[摘要]"近年來(lái)兒童急性髓系白血病（acute"myeloid"leukemia，AML）的發(fā)病率逐漸升高，盡管在診斷和治療方面已取得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，但AML的治療效果仍不及急性淋巴細(xì)胞白血病。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)兒童AML不同基因突變對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展起重要作用，影響患兒預(yù)后，特別是t（8;21）/AML1-ETO陽(yáng)性的AML患兒。本文旨在探討t（8;21）/AML1-ETO陽(yáng)性AML患兒相關(guān)基因突變對(duì)預(yù)后的影響，以期為臨床治療及預(yù)后預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]"急性髓系白血?。籺（8;21）/AML1-ETO；基因突變；預(yù)后

[中圖分類號(hào)]"R725.5""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.029

急性髓系白血?。╝cute"myeloid"leukemia，AML）是一種以未成熟的造血祖細(xì)胞成熟障礙和異常增殖為特征的血液系統(tǒng)惡性克隆性疾病，具有高度的遺傳異質(zhì)性，發(fā)病率占兒童白血病的15%～20%，總生存（overall"survival，OS）率近70%[1-2]。t（8;21）（q22;q22）染色體易位是AML中常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，形成AML1-ETO融合基因，其編碼的融合蛋白作為一種異常轉(zhuǎn)錄因子，損害髓系分化、阻斷正常造血，在兒童t（8;21）/AML1-ETO陽(yáng)性AML的起始和維持中起重要作用[3]。t（8;21）/AML1-ETO陽(yáng)性AML對(duì)化療敏感，有著較好的早期治療反應(yīng)，但仍有超過(guò)30%的患者復(fù)發(fā)[4-5]。近年來(lái)隨著二代測(cè)序（next-generation"sequencing，NGS）技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多與預(yù)后相關(guān)的基因突變被發(fā)現(xiàn)與t（8;21）/AML1-ETO陽(yáng)性AML的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。本文就兒童t（8;21）/AML1-"ETO陽(yáng)性AML預(yù)后相關(guān)基因突變的研究進(jìn)展作一綜述。

1nbsp;"t（8;21）/AML1-ETO概述

t（8;21）染色體易位是AML中常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，該易位導(dǎo)致21號(hào)染色體上的AML1（RUNX1）位點(diǎn)與8號(hào)染色體上的ETO（MTG8，RUNX1T1）位點(diǎn)發(fā)生重排，形成AML1-ETO（RUNX1-ETO，RUNX1-RUNX1T1）融合基因[3]。AML1基因位于染色體21q22區(qū)，含12個(gè)外顯子，編碼的核磷酸蛋白結(jié)構(gòu)從氨基端到羧基端依次為Runt同源結(jié)構(gòu)、3個(gè)活化結(jié)構(gòu)域和VWRPY結(jié)構(gòu)域。而ETO基因則位于染色體8q22區(qū)，含13個(gè)外顯子，其編碼的核磷酸蛋白結(jié)構(gòu)從氨基端到羧基端分別為NHR"4個(gè)同源結(jié)構(gòu)域。AML1-ETO融合基因形成過(guò)程中，因AML1丟失3個(gè)活化結(jié)構(gòu)域和VWRPY結(jié)構(gòu)域，從而喪失轉(zhuǎn)錄激活能力，而ETO則幾乎完整保留其結(jié)構(gòu)。t（8;21）編碼產(chǎn)生的AML1-ETO融合蛋白作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)RUNX結(jié)合位點(diǎn)上的異二聚體與DNA結(jié)合，以顯性負(fù)性方式發(fā)揮作用，抑制AML1基因的正常功能，從而導(dǎo)致髓系細(xì)胞的成熟停滯[6]。既往多項(xiàng)研究表明，AML1-ETO融合蛋白本身不足以在小鼠和人類造血細(xì)胞中誘導(dǎo)白血病的發(fā)生，而其他遺傳事件（如酪氨酸激酶相關(guān)基因突變等）對(duì)AML的形成極為重要[7-8]。

