摘要 目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)，探究傳統(tǒng)中藥葛根有效成分對(duì)膿毒癥腦病調(diào)控的分子機(jī)制。方法：通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）、傳統(tǒng)中醫(yī)百科全書（ETCM）和傳統(tǒng)中藥綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（TCMID）獲取中藥葛根的有效成分及其潛在靶點(diǎn)。通過(guò)人類基因數(shù)據(jù)庫(kù)（GeneCards）、在線孟德?tīng)枖?shù)據(jù)庫(kù)（OMIM）和DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)獲取膿毒癥腦病的潛在致病靶點(diǎn)。使用STRING數(shù)據(jù)庫(kù)建立葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因的相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，并將其導(dǎo)入Cytoscape軟件中，篩選出關(guān)鍵靶點(diǎn)基因。利用基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析進(jìn)一步探討葛根調(diào)控膿毒癥腦病的機(jī)制和治療效果。利用分子對(duì)接技術(shù)分析葛根與膿毒癥腦病關(guān)鍵靶基因?qū)拥淖罴延行С煞?。結(jié)果：從中藥葛根中篩選出5個(gè)活性成分和106個(gè)靶基因，其中62個(gè)靶基因與膿毒癥腦病靶基因交叉，是潛在的治療靶點(diǎn)。葛根有效成分刺芒柄花素、β-谷甾醇、葛根素、3′-甲氧基大豆苷元和大豆黃酮-4，7-醇二葡萄糖苷分別與膿毒癥腦病靶基因過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1、胱天蛋白酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和原癌基因（FOS）等表現(xiàn)出更好的相關(guān)性。葛根有效成分治療膿毒癥腦病有效成分的信號(hào)通路包括脂質(zhì)代謝途徑、B型肝炎途徑、糖尿病并發(fā)癥信號(hào)途徑、松弛素信號(hào)途徑和細(xì)胞凋亡途徑等。分子對(duì)接結(jié)果表明，葛根素可能為治療膿毒癥腦病的有效成分。結(jié)論：葛根有效成分可通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ等核心靶點(diǎn)調(diào)控脂質(zhì)代謝等途徑，發(fā)揮治療膿毒癥腦病的作用。

關(guān)鍵詞 膿毒癥腦?。桓鸶?；過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對(duì)接

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.003

Mechanism of Pueraria Regulating Sepsis Encephalopathy Based on Network Pharmacology and Molecular Docking Technology

CHEN Mingyuan， XIE Siyi， YANG Wenjing， YANG Fan

Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， Shanxi， China

Corresponding Author YANG Fan， E-mail： fanfan42@sxmu.edu.cn

Abstract Objective：Based on the method of network pharmacology and molecular docking，the molecular mechanism of the regulation of the active components of pueraria on sepsis encephalopathy was explored.Methods：The active components and potential targets of Radix Pueraria were obtained through Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform（TCMSP），Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine（ETCM） and Comprehensive Database of Traditional Chinese Medicine（TCMID）.Potential pathogenic targets of septic encephalopathy were identified through human Gene Database（GeneCards），online Mendelian database（OMIM），and DisGeNET database.The interaction network diagram of potential target genes for pueraria-sepsis encephalopathy was established using STRING database，and imported into Cytoscape software to screen out key target genes.Gene ontology（GO） and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） enrichment analysis were used to further explore the mechanism and therapeutic effect of pueraria regulating sepsis encephalopathy.Molecular docking technique was used to analyze the best effective components for docking pueraria with key target genes in sepsis encephalopathy.Results：Five active components and 106 target genes were screened from pueraria，of which 62 target genes crossed with the target genes of sepsis encephalopathy and were potential therapeutic targets.The active components of pueraria were thorns，β-sitosterol，puerariain，3′-methoxy soybeanoside，and soy oligition-4，7-alcohol glycoside showed better correlation with peroxisome profierator activated receptor γ，serine/threonine protein kinase 1，Cursin 3，matrix metal protease-9，and proto-oncogene（FOS），respectively.The signaling pathways of pueraria active ingredients for treating septic encephalopathy include lipid metabolism pathway，hepatitis B pathway，diabetes complication signaling pathway，relaxation signal pathway，and cell apoptosis pathway.Molecular docking results indicated that pueraria might be an effective ingredient for the treatment of sepsis encephalopathy.Conclusion：Active components of pueraria can regulate lipid metabolism by regulating core targets such as peroxisome profierator activated receptor γ，and play some roles for the treatment of septic encephalopathy.

