摘要 目的：觀察冠心病病人血清對氧磷酶1（PON1）表達情況，并分析其在預(yù)測病人經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）中的應(yīng)用價值。方法：選取2019年3月—2022年3月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院附屬梨園醫(yī)院進行PCI術(shù)治療的253例冠心病病人為研究對象；所有病人PCI術(shù)后均隨訪12個月，根據(jù)隨訪期間ISR發(fā)生情況分為ISR組與非ISR組；統(tǒng)計并比較兩組病人相關(guān)資料及出院時血清PON1水平，通過多因素Logistic回歸分析影響冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的相關(guān)因素；并使用受試者工作特征（ROC）曲線評估PON1預(yù)測冠心病病人PCI術(shù)后ISR發(fā)生的價值。結(jié)果：相較于非ISR組，ISR組體質(zhì)指數(shù)更大，出院時血清高密度脂蛋白膽固醇、PON1水平更低，C反應(yīng)蛋白水平更高（P＜0.05）；多因素Logistic回歸分析顯示，體質(zhì)指數(shù)較大是冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的獨立危險因素，出院時血清PON1水平高是冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的保護因素（P＜0.05）；ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，出院時血清PON1水平預(yù)測冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的曲線下面積為0.918［95%CI（0.882，0.955）］，預(yù)測價值較高。結(jié)論：冠心病病人血清PON1水平低會增加其PCI術(shù)后ISR的發(fā)生風(fēng)險，臨床可將其用于病人PCI術(shù)后ISR發(fā)生風(fēng)險的早期預(yù)測。

關(guān)鍵詞 冠心??；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；對氧磷酶1；支架內(nèi)再狹窄

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.017

作者單位 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院附屬梨園醫(yī)院（武漢 430073）

通訊作者 胡艷輝，E-mail：huyanhui806252@163.com

引用信息 李燁，胡艷輝.血清對氧磷酶1對冠心病PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測價值［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3949-3952.

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）作為一種創(chuàng)傷小、安全有效的治療方法廣泛應(yīng)用于冠心病的治療中，可顯著改善心肌缺血，緩解病人胸痛、胸悶、呼吸短促等臨床癥狀，降低病死風(fēng)險，提高其生活質(zhì)量^［1］。但隨著PCI術(shù)在冠心病中應(yīng)用比例的不斷增加，術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）情況也不斷出現(xiàn)，可引起心肌再次缺血、心律失常、急性心肌梗死等多種不良心血管事件，增加病人病死風(fēng)險，已經(jīng)成為目前冠心病治療失敗及影響病人PCI術(shù)后遠期療效的最主要的原因之一^［2］。既往研究表明，血管內(nèi)皮是血液與血管壁之間的機械屏障，同時也可分泌大量生理活性物質(zhì)保護血管壁，維持機體正常血流，當(dāng)血管內(nèi)皮功能失調(diào)時，可引起內(nèi)膜增生、血管重建、血栓形成、血管壁彈性回縮及炎癥反應(yīng)，促進ISR的發(fā)生^［3-4］。對氧磷酶1（paraoxon 1，PON1）是一種與高密度脂蛋白密切相關(guān)的酶，能夠水解多種底物，參與高密度脂蛋白的抗氧化過程及機體免疫炎癥反應(yīng)過程，降低氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)對血管內(nèi)皮功能造成的不利影響^［5］。已有研究表明，PON1水平在冠心病病人中呈異常表達，可參與疾病的發(fā)生與發(fā)展^［6］。但其是否能對病人PCI術(shù)后ISR的發(fā)生產(chǎn)生一定影響尚不完全明確。本研究旨在分析血清PON1對冠心病病人PCI術(shù)后ISR發(fā)生的影響，以期為臨床早期預(yù)測并預(yù)防ISR的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年3月—2022年3月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院附屬梨園醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的253例冠心病病人作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《內(nèi)科學(xué)》^［7］中冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并屬于急性冠脈綜合征；PCI指征明確，均首次行PCI治療；PCI所置入支架為藥物洗脫支架；病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在凝血功能異常；肝、腎等其他重要臟器功能異常；既往具有心臟手術(shù)史；存在惡性腫瘤、嚴重感染性疾病。剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)：PCI失敗，采用其他方法治療；PCI術(shù)后隨訪期間失訪；PCI術(shù)后隨訪期間主動要求退出。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，并經(jīng)華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院附屬梨園醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫審號：20181115）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

所有病人入院后均參照《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》^［8］相關(guān)內(nèi)容行PCI治療，PCI前口服負荷劑量阿司匹林片（安慶回音必制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H34020185）300 mg及替格瑞洛片（南京正大天晴制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20193177）180 mg或阿司匹林300 mg及硫酸氫氯吡格雷片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20193160）600 mg；術(shù)后維持劑量阿司匹林100 mg，每日1次及替格瑞洛90 mg，每日2次；或阿司匹林100 mg，每日1次及氯吡格雷75 mg，每日1次。