2""預(yù)后相關(guān)基因突變

2.1""C-KIT突變

C-KIT是一種編碼KIT受體酪氨酸蛋白激酶的原癌基因，是Ⅲ型受體酪氨酸激酶（receptor"tyrosine"kinase，RTK）亞家族的成員，在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活和增殖與干細(xì)胞維護(hù)、造血和遷移中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)AML1-ETO融合基因參與上調(diào)半乳凝集素3水平，進(jìn)而導(dǎo)致RTK通路的異常激活，促進(jìn)C-KIT表達(dá)從而參與此類白血病的發(fā)生[9]。t（8;21）（q22;q22）患者中，約48%存在C-KIT突變，其2年無(wú)復(fù)發(fā)生存（relapse"free"survive，RFS）率為21%，5年OS率為15.5%，說(shuō)明其與疾病不良結(jié)局和化療后的高復(fù)發(fā)相關(guān)[10]。但亦有研究表明C-KIT突變對(duì)兒童核心結(jié)合因子相關(guān)急性髓系白血?。╟ore-binding"factor"acute"myeloid"leukemia，CBF-AML）的結(jié)局沒(méi)有顯著影響，目前對(duì)其預(yù)后預(yù)測(cè)作用仍存在爭(zhēng)議[3]。

Shafik等[11]研究顯示C-KIT突變對(duì)兒童患者的完全緩解率沒(méi)有影響，但其OS率、無(wú)病生存率和無(wú)進(jìn)展生存率均顯著低于成人，這一結(jié)果支持C-KIT突變是兒童CBF-AML患者預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者使用雙螢光素酶和染色質(zhì)免疫沉淀檢測(cè)證明AML1-ETO蛋白通過(guò)與C-KIT啟動(dòng)子結(jié)合并招募組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶P300到C-KIT啟動(dòng)子，表觀遺傳學(xué)激活C-KIT，闡明t（8;21）AML患者C-KIT表達(dá)異常增加的機(jī)制[12]。提示P300抑制劑C646可作為RUNX1-ETO陽(yáng)性AML患者的潛在治療方法。而Hu等[13]對(duì)造血干細(xì)胞移植影響高危t（8;21）AML患兒預(yù)后的研究提出C-KIT突變可被用作移植指標(biāo)。

Shafik等[11]通過(guò)對(duì)成人與兒童CBF-AML患者的比較，發(fā)現(xiàn)成人患者C-KIT突變第17外顯子常見(jiàn)，兒童則更常見(jiàn)于第8外顯子，說(shuō)明分子遺傳學(xué)異常在不同年齡層的異質(zhì)性，今后需要根據(jù)年齡分層進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究。

2.2""FLT3-ITD突變

FLT3即FMS樣酪氨酸激酶3，屬于Ⅲ型RTK家族，F(xiàn)LT3基因位于染色體13q12，對(duì)早期造血細(xì)胞的抗凋亡和分化發(fā)揮重要作用。FLT3表現(xiàn)為兩種突變類型，即內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（internal"tandem"duplication，ITD）突變和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變，這兩種類型的突變均可促進(jìn)配體獨(dú)立自磷酸化和受體結(jié)構(gòu)性激活，這種不受調(diào)節(jié)的激活損害正常造血功能，促使白血病的發(fā)生[14]。一項(xiàng)對(duì)FLT3-ITD陽(yáng)性AML兒童群體進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LT3-ITD突變患兒的3年OS率和無(wú)事件生存（event-free"survival，EFS）率分別為26.9%和22.8%，接受同種異體骨髓移植治療的患兒3年OS率和EFS率分別為77.8%和78.8%，提示兒童t（8;21）AML中FLT3-ITD突變與不良結(jié)局相關(guān)，復(fù)發(fā)患兒的生存率極差，而首次緩解的同種異體造血干細(xì)胞移植是最好的治療選擇[15]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)約1/4的AML患兒存在FLT-ITD突變，且與不良結(jié)局相關(guān)，表明使用全基因組測(cè)序進(jìn)行FLT3檢測(cè)以識(shí)別更具侵襲性病患，有助于兒童AML的風(fēng)險(xiǎn)分層[16]。