Keywords sepsis encephalopathy; pueraria; peroxisome profierator activated receptor γ; network pharmacology; molecular docking

基金項(xiàng)目 國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.82003770）

作者單位 山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030001）

通訊作者 楊帆，E-mail：fanfan42@sxmu.edu.cn

引用信息 陳明遠(yuǎn)，謝思怡，楊雯婧，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接技術(shù)探究葛根調(diào)控膿毒癥腦病的機(jī)制［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3859-3868.

膿毒癥腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）是膿毒癥的一種重要并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為譫妄和昏迷，其特征為急性腦功能障礙^［1-2］。流行病學(xué)研究表明，在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）中膿毒癥腦病的發(fā)病率高達(dá)9%～71%，90 d病死率為35.5%^［3-4］。臨床上膿毒癥腦病的治療主要采用液體復(fù)蘇與抗生素等方式，近年來(lái)其短期病死率雖有所下降，但長(zhǎng)期病死率仍沒(méi)有改善^［5］。膿毒癥腦病已成為全世界急需攻克的難題，但臨床上現(xiàn)階段尚無(wú)治療膿毒癥腦病的特效方法。

研究顯示，中醫(yī)藥對(duì)膿毒癥腦病炎癥反應(yīng)方面醫(yī)治具有悠久歷史。《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載，中藥葛根具有“治消渴，身大熱，嘔吐諸痹，起陰氣”等功效?，F(xiàn)代藥理顯示，葛根的提取物葛根素能對(duì)膿毒癥引起的心肌損傷炎癥起治療作用^［6-7］?，F(xiàn)有研究也證實(shí)，葛根提取物葛根素參與了膿毒癥中多種炎性因子的表達(dá)調(diào)控^［8］。在體外實(shí)驗(yàn)中，葛根提取物葛根素通過(guò)信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)，改善脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的多器官損傷^［9］。長(zhǎng)期臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，使用葛根無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome profierator activated receptor γ，PPARγ）有調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂平衡，抑制炎性因子的生成的功效^［10］。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)廣泛分布。在膿毒癥大鼠中，PPARγ激活可減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的腎損傷和功能障礙^［10-12］。研究表明，大腦中廣泛存在RRARγ系統(tǒng)，PPARγ表達(dá)的增加具有多效性抗炎特性^［13］。因此，RRARγ的調(diào)控可能是治療膿毒癥腦病的一種策略。由于RRARγ在炎癥過(guò)程中的重要作用，靶向RRARγ的藥物已成功用于治療各種炎癥性疾病，如吡格列酮、西格列他鈉、Saroglitazar magnesium等。這些RRARγ激動(dòng)劑已被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療糖尿病、非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、抑郁癥等^［14-16］。然而因其嚴(yán)重副作用及暫無(wú)證據(jù)表明對(duì)膿毒癥腦病病人有效果。

研究發(fā)現(xiàn)，中藥葛根及其活性成分具有良好的抗炎作用，其作用靶點(diǎn)可能與激動(dòng)RRARγ有關(guān)。Li等^［17］研究發(fā)現(xiàn)，葛根可以通過(guò)調(diào)節(jié)PPARγ核因子（NF）-κB信號(hào)通路抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥，并改善心肌缺血再灌注損傷來(lái)預(yù)防心肌梗死。Zhou等^［18］研究發(fā)現(xiàn)，葛根活性成分通過(guò)減輕心肌組織炎癥和氧化損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡和鐵死亡，發(fā)揮心臟保護(hù)功能。Wei等^［19］研究發(fā)現(xiàn)，葛根能夠通過(guò)激活PPARγ，治療非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎所引起的炎癥。基于葛根及其主要活性成分在膿毒癥治療中具有一定代表性和廣泛應(yīng)用，本研究利用分子對(duì)接技術(shù)分析葛根作為天然抗膿毒癥腦病最合適的活性成分，對(duì)于開(kāi)發(fā)新型有效的抗膿毒癥腦病具有重要意義。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是一種有意義的藥物發(fā)現(xiàn)方法^［20］。本研究篩選了葛根的有效成分；分析總結(jié)膿毒癥腦病治療中有效成分的作用靶點(diǎn)；通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、基因本體（GO）和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析，將這些靶點(diǎn)用于研究活性成分的靶點(diǎn)和靶途徑；利用分子對(duì)接技術(shù)分析葛根中與PPARγ對(duì)接的最佳有效成分，以探索最適合開(kāi)發(fā)新型有效治療膿毒癥腦病的藥物。

