[摘要]"乳腺癌（breast"cancer，BC）是一種發(fā)生在乳腺組織的惡性腫瘤。BC通常起源于乳腺的導(dǎo)管或腺體細(xì)胞，隨著病情進(jìn)展，腫瘤可向周?chē)M織和淋巴結(jié)擴(kuò)散。BC的發(fā)病與遺傳因素、激素水平、生活方式和環(huán)境因素等有關(guān)。細(xì)胞死亡是維持組織穩(wěn)態(tài)所必需的基本生物過(guò)程。其中細(xì)胞凋亡及新近發(fā)現(xiàn)的堿死亡、銅死亡和鐵死亡等程序性細(xì)胞死亡方式，在BC的治療中發(fā)揮重要作用。本文旨在闡述多種細(xì)胞死亡形式的機(jī)制和特征及在BC治療中的潛在作用，從而為開(kāi)發(fā)新的治療手段提供參考。

[關(guān)鍵詞]"細(xì)胞凋亡；堿死亡；銅死亡；鐵死亡；細(xì)胞焦亡；乳腺癌

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R737.9""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.22.028

在全世界范圍內(nèi)，乳腺癌（breast"cancer，BC）已成為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是女性群體惡性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因，嚴(yán)重威脅女性的生存狀況[1]。盡管BC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率已處于下降水平，但仍有20%～30%的BC患者死于轉(zhuǎn)移性疾病[2]。BC具有高度異質(zhì)性，其治療策略因分子特征而異，其中基因表達(dá)譜將BC分為不同的分子亞型，即Luminal"A、Luminal"B、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human"epidermal"growth"factor"receptor"2，HER2）陽(yáng)性和三陰性乳腺癌（triple"negative"breast"cancer，TNBC）等[3]。多年來(lái)，已發(fā)現(xiàn)數(shù)種不同形式的細(xì)胞死亡，每種形式都有其獨(dú)特的分子機(jī)制和形態(tài)特征。了解不同類(lèi)型的細(xì)胞死亡及其潛在機(jī)制對(duì)BC的基礎(chǔ)研究和治療干預(yù)都至關(guān)重要。

1""細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

1.1""細(xì)胞凋亡的特征

細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡的主要類(lèi)型，涉及染色質(zhì)濃縮、DNA斷裂、膜起泡和凋亡體形成[4]。細(xì)胞凋亡在胚胎發(fā)生、免疫系統(tǒng)發(fā)育、組織重塑及消除受損或感染細(xì)胞中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[5]。細(xì)胞凋亡的一個(gè)基本特征是線(xiàn)粒體釋放細(xì)胞色素C，其中胱天蛋白酶（caspase）、B細(xì)胞淋巴瘤2（B-cell"lymphoma2，Bcl-2）家族蛋白和死亡受體是細(xì)胞凋亡的重要參與者[6]。

1.2""細(xì)胞凋亡的機(jī)制

細(xì)胞凋亡主要分為內(nèi)源性途徑和外源性途徑。當(dāng)細(xì)胞受到有毒物質(zhì)或DNA損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，從而觸發(fā)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡途徑，線(xiàn)粒體外膜通透性增加，Bcl-2家族的促凋亡蛋白（如BAX、BAK和PUMA）可促進(jìn)細(xì)胞色素C向細(xì)胞質(zhì)釋放，與凋亡蛋白酶激活因子1和pro-caspase-9形成復(fù)合物，該復(fù)合物通過(guò)激活caspase-3、caspase-6和caspase-7等，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7-8]。

外源性途徑是一種由外部刺激所引發(fā)的細(xì)胞凋亡途徑，涉及多種死亡受體如Fas受體、DR4/DR5、腫瘤壞死因子受體（tumor"necrosis"factor"receptor，TNFR）和腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體受體。這些受體與特定配體結(jié)合后，與Fas相關(guān)蛋白死亡結(jié)構(gòu)域、TNFR1型相關(guān)死亡域及caspase-8結(jié)合，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞凋亡[8]。