2.3""RAS突變

在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因中，RAS是第二常見(jiàn)的突變?cè)┗颍浼易宄蓡T包括NRAS、KRAS和HRAS。在成人患者中，inv（16）/t（16;16）AML患者的NRAS和KRAS突變均多于t（8;21）AML患者，且參與信號(hào)通路的功能突變基因更頻繁[4]，而在t（8;21）AML組中，內(nèi)聚突變更常見(jiàn)，這一觀點(diǎn)在Madan等[17]的研究中也同樣被提及。既往研究發(fā)現(xiàn)兒童CBF-AML患者中有7.3%和4.9%存在NRAS和KRAS突變[18]。一項(xiàng)日本研究分析328例初發(fā)兒童AML病例，分別在13.4%和3.7%的患兒中發(fā)現(xiàn)NRAS和KRAS突變，且NRAS突變患兒的2年OS率和2年EFS率分別為97.7%和74.9%，明顯優(yōu)于無(wú)NRAS突變患者的79.0%和55.9%；而KRAS突變則對(duì)預(yù)后無(wú)顯著影響。因此提出NRAS是兒童AML患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但該研究并未針對(duì)CBF-AML這一群體進(jìn)一步分組分析[19]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，RAS基因突變與Ba/F3細(xì)胞的甘油磷脂代謝途徑密切相關(guān)，雖然目前僅限于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，但今后可能有助于新的精準(zhǔn)治療策略和AML新治療藥物的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用[20]。

2.4""ASXL1和ASXL2突變

ASXL家族成員包括ASXL1、ASXL2和ASXL3。ASXL基因是果蠅Asx的人類同源物，編碼Polycomb和Trithorax家族的染色質(zhì)結(jié)合蛋白，在表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮多種功能。ASXL1突變目前被認(rèn)為是AML發(fā)生的早期創(chuàng)始事件，歐洲白血病網(wǎng)針對(duì)成人AML建議將其歸類為高危遺傳預(yù)測(cè)因子[21]。Yang等[22]對(duì)176例成人AML患者進(jìn)行研究，19例檢測(cè)到ASXL1突變，平均年齡（60.41±14.03）歲，27例t（8;21）AML患者中有5例檢測(cè)到ASXL1突變。兒童AML患者出現(xiàn)ASXL1突變的報(bào)道較少。Yamato等[23]研究369例初發(fā)AML患者的突變情況，發(fā)現(xiàn)9例發(fā)生ASXL1突變，其中6例在t（8;21）（q22;q22）/"RUNX1-RUNX1T1患者中被發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)來(lái)自成人AML1-ETO陽(yáng)性AML患者的研究證實(shí)C-KIT和ASXL1突變與更高的侵襲性和增殖性疾病有關(guān)，在白血病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮協(xié)同作用，可預(yù)測(cè)AML1-ETO陽(yáng)性AML患者的復(fù)發(fā)和生存[24]。