1 資料與方法

1.1 葛根活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)的建立

分別從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php，TCMSP）、傳統(tǒng)中醫(yī)百科全書（www.tcmip.cn，ETCM）和傳統(tǒng)中藥綜合數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.megabionet.org/tcmid，TCMID）中搜索和收集葛根的成分。在收集上述成分的基礎(chǔ)上查閱文獻(xiàn)，將生物利用度（OB）≥30%和藥物相似度（DL）≥0.18作為篩選條件共獲得了5種有效成分^［21］。從PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//PubChem.ncbi.nlm.nih.gov/）下載活性成分的sdf文件，并利用Chemdraw 3D Ultra軟件將sdf文件轉(zhuǎn)換為mol2文件，為分子對(duì)接做準(zhǔn)備^［22］。

1.2 葛根和膿毒癥腦病相關(guān)靶基因的收集

根據(jù)化學(xué)相似性和藥效團(tuán)模型，通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)葛根相關(guān)的靶點(diǎn)基因進(jìn)行分析。通過(guò)UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.uniprot.org/）將這些與葛根相關(guān)的目標(biāo)名稱校準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)名稱^［23］。從以下3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)收集膿毒癥腦病相關(guān)的靶基因，即基因名片數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.genecards.org/，GeneCards）、DisGeNET（https：//disgenetplus.com/）和人類孟德?tīng)栠z傳在線數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//www.omim.org/，OMIM）^［24］。通過(guò)Veeny 2.1（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）交叉獲得葛根治療膿毒癥腦病的潛在靶基因（即重疊靶基因）。

1.3 葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)圖的制作

構(gòu)建了PPI網(wǎng)絡(luò)圖，用于預(yù)測(cè)基因相互作用的潛在目標(biāo)基因的共表達(dá)、融合、鄰域和共定位^［25］。通過(guò)字符串?dāng)?shù)據(jù)庫(kù)（https：//stringdb.org/）輸入潛在目標(biāo)基因的名稱，并選擇“智人”。其中，節(jié)點(diǎn)表示PPI網(wǎng)絡(luò)圖中的蛋白質(zhì)，邊緣表示蛋白質(zhì)之間的功能關(guān)聯(lián)。將這些結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape軟件（3.9.1版）并用于網(wǎng)絡(luò)生成和分析。

1.4 葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

通過(guò)Cytoscape軟件建立直觀網(wǎng)絡(luò)，反映葛根和膿毒癥腦病潛在靶基因之間的復(fù)雜關(guān)系。并分析獲得活性成分和基因靶點(diǎn)^［26］。在網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)表示化合物和目標(biāo)基因，線表示化合物和目標(biāo)基因之間的相互關(guān)系。分析網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)，選擇關(guān)鍵化合物和目標(biāo)基因。

1.5 GO和KEGG途徑富集分析

首先，潛在的目標(biāo)基因名稱通過(guò)R包“org.Hs.eg.db，version＝3.8”轉(zhuǎn)化為entrez ID，這有助于排除由目標(biāo)名稱的大寫或縮寫引起的錯(cuò)誤。然后，使用R軟件包對(duì)GO生物學(xué)功能和KEGG途徑富集分析可視化。