1.3""細(xì)胞凋亡與BC的治療

細(xì)胞凋亡已逐漸成為抗腫瘤藥物治療的一個(gè)重要方向。p53通過(guò)誘導(dǎo)促凋亡Bcl-2家族和特定死亡受體（即Fas和DR5）進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡[6]。研究證實(shí)通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用torin-1（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑）和氯喹可誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞死亡，其具有半致死作用[9]。最新研究表明具有哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白酶抑制活性的化合物7C已被證實(shí)可誘導(dǎo)TNBC細(xì)胞系的細(xì)胞凋亡[10]。西瑞香素通過(guò)降低Bcl-2水平，升高BAX水平和裂解caspase-9、caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制BC細(xì)胞增殖[11]。這些研究可為BC的治療提供新思路。

2""鐵死亡的研究進(jìn)展

2.1""鐵死亡的特征

鐵死亡以鐵依賴(lài)性和脂質(zhì)過(guò)氧化物累積為主要特征；脂質(zhì)過(guò)氧化是細(xì)胞代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡的結(jié)果，也是程序性細(xì)胞死亡形式之一[12]。最初研究表明鐵死亡在形態(tài)、生化和遺傳上與其他細(xì)胞死亡形式（如細(xì)胞凋亡、壞死和自噬）不同，鐵死亡細(xì)胞通常顯現(xiàn)出類(lèi)似壞死的形態(tài)變化，如質(zhì)膜完整性喪失、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器腫脹及染色質(zhì)濃縮[13]。研究證實(shí)基于脂質(zhì)活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）形式的磷脂氫過(guò)氧化物可促進(jìn)鐵死亡[12]。細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)主要受鐵調(diào)節(jié)蛋白的調(diào)控，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體介導(dǎo)的鐵輸入及自噬介導(dǎo)的鐵蛋白降解等過(guò)程能促進(jìn)鐵死亡，許多細(xì)胞可改變細(xì)胞不穩(wěn)定鐵含量而調(diào)節(jié)對(duì)鐵死亡的敏感度[12]。

2.2""鐵死亡的機(jī)制

鐵死亡的機(jī)制為膜完整性的喪失、脂質(zhì)交聯(lián)引起的膜性質(zhì)變化及含多不飽和脂肪酸的磷脂衍生的ROS引發(fā)的大分子和細(xì)胞結(jié)構(gòu)的氧化損傷[12]。鐵死亡主要有兩條信號(hào)傳導(dǎo)途徑，即谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione"peroxidase"4，GPX4）和系統(tǒng)Xc-，通過(guò)抑制GPX4活性和系統(tǒng)Xc-活性均可導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力下降，進(jìn)而引發(fā)鐵死亡[14]?？傊?，鐵死亡是一種受多種因素調(diào)控的細(xì)胞死亡形式，與鐵離子的代謝、ROS的產(chǎn)生與清除、脂質(zhì)過(guò)氧化及抗氧化防御機(jī)制緊密相關(guān)。

2.3""鐵死亡與BC的治療

多種癌蛋白、腫瘤抑制因子和致癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可調(diào)節(jié)鐵死亡，它們通常作為生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)的敏感度[12]。選擇性誘導(dǎo)鐵死亡不僅抑制腫瘤生長(zhǎng)，還可針對(duì)化療耐藥的腫瘤細(xì)胞[15]。這對(duì)治療耐藥腫瘤或具有去分化特征的腫瘤不失為一種新的治療手段。p53可通過(guò)抑制SLC7A11的轉(zhuǎn)錄活性誘導(dǎo)促進(jìn)鐵死亡，從而抑制腫瘤的發(fā)生[16]。鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis"suppressor"protein"1，F(xiàn)SP1）在大量腫瘤細(xì)胞系中高表達(dá)，若腫瘤細(xì)胞缺乏GPX4，則可通過(guò)FSP1特異性抑制劑有效殺死，而在GPX4豐富的腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)SP1抑制劑與GPX4抑制劑協(xié)同作用誘導(dǎo)鐵死亡[17]。研究發(fā)現(xiàn)將GPX4抑制劑與抗程序性死亡受體1聯(lián)合應(yīng)用可顯著增強(qiáng)TNBC的治療效果[18]。