作為ASXL家族成員，ASXL2與ASXL1在胚胎發(fā)生和造血過(guò)程中有共同表達(dá)模式，而ASXL3在造血細(xì)胞中不表達(dá)。一項(xiàng)研究納入142例成人CBF-"AML患者，其中8例發(fā)生ASXL2突變，且僅在t（8;21）AML患者中檢測(cè)到ASXL2突變（該比例為15%），研究還發(fā)現(xiàn)ASXL2突變與CBF-AML的不良預(yù)后無(wú)關(guān)[25]。Li等[26]發(fā)現(xiàn)ASXL2只在AML1-ETO表達(dá)的情況下促進(jìn)白血病發(fā)生，且ASXL2是造血系統(tǒng)的重要因子，通過(guò)調(diào)節(jié)SKNO1轉(zhuǎn)錄對(duì)造血功能產(chǎn)生影響，這為未來(lái)白血病治療提供一個(gè)重要信息。Madan等[17]的研究也得到相似結(jié)論。Yamato等[23]對(duì)106例兒童AML合并t（8;21）患者分析發(fā)現(xiàn)，ASXL1和ASXL2基因在兒童AML中經(jīng)常發(fā)生突變（分別為5.7%和9.4%），特別是在t（8;21）患者中，與其繼發(fā)性遺傳事件和較好的預(yù)后相關(guān)。但因受限于樣本量不足，且與其他共突變基因的協(xié)同作用尚不明確，還需進(jìn)一步深入研究。

2.5""ZBTB7A突變

ZBTB7A屬于一個(gè)小的轉(zhuǎn)錄因子家族，編碼一種對(duì)造血和腫瘤代謝調(diào)節(jié)重要的轉(zhuǎn)錄因子。Hartmann等[27]分析56例t（8;21）易位的AML患者的突變景觀，13例發(fā)生ZBTB7A突變；同時(shí)對(duì)50例細(xì)胞遺傳學(xué)正常的AML患者及14例除t（8;21）或inv（16）外的染色體畸變患者的外顯子組進(jìn)行測(cè)序，并未發(fā)現(xiàn)任何ZBTB7A突變。提示ZBTB7A的改變與AML1-ETO融合之間存在特異性關(guān)聯(lián)，而細(xì)胞遺傳學(xué)正常的AML患者中ZBTB7A高表達(dá)與良好預(yù)后相關(guān)，ZBTB7A在AML中可作為腫瘤抑制因子而存在。Abuasab等[25]對(duì)41例t（8;21）和14例inv（16）患者的骨髓樣本進(jìn)行ZBTB7A基因測(cè)序，僅在伴有t（8;21）的AML患者中發(fā)現(xiàn)ZBTB7A突變，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)ZBTB7A突變對(duì)OS率或EFS率均無(wú)影響。Redondo"Monte等[28]研究也發(fā)現(xiàn)ZBTB7A突變只存在于核心結(jié)合因子白血病中，主要是t（8;21）AML中。另外，ZBTB7A可通過(guò)抑制糖酵解抵消AML1-ETO依賴的祖細(xì)胞擴(kuò)增。Ren等[29]發(fā)現(xiàn)在t（8;21）AML中，ZBTB7A突變或缺失可增加糖酵解，并幫助腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生更多的能力。

2.6""DHX15突變

DHX15是一種與信使RNA前剪接有關(guān)的DEAH-"box"RNA解旋酶，其熱點(diǎn)突變主要影響密碼子R222。Christen等[30]對(duì)331例成人t（8;21）AML患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)6%的患者出現(xiàn)DHX15突變。Pan等[31]發(fā)現(xiàn)DHX15通過(guò)核因子κB信號(hào)通路參與調(diào)控白血病細(xì)胞凋亡；約28.89%的AML患者（39/135）表現(xiàn)為DHX15過(guò)表達(dá)，且隨著病情緩解表達(dá)下降，DHX15過(guò)表達(dá)與不良的細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后和較差的OS率、EFS率相關(guān)。Opatz等[32]對(duì)130例AML1-ETO重排的患者進(jìn)行靶向基因測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)5%的患者（6/130）DHX15復(fù)發(fā)性突變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)DHX15突變與AML1-ETO白血病中較差的OS相關(guān)，被認(rèn)為是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。研究發(fā)現(xiàn)DHX15與MYC癌蛋白相結(jié)合可增強(qiáng)其蛋白的穩(wěn)定性，從而擴(kuò)增MYC轉(zhuǎn)錄輸出，進(jìn)一步說(shuō)明DHX15-MYC軸的激活作為白血病細(xì)胞存活的作用機(jī)制[33]。

