摘要目的：探索紫杉葉素（TAX）調(diào)控磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/絲蘇氨酸蛋白激酶B（AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路對糖尿病模型大鼠氧化應激和胰島功能的影響。方法：102只無特定病原體（SPF）級SD大鼠高脂高糖飲食飼養(yǎng)4周，建立2型糖尿病大鼠模型，造模成功后隨機分為Model組、TAX低劑量組（5 mg/kg）、TAX中劑量組（10 mg/kg）、TAX高劑量組（20 mg/kg）、PI3K激活劑組（0.02 mg/kg PI3K激活劑740Y-P＋20 mg/kg TAX）、mTOR激活劑組（10 mg/kg mTOR激活劑MHY1485＋20 mg/kg TAX），每組12只。另外取12只正常大鼠作為Control組，造模成功后，給予相應藥物，每日1次，連續(xù)干預5周。測量各組大鼠體質(zhì)量；血糖儀檢測空腹血糖（FBG）；對各組大鼠進行葡萄糖耐量試驗（OGTT）；酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）測定大鼠血清空腹胰島素（FINS）水平，計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素敏感指數(shù)（ISI）；蘇木精-伊紅（HE）染色觀察大鼠胰腺組織損傷情況，計算胰島個數(shù)；全自動生化分析儀檢測大鼠血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、游離脂肪酸（FFA）水平；試劑盒檢測大鼠血清丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平；蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測大鼠胰腺組織中PI3K/AKT/mTOR通路蛋白表達。結(jié)果：與Control組比較，Model組大鼠體質(zhì)量、FBG、OGTT（0.5、1.0、2.0 h）血糖值、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、FFA、ROS、MDA、p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR增加，ISI、HOMA-β、HDL-C、GSH-Px、SOD、胰島數(shù)量降低（P＜0.05）；與Model組比較，TAX低劑量組、TAX中劑量組、TAX高劑量組大鼠體質(zhì)量、FBG、OGTT（0.5、1.0、2.0 h）血糖值、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C、FFA、ROS、MDA、p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR水平降低，ISI、HOMA-β、HDL-C、GSH-Px、SOD、胰島數(shù)量增加（P＜0.05）；PI3K、mTOR激活劑均減弱了高劑量TAX對糖尿病模型大鼠的改善作用（P＜0.05）。結(jié)論：TAX通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，抑制STZ誘導的糖尿病模型大鼠氧化應激，改善胰島功能。

關鍵詞糖尿病；氧化應激；紫杉葉素；磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路；胰島功能；實驗研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.17.012

Effect of Taxifolin on Oxidative Stress and Pancreatic Islet Function in Diabetes Model Rats by Regulating PI3K/AKT/mTOR Pathway

ZHAO Chao， QI Baoxian， LI Zhe， MA Yun

Jieshou People′s Hospital， Jieshou 236500， Anhui， China， E-mail： zhao_cchao@163.com

