摘要 綜述炎性因子、白蛋白、S100鈣結合蛋白A12、免疫球蛋白E在支架內再狹窄中的預測價值，以期更好地了解血清生物學指標與支架內再狹窄的相關性，為支架內再狹窄的發(fā)現及臨床上支架內再狹窄的精準干預治療起到積極的推動作用。

關鍵詞 支架內再狹窄；炎性因子；清蛋白；S100鈣結合蛋白A12；免疫球蛋白E；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.013

基金項目 山西省重點研發(fā)計劃項目（No.201903D321178）；山西省醫(yī)學重點科研項目（No.2020XM29）

作者單位 1.山西醫(yī)科大學（太原 030001）；2.山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院（太原 030001）

通訊作者 榮書玲，E-mail：rongshuling@sxmu.edu.cn

引用信息 李倩，榮書玲.血清生物學指標與支架內再狹窄的研究進展［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3931-3933.

冠心病目前的基本治療方案包括藥物治療及手術介入治療。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術是臨床目前公認的最有效、可靠的治療冠心病的方法^［1］。然而在20世紀90年代中期引入金屬裸支架（bare metal stent，BMS）植入治療缺血性冠心病之后，出現了一種新的并發(fā)癥，即支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR），即在冠狀動脈植入支架內出現脂質沉積、平滑肌細胞增殖、內膜增生，以至于造成原靶病變血管的管腔減小。Moussa等^［2］研究表明，支架內再狹窄平均發(fā)生率為10.6%，其中藥物洗脫支架內再狹窄發(fā)生率呈逐年上升趨勢，金屬裸支架內再狹窄發(fā)生率則從2.6%降至0.9%。這些經過干預治療后的冠心病病人再次發(fā)生支架狹窄時，常常引起急性冠脈綜合征的癥狀，也呈現多支血管病變，往往需要住院再次行PCI術開通血管治療；開通再狹窄的血管手術操作方式通常選擇藥物洗脫支架植入、藥物球囊擴張、球囊切割，其操作時間及難度都遠超于首次PCI術。支架內再狹窄不僅增加病人的經濟負擔，而且會嚴重影響冠心病病人的生活質量。

1 支架內再狹窄的定義

支架內再狹窄是指血管成形術后血管腔直徑的減小。支架內再狹窄也指經過冠狀動脈血管造影后提示在先前支架狹窄區(qū)域內或緊鄰狹窄邊緣5mm處出現≥50%的狹窄^［3］。

2 支架內再狹窄發(fā)生機制

引起支架內再狹窄的機制尚不明確，可能與機械性因素（支架斷裂、支架擴充不充分、支架長度不足等）、生物學因素（新生內膜增生和新生動脈粥樣硬化）、冠狀動脈病變（主干開口病變、小血管病變）相關^［4］。但不論何種因素引起支架內再狹窄，其主要病理特點為新生內膜增生和新生動脈粥樣硬化，新生內膜增生是指趨化因子、炎性因子促進損傷部位平滑肌細胞和細胞外基質增殖的修復過程；新生動脈粥樣硬化是由于不完全再生的內皮細胞加速了泡沫細胞的形成，即巨噬細胞和平滑肌細胞吞噬脂質的過程^［4-7］。

3 血清生物學指標

3.1 細胞因子與支架內再狹窄

炎性因子參與內皮細胞的多重作用，如調節(jié)炎癥反應、促進新生內膜增生和血管重塑。Guo等^［8］對181例下肢動脈硬化性閉塞癥病人植入支架后6個月隨訪的研究發(fā)現，術前及術后24 h白細胞介素（IL）-6水平與支架內再狹窄顯著相關，是支架內再狹窄的獨立危險因素。Sun等^［9］對210例藥物洗脫支架植入冠心病病人術前炎性因子水平的研究發(fā)現，腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6、IL-8、IL-17A、IL-23與支架內再狹窄進展相關，且術前IL-6、IL-8水平是支架內再狹窄的獨立危險因素。如上述研究表明，IL-6、IL-8與支架內再狹窄顯著相關，其對診斷支架內再狹窄有極其重要的參考價值。

3.2 清蛋白與支架內再狹窄

炎癥反應參與新生動脈內膜發(fā)展過程，白蛋白作為急、慢性炎癥反應產物參與炎癥反應。Aksu等^［10］對1 200例ST段抬高型心肌梗死病人2年隨訪研究發(fā)現，術前C反應蛋白-清蛋白比值（C-reaction protein/albumin ratio，CAR）與支架內再狹窄相關，Cox比例回歸模型分析CAR是ST段抬高型心肌梗死病人支架內再狹窄的獨立危險因素；受試者工作特征（ROC）曲線結果顯示，CAR截斷值為1.25時，敏感度為84%，特異度為70%。?alik等^［11］對138例髂動脈支架植入病人術前CAR的研究表明，CAR可以獨立預測支架內再狹窄。Zhang等^［12］在血清清蛋白含量及總血球蛋白比值（albumin to globulin ratio，AGR）與PCI術后支架內再狹窄和血管重塑的研究中發(fā)現，AGR高的人群較少發(fā)生支架內再狹窄，通過Cox比例回歸模型分析得出AGR降低是支架內再狹窄的危險因素。基于上述文獻可知清蛋白作為炎癥反應產物參與PCI術后血管修復和新生內膜形成，能夠作為診斷支架內再狹窄的血清學指標之一。