1.2.2 一般資料采集

詳細統(tǒng)計病人一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、冠心病家族史、合并癥（糖尿病、高血壓、高脂血癥）、疾病類型（不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死）、血管病變位置（前降支、回旋支、右冠狀動脈）、血管病變支數(shù)、支架置入數(shù)、主支架直徑。

1.2.3 實驗室指標(biāo)檢測

病人出院時，采集外周肘靜脈血9 mL分裝3管，其中1管采用全自動血細胞分析儀（深圳理邦實驗生物電子有限公司生產(chǎn)，粵械注準(zhǔn)20172220317，型號：DS-500C）檢測白細胞計數(shù)水平；第2管以3 000 r/min速率離心10 min，取血清，采用全自動生化分析儀（重慶潤康生物科技有限公司生產(chǎn)，渝械注準(zhǔn)20192220170，型號：RC-400）檢測總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、PON1、C反應(yīng)蛋白水平；第3管加入抗凝劑后充分抗凝，以3 000 r/min速率離心10 min，取血漿，采用全自動生化分析儀檢測血糖水平。

1.2.4 隨訪

所有病人PCI后均隨訪12個月（隨訪時間截至2023年3月），每個月電話隨訪1次，第1、3、6、12個月至門診檢查1次，復(fù)查血常規(guī)、血脂、凝血功能等實驗室指標(biāo)及心電圖，對于上述檢查結(jié)果異常及PCI后有間歇性或頻發(fā)胸痛者，行冠狀動脈造影檢查，若支架附近5 mm范圍內(nèi)或支架置入處的冠狀動脈內(nèi)徑狹窄≥50%則定義為ISR發(fā)生。將隨訪期間發(fā)生ISR者納入ISR組，未發(fā)生ISR者納入非ISR組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料以中位數(shù)或四分位間距［M（Q₁，Q₃）］表示，采用Mann-Whitney U檢驗。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗。若期望值＜5，行連續(xù)校正χ²檢驗；采用Logistic回歸分析冠心病病人PCI后ISR發(fā)生的影響因素；使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價出院時血清PON1對冠心病病人PCI后ISR發(fā)生的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 冠心病病人PCI后ISR發(fā)生情況

253例病人中2例主動要求退出研究，4例出院后隨訪期間失訪，最終247例完成隨訪。隨訪12個月，247例病人中66例發(fā)生ISR，發(fā)生率為26.72%。

2.2 兩組一般資料比較

兩組年齡、性別、吸煙史、冠心病家族史、合并癥、疾病類型、血管病變位置、血管病變支數(shù)、支架置入數(shù)、主支架直徑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；ISR組體質(zhì)指數(shù)高于非ISR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.3 兩組實驗室指標(biāo)比較

兩組出院時白細胞計數(shù)、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、血糖水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；ISR組出院時血清高密度脂蛋白膽固醇、PON1水平低于非ISR組，C反應(yīng)蛋白水平高于非ISR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.4 冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的多因素Logistic回歸分析

以表1、表2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，以是否發(fā)生ISR作為因變量（賦值：發(fā)生＝1，未發(fā)生＝0），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，體質(zhì)指數(shù)較大是冠心病病人PCI術(shù)后ISR發(fā)生的獨立危險因素，出院時血清PON1水平高是冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的保護因素（P＜0.05）。詳見表3。

2.5 血清PON1對冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的預(yù)測價值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，出院時血清PON1水平預(yù)測冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的曲線下面積為0.918［95%CI（0.882，0.955）］，最佳截斷值為121.165 U/mL，敏感度為83.30%，特異度為30.50%。詳見圖1。

3 討 論

目前，PCI已經(jīng)發(fā)展成為冠心病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，盡管具有較好的臨床療效，但也面臨著后期治療失敗的挑戰(zhàn)，其中ISR是導(dǎo)致PCI治療失敗的重要原因。雖然隨著藥物洗脫支架的問世，冠心病病人PCI術(shù)后ISR的發(fā)生率有所下降，但仍會發(fā)生，影響病人預(yù)后，威脅其生命安全^［9］。本研究247例病人PCI術(shù)后ISR發(fā)生率為26.72%，與王萍等^［10］研究結(jié)果中26.61%的發(fā)生率相似。可見，即使植入藥物洗脫支架，冠心病病人PCI術(shù)后ISR的發(fā)生率仍較高。因此，需尋找可能影響冠心病病人PCI術(shù)后ISR發(fā)生的相關(guān)因素，早期預(yù)測ISR發(fā)生風(fēng)險，并指導(dǎo)臨床調(diào)整治療方案，改善病人預(yù)后。

