征評分對冠狀動脈再狹窄的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果：NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄發(fā)生率為8.39%；狹窄組血清PAR-2水平高于未狹窄組，ANGPTL4水平低于未狹窄組（P＜0.05）；冠狀動脈血管內(nèi)超聲檢查顯示，未狹窄組和狹窄組血管病變長度、鈣化長度、鈣化病變比例、鈣化弧度、鈣化類型、鈣化特征評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血清PAR-2、ANGPTL4、鈣化特征評分、血管病變長度是NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的影響因素（P＜0.05）；血清PAR-2、ANGPTL4、鈣化特征評分聯(lián)合檢測預(yù)測PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的曲線下面積（AUC）高于各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測（Z_{三者聯(lián)合-PAR-2}＝4.013，Z_{三者聯(lián)合-ANGPTL4}＝3.621，Z_{三者聯(lián)合-鈣化特征評分}＝4.567，P＜0.001）。結(jié)論：PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的NSTE-ACS病人血清PAR-2水平升高，ANGPTL4水平降低，二者聯(lián)合鈣化特征評分對冠狀動脈再狹窄的發(fā)生具有較高的預(yù)測價(jià)值。

關(guān)鍵詞 非ST段抬高型急性冠脈綜合征；冠狀動脈再狹窄；蛋白酶激活受體2；血管生成素樣蛋白4；預(yù)測價(jià)值

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.019

作者單位 國藥同煤總醫(yī)院（山西大同 037003）

通訊作者 劉利平，E-mail：18735215209@163.com

引用信息 劉志紅，劉利平.血清PAR-2、ANGPTL4聯(lián)合冠狀動脈血管內(nèi)超聲鈣化特征對NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的預(yù)測價(jià)值［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3959-3963.

急性冠脈綜合征（ACS）的特征是心臟血液供應(yīng)突然不足，其病死率較高，且引發(fā)的并發(fā)癥類型較多，而非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）屬于其中較嚴(yán)重的并發(fā)癥類型，給NSTE-ACS病人日常生活造成不便，加大病人家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)^［1-2］。目前，臨床上主要應(yīng)用經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）治療NSTE-ACS，但PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄發(fā)生率較高，使NSTE-ACS病人預(yù)后受到嚴(yán)重影響^［3］?，F(xiàn)在臨床上主要依靠冠狀動脈造影檢查或血管內(nèi)超聲檢查診斷，但當(dāng)冠狀動脈造影診斷為再狹窄時已錯過病人最佳治療時機(jī)，血管內(nèi)超聲成像檢查的預(yù)測效果不理想^［4-5］。因此，及早聯(lián)合敏感指標(biāo)預(yù)測病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上對改善預(yù)后不良結(jié)局具有一定指導(dǎo)意義。蛋白酶激活受體（PAR）-2是G蛋白偶聯(lián)受體家族成員。PAR已成為多種生理反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，并與許多病理狀況密切相關(guān)，其中PAR-2是炎癥反應(yīng)的驅(qū)動因素^［6］。有研究已表明，PAR在心血管和炎癥疾病中廣泛表達(dá)^［7］。血管生成素樣蛋白4（angiogenin like protein 4，ANGPTL4）參與脂質(zhì)代謝和血管生物學(xué)過程，并且ANGPTL4已被證明在腫瘤發(fā)生、血管生成、心血管通透性和干細(xì)胞調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，由此ANGPTL4可作為病理生理病癥的潛在治療靶點(diǎn)^［8］。血清PAR-2、ANGPTL4已被證實(shí)在心血管、炎癥、生理反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其在預(yù)測NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄方面的研究較少。因此，本研究分析血清PAR-2、ANGPTL4聯(lián)合冠狀動脈血管內(nèi)超聲鈣化特征對NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的預(yù)測價(jià)值，從而為NSTE-ACS病人預(yù)后改善提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年3月—2022年5月于本院進(jìn)行PCI治療的465例NSTE-ACS病人作為研究對象，依據(jù)PCI術(shù)后1年內(nèi)是否發(fā)生冠狀動脈再狹窄分為狹窄組（39例）和未狹窄組（426例）。未狹窄組，男241例，女185例，年齡32～80（59.32±6.75）歲。狹窄組，男21例，女18例，年齡32～81（60.19±6.23）歲。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批（編號：2023-K-15），病人及其家屬知情且簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSTE-ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)^［9］，住院后首次進(jìn)行PCI治療；心肌梗死嚴(yán)重程度（Killip分級）心功能分級為1級或2級；臨床病歷資料完善；手術(shù)支架成功植入。排除標(biāo)準(zhǔn)：有PCI術(shù)后相關(guān)治療史者；甲狀腺功能異常者；合并嚴(yán)重貧血和惡性腫瘤等疾病者；有精神疾病、認(rèn)知異常者；合并結(jié)締組織疾病者。