1.6 分子對(duì)接研究活性成分與關(guān)鍵靶基因的結(jié)合能力

利用AutoDock軟件（4.2.6版本）進(jìn)行分子對(duì)接，探索從葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡(luò)中選擇的活性成分與PPARγ受體的對(duì)接^［27］。PPARγ（蛋白質(zhì)ID為P37231）和活性成分的PDB文件（從葛根活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)建立的文件）上傳至AutoDock。確定對(duì)接口袋坐標(biāo)后，使用AutoDock軟件進(jìn)行分子對(duì)接和構(gòu)象評(píng)分。其中，AutoDock vina評(píng)分越低，表示與受體結(jié)合的配體越穩(wěn)定，可用于初步評(píng)估化合物與靶點(diǎn)的結(jié)合活性。

2 結(jié) 果

2.1 葛根活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)的建立

從TCMSP、ETCM和TCMID數(shù)據(jù)庫(kù)中收集了106種葛根成分。基于OB≥30%和DL≥0.18作為篩選條件并查詢相關(guān)文獻(xiàn)，從葛根成分中選擇5種活性成分建立數(shù)據(jù)庫(kù)。這些成分包括刺芒柄花素（7-羥基-4′-甲氧基異黃酮）、β-谷甾醇［（3β）-豆甾-5-烯-3-醇］、3′-甲氧基大豆苷元（3′-methoxydaidzein）、大豆黃酮-4，7-醇二葡萄糖苷和葛根素（8-beta-D-葡萄吡喃糖-4′，7-二羥基異黃酮）。詳見(jiàn)表1。

2.2 葛根治療膿毒癥腦病的潛在靶基因和PPI網(wǎng)絡(luò)圖

通過(guò)搜索GeneCard、OMIM和DisGeNET數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲得2 790個(gè)膿毒癥腦病靶基因，不包括重復(fù)基因。同樣，從TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得了葛根種活性成分的154個(gè)靶基因。驗(yàn)證后去除重復(fù)序列，得到106個(gè)靶基因。使用Venny 2.1軟件獲得62個(gè)交叉潛在靶基因（見(jiàn)圖1、表2）。將62個(gè)潛在靶基因傳入STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得PPI網(wǎng)絡(luò)圖（見(jiàn)圖2）。將PPI網(wǎng)絡(luò)圖結(jié)果排名30位基因通過(guò)R軟件包（見(jiàn)圖3）進(jìn)行鑒定，包括絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1、轉(zhuǎn)錄因子AP-1、腫瘤壞死因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A、胱天蛋白酶3、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、前列腺素G/H合成酶2、內(nèi)皮型一氧化氮合酶3、過(guò)氧化體增殖激活受體γ和原癌基因（FOS）等。

2.3 葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析

將62個(gè)交集基因輸入Cytoscape軟件，以獲得葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡(luò)（見(jiàn)圖4）。從葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡(luò)中共獲得62個(gè)節(jié)點(diǎn)和242個(gè)邊。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，前13個(gè)靶點(diǎn)，即過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ、雄激素受體、鈣結(jié)合調(diào)節(jié)劑蛋白、雌激素受體、糖原合酶激酶-3β、熱休克蛋白90抗體、PKA催化亞基、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、前列腺素G/H合酶1、前列腺素G/H合酶2、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Pim-1、鈉依賴多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和轉(zhuǎn)錄因子AP-1，在這一過(guò)程中的作用程度較高（Degree＞3）。

2.4 GO和KEGG途徑富集分析

將62個(gè)靶基因進(jìn)行GO富集分析共獲得143個(gè)基因的生物學(xué)功能（P＜0.05），選擇30個(gè)顯著富集的基因生物功能目錄，生成直方圖（見(jiàn)圖5）。這些基因的生物學(xué)功能主要包括肽結(jié)合、酰胺結(jié)合、血紅素結(jié)合和DNA結(jié)合等。這些結(jié)果表明，葛根通過(guò)多種基因生物學(xué)功能參與膿毒癥腦病的治療，有助于了解葛根的抗炎調(diào)節(jié)機(jī)制。

從KEGG途徑富集分析中獲得165條信號(hào)通路（P＜0.05），許多信號(hào)通路與膿毒癥腦病密切相關(guān)，如脂質(zhì)代謝途徑、乙型肝炎途徑、糖尿病并發(fā)癥信號(hào)途徑、松弛素信號(hào)途徑和細(xì)胞凋亡途徑。詳見(jiàn)圖6、圖7。此外，重要的脂質(zhì)代謝途徑見(jiàn)圖8。