血清PON1是一種鈣依賴性蛋白酶，其活性成分可與高密度脂蛋白相結(jié)合，降低機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮損傷，發(fā)揮心血管保護作用^［11］。王萌萌等^［12］研究指出，血清PON1是冠心病病人體內(nèi)與高密度脂蛋白具有相關(guān)性的酶，可與高密度脂蛋白相結(jié)合，破壞氧化低密度脂蛋白上的多種不飽和脂肪酸的磷脂氧化產(chǎn)物，阻斷低密度脂蛋白被氧化過程，進而延緩動脈粥樣硬化過程，減輕血管內(nèi)皮損傷，降低血管狹窄程度。而動脈粥樣硬化及血管內(nèi)皮損傷不僅與冠心病的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)，同時也是導(dǎo)致病人PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的主要病理機制之一。因此，猜測血清PON1也會對冠心病病人PCI術(shù)后ISR的發(fā)生有重要影響，可用于ISR發(fā)生的早期預(yù)測中。但目前尚無前瞻性研究證實上述猜測。

本研究對發(fā)生與未發(fā)生ISR的冠心病病人PCI術(shù)后血清PON1水平進行比較，發(fā)現(xiàn)ISR組出院時PON1水平低于非ISR組，且Logistic回歸分析顯示，出院時血清PON1水平高是冠心病病人PCI術(shù)后ISR發(fā)生的保護因素，證實上述猜測，說明出院時血清PON1水平會對冠心病病人PCI術(shù)后ISR的發(fā)生產(chǎn)生重要影響。分析原因在于，低密度脂蛋白被氧化后能與清道夫受體相結(jié)合，增強巨噬細胞對其的吞噬作用，在血管內(nèi)皮下膽固醇酯聚集，損傷血管內(nèi)皮細胞，并能破壞損傷組織的重塑，降低血管內(nèi)皮完整性，長此以往會引起血管彈性下降，導(dǎo)致血流阻滯，形成血栓，引起血管狹窄^［13-14］。而PON1是由肝臟合成的一種分子量為43～45 kD的抗氧化酶，可與高密度脂蛋白中的載脂蛋白A-Ⅰ特異性結(jié)合并固定在高密度脂蛋白顆粒上，抑制氧化修飾，防止氧化產(chǎn)物在低密度脂蛋白上的堆積，從而降低體內(nèi)氧化低密度脂蛋白水平，抑制其介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷及動脈粥樣硬化，進而保護血管內(nèi)皮功能完整性^［15］。此外，PON1水解對氧磷、脂質(zhì)過氧化物、苯乙酸、膽固醇酯、苯乙酸、氫過氧化物等多種底物具有較強的抗氧化能力，可減輕血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷程度^［16］。但當(dāng)冠心病病人PCI術(shù)后血清PON1水平較低時，可能會導(dǎo)致機體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)程度加強并長期存在，對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生持續(xù)性損傷^［17］。而受損的血管內(nèi)皮細胞會分泌炎癥趨化因子與炎癥介質(zhì)，吸引單核細胞、中性粒細胞等遷移至損傷部位，引起局部血管壁炎癥反應(yīng)；血管平滑肌細胞在內(nèi)皮炎癥環(huán)境中會維持激活狀態(tài)，不斷產(chǎn)生細胞因子、細胞外基質(zhì)及生長因子，導(dǎo)致內(nèi)皮過度增殖，引起管腔狹窄；并會激活血小板，引起血小板的聚集與黏附，堵塞血管，最終導(dǎo)致ISR的發(fā)生^［18-19］。本研究通過ROC曲線進一步分析出院時血清PON1水平對冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)出院時血清PON1水平預(yù)測冠心病病人PCI術(shù)后ISR發(fā)生的曲線下面積為0.918，具有較高價值。提示臨床可通過出院時血清PON1水平預(yù)測冠心病病人PCI術(shù)后ISR發(fā)生風(fēng)險。

另外，本研究經(jīng)多因素Logistic回歸分析還發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)指數(shù)較大是冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的獨立危險因素，提示體質(zhì)指數(shù)也是影響冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的重要因素。分析原因可能與體質(zhì)指數(shù)較高的病人體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)水平較高有關(guān)，且既往已有研究證實上述結(jié)論^［20］，本研究對此不再進行展開分析。

綜上所述，血清PON1水平低是冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的獨立危險因素，可早期預(yù)測病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR風(fēng)險，指導(dǎo)臨床治療方案的調(diào)整。但本研究未對血清PON1水平與其他影響ISR發(fā)生的因素之間的具體關(guān)系進行分析，且未動態(tài)監(jiān)測病人PCI術(shù)后血清PON1水平動態(tài)變化情況，因此，未能對血清PON1水平影響冠心病病人PCI術(shù)后發(fā)生ISR的機制進行全面闡述，今后還需進行更多研究加以明確。

參考文獻：

［1］AL-LAMEE R K，NOWBAR A N，F(xiàn)RANCIS D P.Percutaneous coronary intervention for stable coronary artery disease［J］.Heart，2019，105（1）：11-19.