AbstractObjective：To explore the impacts of taxifolin（TAX） on oxidative stress and pancreatic islet function in diabetes model rats by regulating phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K）/serine-threonine kinase B（AKT）/mammalian target of rapamycin（mTOR） pathway.Methods：One hundred and two Sprague-Dawley（SD） rats without specific pathogen（SPF） were randomly divided into Model group，TAX low-dose group（5 mg/kg），TAX medium-dose group（10 mg/kg），TAX high-dose group（20 mg/kg） and，PI3K activator group（0.02 mg/kg PI3K activator 740Y-P＋20 mg/kg TAX），mTOR activator group（10 mg/kg mTOR activator MHY1485＋20 mg/kg TAX），with 12 rats in each group.In addition，with 12 normal rats were selected as Control group.The body mass of each rat was measured.Fasting blood glucose（FBG），glucose tolerance test（OGTT） and fasting insulin（FINS） were measured.Homeostasis model assessment-IR（HOMA-IR），pancreatic islet β cell function index（HOMA-β） and insulin sensitivity index（ISI） were calculated.Hematoxylin-eosin（HE） staining was used to observe the pancreatic tissue injury of rats，and the number of islets was calculated.The serum levels of total cholesterol（TC），triglyceride（TG），high density lipoprotein cholesterol（HDL-C），low density lipoprotein cholesterol（LDL-C），and free fatty acid（FFA） were detected.Serum malondialdehyde（MDA），reactive oxygen species（ROS），superoxide dismutase（SOD），glutathione peroxidase（GSH-Px） levels were detected by the kit.Western Blot was used to detect the expression of PI3K/AKT/mTOR pathway protein in rat pancreas.Results：Compared with the Control group，body mass，F(xiàn)BG，OGTT（0.5，1.0，2.0 h） blood glucose，F(xiàn)INS，HOMA-IR，TC，TG，LDL-C，F(xiàn)FA，ROS，MDA，p-PI3K/PI3K，p-AKT/AKT，p-mTOR/mTOR increased in Model group，ISI，HOMA-β，HDL-C，GSH-Px，SOD，islet number decreased（P＜0.05）.Compared with Model group，body mass，F(xiàn)BG，OGTT（0.5，1.0，2.0 h） blood glucose，F(xiàn)INS，HOMA-IR，TC，TG，LDL-C，F(xiàn)FA，ROS，MDA，p-PI3K/PI3K，p-AKT/AKT，p-mTOR/mTOR levels of rats in TAX low-dose group，TAX medium-dose group and TAX high-dose group decreased，ISI，HOMA-β，HDL-C，GSH-Px，SOD，and islets increased（P＜0.05）.Both PI3K and mTOR activators attenuated the improvement effect of high dose TAX on diabetic model rats（P＜0.05）.Conclusion：TAX could inhibit STZ-induced oxidative stress in diabetic model rats and improve pancreatic islet function by inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway.

Keywords diabetes;oxidative stress; Taxifolin; phosphatidylinositol 3-kinase/serine-threonine kinase B/mammalian target of rapamycin pathway; pancreatic islet function; experimental study

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一個嚴重危害公眾健康的常見疾病，根據(jù)2020年流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國T2DM患病率約為12.8%［1］。T2DM的發(fā)病機制與胰島功能障礙有關，氧化應激是T2DM發(fā)生和發(fā)展的關鍵因素，可引起胰島β細胞功能損傷及外周組織胰島素抵抗，導致糖尿病及其多種并發(fā)癥的形成，嚴重影響病人的生活質(zhì)量［2-3］。因此，繼續(xù)研究治療T2DM的藥物具有重要意義。紫杉葉素（Taxifolin，TAX）又稱二氫槲皮素、黃杉素、紫杉葉素、花旗松素，是一種常見的黃酮類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等藥理作用［4］。研究表明，TAX可降低鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠的血糖、尿酸、肌酐和血清胰島素（FINS）濃度，從而改善STZ誘導的糖尿病腎?。?］。研究發(fā)現(xiàn)，桔梗皂苷D可通過介導磷脂酰肌醇3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphateidylinositol 3 kinase/serine-threonine kinase B/mammalian target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）信號通路調(diào)節(jié)氧化應激，從而改善糖尿病腎病模型大鼠的腎損傷［6］。研究證實，TAX通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路，發(fā)揮抗肝纖維化［7］、心臟保護［8］作用。但TAX通過調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路對糖尿病模型大鼠氧化應激和胰島功能的影響機制尚不清楚，因此，本研究探討TAX對糖尿病模型大鼠氧化應激和胰島功能的影響以及其作用的分子機制，以期為糖尿病的治療提供新的參考依據(jù)。

1材料與方法

1.1實驗動物

102只無特定病原體（SPF）級SD大鼠購自中山大學附屬第五醫(yī)院，生產(chǎn)許可編號：SYXK（粵）2018-0188，5～7周齡，體質(zhì)量180～200 g，適應性飼養(yǎng)1周，設置飼養(yǎng)溫度為22 ℃，濕度為55%～60%，12 h光暗循環(huán)。不禁水食。