3.3 S100鈣結合蛋白A12（S100 calcuim-blinding protein A12，S100A12）與支架內再狹窄

S100A12是S100鈣結合蛋白家族成員之一，由單核細胞、中性粒細胞等所表達的一種促炎蛋白，通過MOK蛋白激酶和Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、晚期糖基化終末產物受體（cell receptors for advanced glycation end products，RAGE）蛋白發(fā)揮促炎效應。S100A12促進炎癥免疫反應的主要機制可能為：1）可與晚期糖基化終末產物的羧基端相連促進巨噬細胞、淋巴細胞活化，通過釋放炎性因子及黏附分子發(fā)揮炎癥作用，也可上調白細胞分化抗原36（CD₃₆）發(fā)揮炎癥作用；2）通過與TLR4作用下調單核細胞CD₃₆；3）S100A12與CD₃₆結合激活核因子-κB（NF-κB）途徑，釋放炎性因子^［13-16］。同時S100A12還可能通過以下重要機制參與冠狀動脈粥樣硬化脂質沉積斑塊的形成：1）與晚期糖基化終末產物的羧基端相連通過氧化低密度脂蛋白、氧化應激等方式參與動脈粥樣硬化斑塊的形成及氧化降解過程；2）與體內TLR4酶體相結合后能夠直接促進血管內皮細胞、巨噬細胞的快速增殖吞噬脂質分子和形成大量脂肪泡沫細胞，從而參與動脈粥樣硬化的形成^［16］。Liang等^［17］在血清S100A12對藥物洗脫支架內再狹窄的預測研究中發(fā)現，與非狹窄組相比，狹窄組中血清S100A12顯著升高，多因素回歸分析顯示，S100A12是支架內再狹窄的獨立危險因素，ROC分析提示當S100A12截斷值為34.75 ng/mL時，其敏感度為72.8%，特異度為79.1%，可以預測支架內再狹窄。Zhang等^［18］研究表明，S100A12可以預測急性心肌梗死以及急性心肌梗死1年內嚴重心血管事件的發(fā)生率。Xie等^［19］也證實S100A12可以獨立預測急性心肌梗死的發(fā)生，尤其是在發(fā)病2 h內的診斷價值優(yōu)于高敏肌鈣蛋白T和肌酸激酶。S100A12通過炎癥反應、粥樣硬化兩條途徑參與支架內再狹窄的形成，其不僅能夠預測支架內再狹窄，甚至可以作為診斷急性心肌梗死的指標，作為診斷支架內再狹窄新的血清指標應用于臨床。

3.4 免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）與支架內再狹窄

IgE可通過與特異性Fcε受體蛋白結合后發(fā)揮作用，IgE與高親和性FcεR1結合后促進巨噬細胞吞噬脂質，分化為M1亞型巨噬細胞，即泡沫細胞，激活炎癥細胞浸潤以及分泌炎性因子、氧化物、基質金屬蛋白酶參與粥樣硬化形成及斑塊破裂^［20］。Zhang等^［21］在一項動物研究中闡明了IgE在動脈粥樣硬化、胰島素抵抗、糖耐量受損疾病發(fā)病過程中的病理機制，該項動物實驗證明IgE缺乏小鼠可以明顯減少內皮細胞、平滑肌細胞表達，巨噬細胞活化，脂質斑塊的形成以及巨噬細胞-脂質反應網（MSRN）復合物（補體C3、低密度脂蛋白受體相關受體-1、轉鐵蛋白、脂蛋白脂肪酶）的基因表達。IgE主要通過以下3個方面促進動脈粥樣硬化的形成，1）巨噬細胞極化：IgE與FcεR1、Nhe1結合通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶標（PI3K/AKT/mTOR）通路調節(jié)巨噬細胞極化，與FcεR1結合促進FcεR1-TLR4復合物形成，參與炎癥及黏附分子的表達及活化^［22-23］；2）泡沫細胞形成：IgE與高親和性FcεR1結合后促進巨噬細胞吞噬脂質，分化為M1亞型巨噬細胞，即泡沫細胞；3）TNF-γ調節(jié)巨噬細胞-脂質反應網（MSRN）基因表達：其可能是分子代謝性疾?。ㄌ悄虿　⒁葝u素抵抗）實現動脈粥樣硬化的主要途徑，IgE還通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑減少MSRN的基因表達，從而減少脂質斑塊形成^［21］。Liu等^［24］在2型糖尿病合并穩(wěn)定型心絞痛病人支架植入后再狹窄的研究中發(fā)現，IgE是支架內再狹窄的獨立危險因素，可以預測支架內再狹窄。

4 小 結

綜上所述，有創(chuàng)性操作如冠狀動脈內成像和PCI，在診斷支架內再狹窄方面優(yōu)于生物學指標。此外，本研究陳述的相關生物學指標，結合發(fā)病癥狀和體征可以對支架內再狹窄作出初步診斷，為支架內再狹窄的診療提供了一定的參考價值。

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（收稿日期：2023-03-30）

（本文編輯 鄒麗）