3""預(yù)后相關(guān)基因突變的檢測(cè)

近年來(lái)，隨著分子遺傳學(xué)的不斷發(fā)展，NGS技術(shù)作為一種可以邊合成邊測(cè)序的大規(guī)模DNA堿基對(duì)測(cè)定技術(shù)，因其高通量、高敏感度、低成本等優(yōu)勢(shì)，在兒童血液系統(tǒng)疾病精準(zhǔn)診療領(lǐng)域快速發(fā)展。在不斷的臨床實(shí)踐中，根據(jù)不同的檢測(cè)需求衍生出不同的NGS技術(shù)，目前主要有高深度panel、全外顯子組測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA"sequencing，RNA-seq）、全免疫組測(cè)序和單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)。這些技術(shù)的整合進(jìn)一步加深對(duì)兒童急性白血病遺傳學(xué)基因圖譜的理解。隨著研究的深入，越來(lái)越多的突變基因被發(fā)現(xiàn)，并運(yùn)用于兒童白血病的診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)估。

兒童AML雖然臨床緩解率高，但預(yù)后卻表現(xiàn)出較大的異質(zhì)性，從而對(duì)病情評(píng)估提出挑戰(zhàn)，也為靶向藥物的開(kāi)發(fā)提供機(jī)遇。以t（8;21）/AML1-ETO陽(yáng)性AML為例，根據(jù)對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究提出“雙重”假設(shè)：Ⅱ類突變（包括RUNX1T1/RUNX1融合）經(jīng)常影響細(xì)胞分化和凋亡，而Ⅰ類突變（如KIT突變等）通常賦予造血祖細(xì)胞增殖和生存優(yōu)勢(shì)。Ⅰ類和Ⅱ類突變的合作導(dǎo)致AML的完全發(fā)展[34]。但仍有很多影響預(yù)后的突變未被發(fā)現(xiàn)及闡明。通過(guò)NGS技術(shù)，將更好地了解臨床特征與遺傳背景之間的聯(lián)系，為靶向治療提供依據(jù)。

來(lái)自日本的一項(xiàng)研究提出兒童與成人基因突變及靶向治療藥物的差異性，利用基于panel的NGS技術(shù)對(duì)27例兒童AML患者進(jìn)行靶向測(cè)序，發(fā)現(xiàn)有6例患兒在AML診斷時(shí)存在RAS通路突變[35]。但有較高比例的患兒在復(fù)發(fā)時(shí)失去KRAS突變，因而應(yīng)謹(jǐn)慎選擇RAS通路突變作為治療靶點(diǎn)。該研究表明NGS技術(shù)有助于揭示兒童AML的遺傳背景，并有助于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患兒預(yù)后和檢測(cè)藥物基因改變。

4""研究局限及展望

兒童AML的診斷最初僅基于形態(tài)學(xué)評(píng)估，隨著現(xiàn)代遺傳學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念更加清晰，基于細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)結(jié)果的多學(xué)科協(xié)作模式，讓診斷結(jié)果更為精準(zhǔn)。目前部分遺傳學(xué)研究結(jié)果已作為t（8;21）AML診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層的重要依據(jù)，新的基因突變也不斷被發(fā)現(xiàn)，但與預(yù)后的關(guān)系卻未被充分認(rèn)識(shí)；同時(shí)兒童與成人在遺傳背景及預(yù)后上的差異也逐漸顯露，因此未來(lái)仍需更多t（8;21）AML相關(guān)突變基因預(yù)后影響及發(fā)病機(jī)制的研究，以加深醫(yī)務(wù)工作者對(duì)t（8;21）AML的認(rèn)知，為臨床開(kāi)發(fā)新的治療藥物及預(yù)后預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–21）

（修回日期：2024–07–08）