1.2主要試劑

TAX購于上海醫(yī)科生物科技有限公司；PI3K激活劑740Y-P購于上海研生實業(yè)有限公司；mTOR激活劑MHY1485購于北京伊塔生物科技有限公司；蘇木精-伊紅（HE）染色試劑盒購于北京索萊寶科技有限公司；FINS酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司；丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）試劑盒購于武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司；兔源p-PI3K、PI3K、p-AKT、AKT、p-mTOR、mTOR、內(nèi)參甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）一抗抗體、辣根過氧化物酶標記羊抗兔二抗均購于美國Abcam公司。

1.3實驗方法

1.3.1動物建模、分組和給藥

將102只大鼠隨機分為Control組（12只）和T2DM模型組（90只），Control組采用普通飼料喂養(yǎng)，T2DM模型組采用小劑量STZ聯(lián)合高脂高糖飲食建立T2DM模型大鼠［9］：高脂高糖喂養(yǎng)4周后，1次性腹腔注射STZ（35 mg/kg，0.3%），Control組注射等劑量的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液（10 mL/kg），注射后3、7、10、14、21 d取尾靜脈血測量大鼠空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG），連續(xù)3次測得FBG均≥16.7 mmol/L則為糖尿病造模成功。將造模成功的72只大鼠隨機分為Model組、TAX低劑量組、TAX中劑量組、TAX高劑量組、PI3K激活劑組、mTOR激活劑組，每組12只。TAX低劑量組、TAX中劑量組、TAX高劑量組大鼠灌胃5、10、20 mg/kg的TAX［5］；PI3K激活劑組腹腔注射0.02 mg/kg PI3K激活劑740Y-P［10］＋灌胃20 mg/kg TAX；mTOR激活劑組腹腔注射10 mg/kg mTOR激活劑MHY1485［11］＋灌胃20 mg/kg TAX，每日1次；Control組、Model組灌胃和腹腔注射等量的生理鹽水。連續(xù)干預5周。

1.3.2大鼠體質(zhì)量、FBG及葡萄糖耐量試驗（OGTT）檢測

干預結(jié)束后，大鼠禁食不禁水12 h，稱重測量各組大鼠的體質(zhì)量，剪尾取血，用羅氏血糖儀測定FBG。同時灌胃葡萄糖（2.5 g/kg）進行OGTT實驗，測量大鼠在灌胃葡萄糖后0.5、1.0、2.0 h的血糖值。

1.3.3FINS檢測

干預結(jié)束后，腹腔注射3%戊巴比妥鈉麻醉大鼠，取腹主動脈血，離心后血清保存于－20 ℃。按照FINS ELISA試劑盒說明書測量大鼠的FINS，計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-IR，HOMA-IR）、胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素敏感指數(shù)（insulin sensitive index，ISI）。HOMA-IR＝（FBG×FINS）/22.5；HOMA-β＝20×FINS/（FBG－3.5）；ISI＝1/（FBG×FINS），ISI為非正態(tài)分布，故分析時取其自然對數(shù)。

1.3.4血清生化指標檢測

采用全自動生化分析儀檢測各組大鼠血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）的含量。

1.3.5血清MDA、ROS、SOD、GSH-Px檢測

每組另取6只大鼠，取腹主動脈血，離心后取上層血清，根據(jù)MDA、ROS、SOD、GSH-Px試劑盒檢測大鼠血清MDA、ROS、SOD、GSH-Px含量。

1.3.6HE染色

腹腔注射3%戊巴比妥鈉用來麻醉大鼠，分離大鼠胰腺組織，部分胰腺組織在多聚甲醛（4%）中固定過夜后，蔗糖梯度脫水，石蠟包埋后切片（3 μm）。切片經(jīng)二甲苯、乙醇脫蠟和水化，隨后進行HE染色，最后在顯微鏡下觀察染色結(jié)果并計算胰島個數(shù)。

1.3.7蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測大鼠胰腺組織PI3K/AKT/mTOR通路蛋白