3""細(xì)胞焦亡的研究進(jìn)展

3.1""細(xì)胞焦亡的特征

焦亡是由炎癥小體激活引發(fā)的一種細(xì)胞死亡形式，其特征是細(xì)胞腫脹破裂、促炎細(xì)胞因子釋放和焦亡體的形成[19]。與細(xì)胞凋亡不同，焦亡細(xì)胞的細(xì)胞核保持完整[7]。此外，細(xì)胞焦亡還具有一些與細(xì)胞凋亡相似的特征，如DNA損傷、核固縮和caspase依賴(lài)性[20]。這說(shuō)明細(xì)胞焦亡在形態(tài)學(xué)上同時(shí)具有細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死的部分特征，但又與兩者有所區(qū)別。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞焦亡可對(duì)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響[19]。

3.2""細(xì)胞焦亡的機(jī)制

細(xì)胞焦亡的主要機(jī)制為刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和活化免疫系統(tǒng)；主要分為經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑。在經(jīng)典細(xì)胞焦亡途徑中，NLRP3、NLRC4、AIM2、Pyrin等炎癥小體被激活后活化并裂解pro-caspase-1形成具有活性的caspase-1[21]。caspase-1可裂解gasdermin"D（GSDMD）蛋白形成具有活性的N端與C端，N端促使細(xì)胞膜穿孔、細(xì)胞死亡；同時(shí)caspase-1活化后還可裂解白細(xì)胞介素前體（pro-interleukin，pro-IL）-18和pro-IL-1β，并參與pro-IL-18和pro-IL-1β的成熟，釋放到細(xì)胞外擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[22]。

在非經(jīng)典途徑中，受到脂多糖刺激后，caspase-4、caspase-5和caspase-11可與脂多糖直接結(jié)合并啟動(dòng)焦亡進(jìn)程，導(dǎo)致細(xì)胞膜穿孔、細(xì)胞溶解死亡并出現(xiàn)炎癥反應(yīng)[21]。其中活化的caspase-11既可誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，又可裂解GSDMD激活caspase-1[23]。

3.3""細(xì)胞焦亡與BC的治療

誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡可導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和腫瘤消退。二十二碳六烯酸（docosahexoenoic"acid，DHA）是一種ω-3脂肪酸，DHA通過(guò)增加caspase-1活性導(dǎo)致GSDMD裂解、IL-1β分泌和膜孔形成，這說(shuō)明DHA可介導(dǎo)TNBC細(xì)胞焦亡[19]。研究證實(shí)六氧化二砷可通過(guò)激活線(xiàn)粒體ROS介導(dǎo)的caspase-3/"GSDME途徑誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，從而抑制TNBC細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[24]。然而，細(xì)胞焦亡也是一把雙刃劍。它可導(dǎo)致腫瘤消退，也可通過(guò)炎癥反應(yīng)刺激腫瘤生長(zhǎng)。因此，深入研究細(xì)胞焦亡與癌癥之間的聯(lián)系，對(duì)制定有效的BC治療策略具有重要意義。

4""堿死亡的研究進(jìn)展

4.1""堿死亡的特征

堿死亡是一種由小分子化合物JTC801引發(fā)的具有pH依賴(lài)性的細(xì)胞死亡形式[25]。與其他程序性細(xì)胞死亡不同，堿死亡是由JTC801誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)堿化，而細(xì)胞凋亡、壞死和自噬與細(xì)胞內(nèi)酸化有關(guān)，且對(duì)細(xì)胞凋亡及其他細(xì)胞死亡的遺傳和藥理學(xué)抑制無(wú)法阻止JTC801誘導(dǎo)的堿死亡[26]。JTC801可選擇性地引起腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制及死亡，而對(duì)正常細(xì)胞或組織的毒副作用極小[26]。