1.3 方法

1.3.1 一般臨床資料

收集NSTE-ACS病人年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）及高血壓、糖尿病、吸煙史、血管狹窄數(shù)目、支架數(shù)量、支架直徑、支架長度等資料。

1.3.2 血清PAR-2、ANGPTL4水平檢測

采集NSTE-ACS病人術(shù)前空腹靜脈血4～5 mL，以3 500 r/min離心8 min后，留取上清液放置于－80 ℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清PAR-2、ANGPTL4水平，將－80 ℃保存的血清樣本，低溫解凍后，分別采用人PAR-2 ELISA試劑盒（北京索萊寶生物科技有限公司）、人ANGPTL4 ELISA試劑盒（碧云天生物技術(shù)公司）檢測PAR-2、ANGPTL4水平，試驗(yàn)步驟嚴(yán)格依照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.3 冠狀動脈血管內(nèi)超聲檢查

NSTE-ACS病人術(shù)前進(jìn)行冠狀動脈血管內(nèi)超聲檢查，采用Volcano S5血管內(nèi)超聲設(shè)備和Echo plagque 3圖像分析軟件對斑塊特征進(jìn)行分析，計(jì)算鈣化特征評分，該評分為4項(xiàng)評分之和：鈣化病變計(jì)1分，非鈣化病變計(jì)0分；鈣化長度＜15 mm、15～＜30 mm、≥30 mm分別計(jì)1、2、3分；鈣化弧度1°～90°、91°～180°、181°～270°、271°～360°分別計(jì)1、2、3、4分；鈣化斑塊類型為淺表型計(jì)1分，非淺表型計(jì)0分。采用GE Light Speed VCT 64層螺旋CT測量血管病變長度。

1.4 隨訪調(diào)查

NSTE-ACS病人PCI術(shù)后均進(jìn)行為期1年的隨訪，截至2023年5月。觀察記錄隨訪期間病人是否發(fā)生心血管不良事件，若出現(xiàn)疑似癥狀，進(jìn)行冠狀動脈造影檢查，顯示原置入支架兩端動脈管腔內(nèi)徑狹窄率≥50%，則判定為NSTE-ACS病人PCI術(shù)后再狹窄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用MedCalc軟件和SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，兩組間比較采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估血清PAR-2、ANGPTL4水平、鈣化特征評分對NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較

465例NSTE-ACS病人術(shù)后1年內(nèi)39例發(fā)生再狹窄，發(fā)生率為8.39%。未狹窄組和狹窄組年齡、性別、支架數(shù)量、支架直徑等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2 兩組血清PAR-2、ANGPTL4水平比較

狹窄組血清PAR-2水平高于未狹窄組，血清ANGPTL4水平低于未狹窄組（P＜0.05）。詳見表2。

未狹窄組和狹窄組血管病變長度、鈣化長度、鈣化病變比例、鈣化弧度、鈣化類型、鈣化特征評分比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表3。

2.4 多因素Logistic回歸分析NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的危險(xiǎn)因素

由于鈣化特征評分包括是否鈣化病變、鈣化長度、鈣化弧度、鈣化類型，4者與鈣化特征評分存在共線性，因此，只納入鈣化特征評分進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。以是否冠狀動脈再狹窄為因變量（狹窄＝1，未狹窄＝0），PAR-2（實(shí)測值）、ANGPTL4（實(shí)測值）、血管病變長度（實(shí)測值）、鈣化特征評分（實(shí)測值）為自變量。結(jié)果顯示，血清PAR-2、ANGPTL4、鈣化特征評分、血管病變長度是NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的影響因素（P＜0.05）。詳見表4。

2.5 血清PAR-2、ANGPTL4聯(lián)合鈣化特征評分對冠狀動脈再狹窄的預(yù)測價(jià)值

血清PAR-2、ANGPTL4、鈣化特征評分、三者聯(lián)合預(yù)測NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.884，0.928，0.894，0.984，三者聯(lián)合優(yōu)于血清PAR-2、ANGPTL4、鈣化特征評分各自單獨(dú)預(yù)測（Z_{三者聯(lián)合-PAR-2}＝4.013，Z_{三者聯(lián)合-ANGPTL4}＝3.621，Z_{三者聯(lián)合-鈣化特征評分}＝4.567，P均＜0.001）。詳見表5和圖1。

3 討 論

NSTE-ACS病死率較高，可嚴(yán)重降低病人生活質(zhì)量，目前PCI是治療NSTE-ACS病人的主要手段，但PCI術(shù)后冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率仍然較高，嚴(yán)重影響預(yù)后情況，臨床上急需敏感指標(biāo)評估NSTE-ACS預(yù)后，以降低病人死亡率^［10-12］。冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄發(fā)展的機(jī)制較復(fù)雜，除了血管因素，炎癥因素、內(nèi)皮功能異常、平滑肌增生、年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙等也被認(rèn)為是支架內(nèi)再狹窄的影響因素^［13］。因此，尋找可以有效預(yù)測術(shù)后再狹窄的敏感指標(biāo)對NSTE-ACS病人具有重要意義。