2.5 分子對(duì)接研究活性成分與PPARγ的結(jié)合能力

從葛根-膿毒癥腦病潛在靶基因網(wǎng)絡(luò)中選擇的5種活性成分不同程度地結(jié)合PPARγ（見(jiàn)表3）。vina評(píng)分越低，表明化合物與受體之間的相互作用越強(qiáng)且穩(wěn)定。葛根素、β-谷甾醇、大豆黃酮-4，7-醇二葡萄糖苷、刺芒柄花素和3′-甲氧基大豆苷元的vina評(píng)分依次增加，表明葛根素具有最強(qiáng)和最穩(wěn)定的結(jié)合親和力朝向PPARγ。表明葛根素可能是天然膿毒癥腦病最合適的物質(zhì)基礎(chǔ)。葛根素、β-谷甾醇、大豆黃酮-4，7-醇二葡萄糖苷、刺芒柄花素和3′-甲氧基大豆苷元與PPARγ結(jié)合的3D圖譜見(jiàn)圖9。

3 討 論

葛根素可降低模型大鼠血清中的炎性細(xì)胞因子^［28］。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可以發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡的作用，表明葛根素具有調(diào)控膿毒癥的功能^［29］。本研究結(jié)果顯示，葛根治療膿毒癥腦病具有多成分、多靶點(diǎn)的生物學(xué)特性。此外，PPI結(jié)果表明，62種靶蛋白并非相互獨(dú)立，而是相互連接和相互作用，表明葛根可以通過(guò)調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)參與膿毒癥腦病的緩解和治療。

62個(gè)靶基因的GO和KEGG富集結(jié)果分析表明，143個(gè)生物學(xué)功能和165條信號(hào)通路直接參與膿毒癥腦病的發(fā)生和發(fā)展，表明這些基因具有生物學(xué)活性，信號(hào)通路可能是葛根治療膿毒癥腦病的機(jī)制。脂質(zhì)代謝途徑在急性膿毒癥發(fā)病期間和急性膿毒癥緩解期發(fā)揮重要作用^［30-31］。PPARγ在脂質(zhì)代謝途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用^［32］。因此，推測(cè)葛根對(duì)膿毒癥腦病的治療作用可能是與脂質(zhì)代謝途徑中PPARγ相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在葛根中篩選出了具有更好OB和DL特性的葛根素，因?yàn)槠渚哂凶罴训姆€(wěn)定性與PPARγ的分子結(jié)合能力。研究表明，葛根素對(duì)PPARγ具有調(diào)節(jié)作用^［33］。葛根素具有神經(jīng)保護(hù)、血管擴(kuò)張、抗氧化、抗炎、抗癌和抗糖尿病作用，同時(shí)葛根素可調(diào)節(jié)PPARγ對(duì)前脂肪細(xì)胞增殖和分化的作用^［34］。表明葛根素對(duì)膿毒癥腦病有良好的治療效果，并調(diào)節(jié)PPARγ，與本研究結(jié)果一致。然而，本研究的局限性在于未考慮活性成分之間的相互作用。此外，人體對(duì)化合物的吸收不限于OB。需要完成進(jìn)一步的研究以進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)中藥葛根和以調(diào)節(jié)PPARγ為基礎(chǔ)的新型抗炎藥物提供了新的方案。

綜上所述，葛根治療膿毒癥腦病具有明顯優(yōu)勢(shì)。采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究了葛根活性成分對(duì)膿毒癥腦病靶基因的生物學(xué)功能和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。同時(shí)，通過(guò)分子對(duì)接，獲得了與PPARγ具有最佳分子結(jié)合的葛根素，葛根素可以作為合適的天然藥物以及進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)行研究。這些發(fā)現(xiàn)將進(jìn)一步揭示分子生物學(xué)機(jī)制葛根在膿毒癥腦病治療中的作用原理，為膿毒癥腦病的臨床治療提供新的方案。

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（收稿日期：2024-05-31）

（本文編輯 鄒麗）