4.2""堿死亡的機(jī)制

堿死亡涉及多條途徑的調(diào)控，其調(diào)節(jié)受到細(xì)胞內(nèi)外離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)體相互作用的影響。堿死亡主要存在兩條信號(hào)通路，分別為核因子κB（nuclear"factor"κB，NF-κB）-CA9通路和ATP6V0D1-STAT3通路[25]，其中，JTC801通過(guò)激活NF-κB依賴(lài)性的碳酸酐酶9（carbonic"anhydrase"9，CA9）下調(diào)誘導(dǎo)堿死亡。CA9在多種實(shí)體瘤中過(guò)表達(dá)，并通過(guò)維持酸中毒促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。另外，ATP6V0D1是JTC801的直接靶點(diǎn)，它通過(guò)與溶酶體中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal"transducer"and"activator"of"transcription"3，STAT3）形成復(fù)合物，然后導(dǎo)致溶酶體酸化和胞質(zhì)堿化，從而誘導(dǎo)堿死亡[27]。JTC801誘導(dǎo)的堿死亡可通過(guò)抑制ATP6V0D1或改變其結(jié)合位點(diǎn)逆轉(zhuǎn)。STAT3被認(rèn)為是促進(jìn)堿死亡的關(guān)鍵因素，且與抗癌治療的耐藥性有關(guān)。

4.3""堿死亡與BC的治療

惡性腫瘤的一個(gè)常見(jiàn)特征是pH失調(diào)，因此可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)外pH治療惡性腫瘤。目前，對(duì)堿死亡在腫瘤發(fā)展中的作用及堿死亡過(guò)程中質(zhì)膜破裂的效應(yīng)分子還尚未可知[27]。對(duì)JTC801的有效性和安全性還需通過(guò)進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

5""銅死亡的研究進(jìn)展

5.1""銅死亡的特征

銅死亡是新近發(fā)現(xiàn)的由銅離子過(guò)度累積引發(fā)的一種細(xì)胞死亡方式，其特征在于銅依賴(lài)和線(xiàn)粒體呼吸的調(diào)節(jié)。銅是人體內(nèi)重要的微量元素，也是許多酶的輔助因子，它在細(xì)胞代謝過(guò)程中可發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括能量代謝、線(xiàn)粒體呼吸、神經(jīng)傳遞和抗氧化防御等[28]。銅離子的增加會(huì)影響線(xiàn)粒體中三羧酸循環(huán)的脂?；M分，導(dǎo)致線(xiàn)粒體內(nèi)脂?；鞍椎木奂虵e-S簇蛋白穩(wěn)定性的降低，進(jìn)而引發(fā)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[29]。銅死亡的主要形態(tài)學(xué)特征包括線(xiàn)粒體皺縮、細(xì)胞膜破裂及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和染色質(zhì)損傷。

5.2""銅死亡的機(jī)制

銅主要通過(guò)小腸吸收及肝臟排泄而維持其穩(wěn)態(tài)。首先，銅離子在前列腺六跨膜上皮抗原和十二指腸細(xì)胞色素B的作用下轉(zhuǎn)化為單價(jià)銅離子，并通過(guò)銅轉(zhuǎn)運(yùn)體1進(jìn)入腸上皮細(xì)胞，再通過(guò)ATP酶ATP7A轉(zhuǎn)移到血液中。進(jìn)入肝臟后，大部分銅通過(guò)ATP酶ATP7B進(jìn)入血流，并與銅纖溶酶和白蛋白結(jié)合，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)到其他組織，多余的銅則通過(guò)膽汁和糞便排出體外。銅進(jìn)入細(xì)胞后，可與多種銅伴侶蛋白（如ATOX1、CCS和SOD1）相互作用，并被轉(zhuǎn)運(yùn)到特定的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括線(xiàn)粒體、反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞核[30]。