冠狀動脈鈣化是冠狀動脈粥樣硬化的特異性標(biāo)志物，可用于測量鈣化的亞臨床動脈粥樣硬化負(fù)荷^［14］。冠狀動脈鈣化的存在、數(shù)量和評分與冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)，可以預(yù)測未來的心血管事件，但其只是根據(jù)鈣化面積評判，不能結(jié)合鈣化斑塊特征，從而導(dǎo)致預(yù)測效果有局限性^［15］。有研究表明，冠狀動脈鈣化病變的最大淺層鈣化弧度和支架長度與支架內(nèi)狹窄有著緊密聯(lián)系，血管內(nèi)超聲對冠狀動脈鈣化病變特征判斷、PCI術(shù)中指導(dǎo)及支架膨脹評估有重要價(jià)值，這與本研究結(jié)果相似^［16］。本研究結(jié)果顯示，未狹窄組和狹窄組血管病變長度、鈣化長度、鈣化病變比例、鈣化弧度、鈣化類型、鈣化特征評分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），鈣化特征評分、血管病變長度是PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的影響因素，鈣化特征評分預(yù)測NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的AUC為0.894，敏感度為87.18%，表明鈣化特征評分對NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄有一定預(yù)測價(jià)值。

PAR屬于G蛋白偶聯(lián)受體成員的亞家族，被蛋白水解酶激活^［6］。PAR-2在心血管系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，介導(dǎo)各種免疫細(xì)胞的炎癥過程。有研究表明，兔子體內(nèi)異位胰蛋白酶在動脈粥樣硬化斑塊中顯著上調(diào)，通過激活PAR-2增加促炎細(xì)胞因子水平，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化和斑塊易感性，冠狀動脈內(nèi)膜動脈粥樣硬化斑塊中胰蛋白酶高表達(dá)，表明靶向胰蛋白酶可能是預(yù)防急性冠脈綜合征的新策略^［17］。本研究結(jié)果顯示，狹窄組血清PAR-2水平高于未狹窄組，PAR-2是冠狀動脈再狹窄的危險(xiǎn)因素，其預(yù)測NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的AUC為0.884，表明PAR-2可能參與NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程。周千星等^［18］研究發(fā)現(xiàn)，狹窄組病人PCI術(shù)后PAR-2水平顯著高于對照組，且PAR-2是發(fā)生再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PAR-2預(yù)測冠心病病人PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的AUC為0.848，表明PAR-2對冠心病病人PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生有一定預(yù)測價(jià)值，可以作為臨床預(yù)測支架內(nèi)再狹窄的指標(biāo)，這與本研究結(jié)果一致。ANGPTL4是一種由肝臟脂肪組織分泌的多功能蛋白，在動脈粥樣硬化的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，心外膜脂肪組織中ANGPTL4表達(dá)參與冠狀動脈疾病發(fā)展^［19］。脂肪細(xì)胞因子分泌失調(diào)可能會引發(fā)相關(guān)慢性炎癥，并導(dǎo)致心血管動脈粥樣硬化的發(fā)展^［20］。有研究發(fā)現(xiàn)，冠心病PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄病人血清ANGPTL4水平明顯低于未狹窄病人，血清ANGPTL4是支架內(nèi)再狹窄的影響因素，作為PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的潛在預(yù)測指標(biāo)^［21］。在本研究中，狹窄組血清ANGPTL4水平低于未狹窄組，血清ANGPTL4是保護(hù)因素（P＜0.05），表明ANGPTL4低表達(dá)與冠狀動脈再狹窄發(fā)生有關(guān)，ANGPTL4表達(dá)水平異常降低可增加PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄發(fā)生率，對PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄具有一定預(yù)測價(jià)值。另外，鈣化特征評分聯(lián)合血清PAR-2、ANGPTL4預(yù)測NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的AUC為0.984，三者聯(lián)合的敏感度、特異度分別為97.44%、95.07%，提示三者聯(lián)合有利于臨床進(jìn)一步了解病人病情，能夠更準(zhǔn)確評估病人預(yù)后，具有更優(yōu)的預(yù)測效能。

綜上所述，PCI術(shù)后發(fā)生冠狀動脈再狹窄的NSTE-ACS病人血清PAR-2水平、鈣化特征評分顯著升高，血清ANGPTL4水平顯著下降，三者均為冠狀動脈再狹窄的影響因素，針對NSTE-ACS病人PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的發(fā)生具有較好預(yù)測價(jià)值。

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（收稿日期：2023-09-29）

（本文編輯 鄒麗）