提取大鼠胰腺組織蛋白，定量后進行聚丙烯酰胺凝膠電泳，轉(zhuǎn)膜后室溫封閉2 h，再分別加入p-PI3K、PI3K、p-AKT、AKT、p-mTOR、mTOR一抗4 ℃孵育過夜，加入二抗室溫孵育90 min，分析蛋白條帶灰度值，計算蛋白相對表達水平，使用GAPDH作為內(nèi)源性對照。

1.4統(tǒng)計學處理

采用Graphpad Prism 9.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間的比較用單因素方差分析，SNK-q檢驗用于進一步兩組間的比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1TAX對大鼠體質(zhì)量、FBG、OGTT的影響

與Control組比較，Model組大鼠體質(zhì)量，F(xiàn)BG，OGTT 0.5、1.0、2.0 h血糖值增加（P＜0.05）；與Model組比較，TAX低劑量組、TAX中劑量組、TAX高劑量組大鼠體質(zhì)量，F(xiàn)BG，OGTT 0.5、1.0、2.0 h血糖值降低（P＜0.05）；與TAX高劑量組比較，PI3K激活劑組、mTOR激活劑組大鼠體質(zhì)量，F(xiàn)BG，OGTT 0.5、1.0、2.0 h血糖值增加（P＜0.05）。詳見表1。

2.2TAX對大鼠血糖指標的影響

與Control組比較，Model組大鼠FINS、HOMA-IR增加，ISI、HOMA-β降低（P＜0.05）；與Model組比較，TAX低劑量組、TAX中劑量組、TAX高劑量組大鼠FINS、HOMA-IR降低，ISI、HOMA-β升高（P＜0.05）；與TAX高劑量組比較，PI3K激活劑組、mTOR激活劑組大鼠FINS、HOMA-IR增加，ISI、HOMA-β降低（P＜0.05）。詳見表2。

2.3TAX對大鼠TC、TG、HDL-C、LDL-C、FFA含量的影響

與Control組比較，Model組大鼠TC、TG、LDL-C、FFA升高，HDL-C降低（P＜0.05）；與Model組比較，TAX低劑量組、TAX中劑量組、TAX高劑量組大鼠TC、TG、LDL-C、FFA降低，HDL-C升高（P＜0.05）；與TAX高劑量組比較，PI3K激活劑組、mTOR激活劑組大鼠TC、TG、LDL-C、FFA增加，HDL-C降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.4TAX對大鼠血清MDA、ROS、SOD、GSH-Px水平的影響

與Control組比較，Model組大鼠血清ROS、MDA增加，GSH-Px、SOD降低（P＜0.05）；與Model組比較，TAX低劑量組、TAX中劑量組、TAX高劑量組大鼠血清ROS、MDA降低，GSH-Px、SOD升高（P＜0.05）；與TAX高劑量組比較，PI3K激活劑組、mTOR激活劑組大鼠血清ROS、MDA增加，GSH-Px、SOD降低（P＜0.05）。詳見表4。

2.5TAX對大鼠胰腺組織損傷的影響

Control組大鼠胰腺組織中胰島邊界清晰且數(shù)量較多、細胞排列整齊；與Control組比較，Model組大鼠胰腺組織中胰島邊界模糊，胰島數(shù)量減少（P＜0.05），且呈萎縮狀、細胞排列松散且固縮明顯；與Model組比較，TAX低劑量組、TAX中劑量組、TAX高劑量組大鼠胰腺組織中胰島數(shù)量增加（P＜0.05），細胞結(jié)構(gòu)逐漸正常；與TAX高劑量組比較，PI3K激活劑組、mTOR激活劑組大鼠胰腺組織中胰島數(shù)量減少（P＜0.05），萎縮狀加重，細胞固縮明顯。詳見圖1和表5。