銅通過(guò)催化芬頓反應(yīng)產(chǎn)生ROS自由基，引起脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞膜通透性增加，ROS還可干擾線(xiàn)粒體電子鏈傳遞、誘導(dǎo)DNA斷裂和損傷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。蛋白質(zhì)脂?；倾~死亡的關(guān)鍵，敲除其上游調(diào)節(jié)因子鐵氧還蛋白1（ferredoxin"1，F(xiàn)DX1）或脂?；嚓P(guān)酶可阻止細(xì)胞的銅死亡[31]。

5.3""銅死亡與BC的治療

5.3.1""銅與BC的關(guān)系""銅通過(guò)結(jié)合與激活多種信號(hào)通路（如Wnt、Notch和RAS/RAF/MEK/ERK通路）促進(jìn)BC細(xì)胞的細(xì)胞干性、轉(zhuǎn)移和增殖。銅還參與受體酪氨酸激酶相關(guān)信號(hào)通路的激活，進(jìn)一步促進(jìn)BC細(xì)胞的遷移和增殖[30]。研究證實(shí)血清銅濃度增高與BC的腫瘤分期和疾病進(jìn)展關(guān)系密切[30]。此外，銅不僅在維持免疫穩(wěn)態(tài)和支持免疫系統(tǒng)功能方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，還通過(guò)影響腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)免疫治療的有效性。銅可通過(guò)抑制程序性死亡受體配體1的表達(dá)和增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功效，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[32]。

5.3.2""銅死亡在BC中的潛在治療策略""銅死亡與某些關(guān)鍵基因（如FDX1、SLC31A1、DLAT等）密切相關(guān)[30]。這些基因在銅死亡的機(jī)制中發(fā)揮重要作用，可作為BC預(yù)后和免疫治療的標(biāo)志物，并有可能成為BC治療的新靶點(diǎn)。銅離子載體（如艾司氯醇、雙硫侖等）和銅螯合劑（如四硫代鉬酸銨）等藥物及納米技術(shù)的發(fā)展可為BC治療提供新的前景。此外，新型銅結(jié)合分子（如蛋白酶體抑制劑等）因其抗腫瘤活性和較低副作用而逐漸成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)[32]。目前，銅螯合劑可作為新生血管抑制劑應(yīng)用于腫瘤的臨床治療中[32]。銅依賴(lài)性細(xì)胞死亡與線(xiàn)粒體代謝密切相關(guān)，BC細(xì)胞的線(xiàn)粒體高代謝水平使其對(duì)銅離子載體和銅絡(luò)合物更加敏感，從而導(dǎo)致銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

6""小結(jié)與展望

在對(duì)抗BC的漫長(zhǎng)征程中，人類(lèi)已應(yīng)用多種治療手段（手術(shù)、化療、放療、免疫及靶向治療等），標(biāo)志著B(niǎo)C治療領(lǐng)域取得顯著進(jìn)展。然而，BC的高度異質(zhì)性及其復(fù)雜的生物學(xué)特性仍是當(dāng)前治療中面臨的主要難題。鑒于此，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)和建立更加可靠的預(yù)后標(biāo)志物，對(duì)精準(zhǔn)和有效治療BC尤為重要。

細(xì)胞凋亡是一種常見(jiàn)的細(xì)胞死亡方式，已被廣泛研究和應(yīng)用于BC治療中。鐵死亡、銅死亡、堿死亡和焦亡等新型細(xì)胞死亡形式在BC治療中也顯現(xiàn)出潛力。這些細(xì)胞死亡形式的研究可為BC治療提供新的思路和策略。但目前對(duì)這些細(xì)胞死亡形式在BC中的具體機(jī)制和應(yīng)用還需進(jìn)一步的研究與驗(yàn)證。綜合利用多種細(xì)胞死亡形式可能是未來(lái)BC治療的發(fā)展方向，通過(guò)提高治療效果并減少藥物耐藥性的發(fā)生，有望為BC患者帶來(lái)更佳的療效。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–12–23）

（修回日期：2024–07–11）