［2］IBRAHIM A W.In-stent restenosis，the Achilles′ heel of percutaneous coronary intervention：the predictive role of high-sensitivity C-reactive protein［J］.Cardiovascular Revascularization Medicine，2019，20（7）：542-543.

［3］LI M R，HOU J Y，GU X D，et al.Incidence and risk factors of in-stent restenosis after percutaneous coronary intervention in patients from Southern China［J］.European Journal of Medical Research，2022，27（1）：12.

［4］陳芡茹，張英強，葉飛.冠心病患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A₂水平與冠狀動脈藥物洗脫支架置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的關(guān)系［J］.中國醫(yī)師雜志，2022，24（1）：96-101.

［5］SOFLAEI S S，BAKTASHIAN M，MOGHADDAM K H，et al.Association of paraoxonase-1 genotype and phenotype with angiogram positive coronary artery disease［J］.Arquivos Brasileiros de Cardiologia，2022，119（4）：593-601.

［6］WYSOCKA A，CYBULSKI M，P WYSOKINSKI A，et al.Paraoxonase 1 activity，polymorphism and atherosclerosis risk factors in patients undergoing coronary artery surgery［J］.Journal of Clinical Medicine，2019，8（4）：441.

［7］葛均波，徐永健，王辰.內(nèi)科學(xué)［M］.9版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：218.

［8］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會血栓防治專業(yè)委員會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）［J］.中華心血管病雜志，2016，44（5）：382-400.

［9］AOKI J，TANABE K.Mechanisms of drug-eluting stent restenosis［J］.Cardiovascular Intervention and Therapeutics，2021，36（1）：23-29.

［10］王萍，匡圓圓，劉昱博，等.血漿Quaking和環(huán)氧合酶-2水平預(yù)測冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄［J］.中南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2022，47（6）：739-747.

［11］MENESES M J，SILVESTRE R，SOUSA-LIMA I，et al.Paraoxonase-1 as a regulator of glucose and lipid homeostasis：impact on the onset and progression of metabolic disorders［J］.International Journal of Molecular Sciences，2019，20（16）：4049.

［12］王萌萌，金釗，張秀靜，等.lncRNA-ANRIL、PON1在冠心病血清中的表達及其臨床意義［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2022，22（9）：1790-1794.

［13］馬珂琳，連歡，王亞柱，等.冠心病患者小而密低密度脂蛋白膽固醇與血漿致動脈硬化指數(shù)的相關(guān)性［J］.中國動脈硬化雜志，2022，30（6）：490-494.

［14］林彩紅，方玲，吳華，等.低密度脂蛋白膽固醇控制目標(biāo)值與頸動脈斑塊退縮的相關(guān)性研究［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2021，41（7）：604-608.

［15］張志良，張玉鑫，崔文.高血壓患者血清對氧磷酶1、中性粒細胞與淋巴細胞比值和頸動脈內(nèi)膜中層厚度的相關(guān)性［J］.中華高血壓雜志，2021，29（3）：264-267.

［16］姚峰.急性腦梗死病人血清對氧磷酶1活性與頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2020，18（19）：3301-3304.

［17］張若塵，馬愛群，盧群.PON1濃度在冠心病合并肥胖患者中的變化及其與代謝狀態(tài)、炎性反應(yīng)的相關(guān)性［J］.中國分子心臟病學(xué)雜志，2020，20（4）：3459-3463.

［18］GIUSTINO G，COLOMBO A，CAMAJ A，et al.Coronary in-stent restenosis：JACC state-of-the-art review［J］.Journal of the American College of Cardiology，2022，80（4）：348-372.

［19］王歡歡，姚懿，唐曉芳，等.體重指數(shù)對冠心病行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后患者血小板高反應(yīng)性及長期預(yù)后的影響［J］.中國循環(huán)雜志，2019，34（1）：32-37.

［20］馬偉利，劉奇峰，寶鳳梅，等.NLR和MHR及二者聯(lián)合在診斷冠心病患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄中的應(yīng)用價值［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2021，43（8）：913-916.

（收稿日期：2023-06-05）

（本文編輯 鄒麗）