2.6TAX對大鼠胰腺組織PI3K/AKT/mTOR通路蛋白表達的影響

與Control組比較，Model組大鼠胰腺組織p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR水平增加（P＜0.05）；與Model組比較，TAX低劑量組、TAX中劑量組、TAX高劑量組大鼠胰腺組織p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR水平降低（P＜0.05）；與TAX高劑量組比較，PI3K激活劑組、mTOR激活劑組大鼠胰腺組織p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR水平增加（P＜0.05）。詳見圖2和表6。

3討論

糖尿病是一種多因素的慢性疾病，是影響人類健康的全球性問題，世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，患有糖尿病的成年人數(shù)量預計將增加，90%～95%患有T2DM［12］。胰島功能障礙與氧化應激影響著T2DM的發(fā)生發(fā)展，因此深入探究其病理機制，開發(fā)改善胰島功能，抑制氧化應激的藥物具有重要意義。TAX常見于水薊、洋蔥、花旗松和法國松樹皮中，具有廣泛的藥理活性［13］。TAX是一種有效的抗高血糖的物質(zhì)。研究表明，TAX通過調(diào)節(jié)α-淀粉酶的活性預防餐后高血糖，并且TAX可有效地增強糖尿病大鼠的抗氧化能力［14］。另一項研究發(fā)現(xiàn)，TAX及其衍生物可通過抑制碳水化合物的水解酶活性，減少膳食碳水化合物的吸收來預防餐后高血糖［15］。本研究用不同濃度的TAX灌胃T2DM模型大鼠，可有效降低大鼠體質(zhì)量、FBG、OGTT各時間點的血糖、TC、TG、FFA、LDL-C，增加HDL-C水平，提示TAX具有降糖、降脂的作用。Islam等［16］研究發(fā)現(xiàn)，TAX通過抑制氧化應激和炎癥，改善苯并［a］芘誘導的肺損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，TAX可有效地降低T2DM模型大鼠血清中ROS、MDA水平，升高GSH-Px、SOD水平，說明TAX可降低T2DM模型大鼠氧化應激反應。Kondo等［17］研究發(fā)現(xiàn)，在胰島素缺乏的情況下，TAX呈劑量依賴性地增加L6肌管細胞葡萄糖攝取，TAX還可降低T2DM大鼠的FBG、FINS和HOMA-IR。本研究發(fā)現(xiàn)，TAX可降低T2DM模型大鼠的FINS、HOMA-IR，提高ISI、HOMA-β、胰島數(shù)量，與之前的研究結(jié)果一致。

研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT/mTOR信號通路參與調(diào)節(jié)糖尿病腎病模型大鼠的氧化應激反應［6］。Bathina等［18］研究發(fā)現(xiàn)，消退素D1通過PI3K/AKT/mTOR途徑改善STZ誘導的T2DM。改良苓桂術(shù)甘湯通過調(diào)節(jié)PI3K-AKT/mTOR-S6K1及下游信號通路改善肥胖T2DM大鼠的糖脂代謝［19］。Lu等［20］研究發(fā)現(xiàn)，miR-720過表達后，通過降低Rab35蛋白的表達，最終激活PI3K/AKT/mTOR信號通路，從而抑制MIN6細胞胰島素的分泌。本研究發(fā)現(xiàn)，TAX可降低T2DM大鼠胰腺組織中p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT、p-mTOR/mTOR水平，進而推測TAX可能通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，降低T2DM大鼠的FBG、血脂、FINS和HOMA-IR，抑制氧化應激反應，提高ISI、HOMA-β、胰島數(shù)量，從而改善T2DM大鼠的病情，而使用PI3K、mTOR激活劑后，則降低了高劑量TAX對T2DM大鼠的改善作用，提示TAX通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路，抑制STZ誘導的T2DM模型大鼠氧化應激，改善胰島功能。

綜上所述，TAX通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/mTOR通路抑制STZ誘導的T2DM模型大鼠氧化應激，改善胰島功能。本研究為開發(fā)新的治療T2DM的藥物提供了理論基礎。然而，本研究依然存在不足之處，未在細胞水平探討TAX的作用，這也是后續(xù)研究的方向。

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（收稿日期：2023-02-01）

（本文編輯鄒麗）