摘要目的：探討基于腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）/原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬對(duì)心肌缺血再灌注（I/R）損傷的作用。方法：將小鼠隨機(jī)分為假手術(shù)（Sham）＋磷酸鹽緩沖液（PBS）組、Sham＋7，8-二羥基黃酮（7，8-DHF）組、I/R＋PBS組和I/R＋7，8-DHF組，每組12只。除Sham組，其余小鼠建立心肌I/R損傷模型（心肌缺血45 min/再灌注2 h）。Sham＋7，8-DHF組和I/R＋7，8-DHF組小鼠在心肌I/R損傷前7 d腹腔注射7，8-DHF；Sham＋PBS組和I/R＋PBS組則給予相同體積的PBS。超聲心動(dòng)圖、蘇木精-伊紅（HE）染色和免疫組織化學(xué)用于檢測(cè)心臟功能、組織學(xué)和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達(dá)。從各組小鼠心臟中分離心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（CMEC），通過將TrkB小干擾RNA（si-TrkB）轉(zhuǎn)染到CMEC細(xì)胞中抑制TrkB活化，然后進(jìn)行線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放率測(cè)量。結(jié)果：I/R＋PBS組中紅細(xì)胞在I/R損傷后聚集成塊，I/R＋7，8-DHF組則維持了紅細(xì)胞的線性形態(tài)并阻止了其在微血管中的會(huì)聚。與I/R＋PBS組相比，I/R＋7，8-DHF組p-eNOS水平、室間隔厚度、左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)上調(diào)（P＜0.05），內(nèi)皮素-1（ET-1）、ICAM-1、心臟質(zhì)量、心臟質(zhì)量指數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑下調(diào)（P＜0.05）。I/R＋PBS組CMEC中BDNF、TrkB、FUN14結(jié)構(gòu)域1（FUNDC1）蛋白表達(dá)和酸性自溶酶體形成較Sham＋PBS組減少（P＜0.05），而I/R＋7，8-DHF組CMEC中BDNF、TrkB、FUNDC1蛋白表達(dá)和酸性自溶酶體形成較I/R＋PBS組增加（P＜0.05）。當(dāng)在7，8-DHF存在的情況下施用si-TrkB以抑制CMEC中的TrkB活化時(shí)，F(xiàn)UNDC1的表達(dá)被抑制（P＜0.05），并且線粒體輕鏈3（mito-LC3Ⅱ）的線粒體水平和酸性自溶酶體形成減少（P＜0.05）。結(jié)論：激活BDNF/TrkB/FUNDC1信號(hào)通路通過恢復(fù)線粒體自噬改善I/R小鼠的內(nèi)皮功能和微血管結(jié)構(gòu)。

關(guān)鍵詞心肌缺血再灌注；線粒體自噬；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；原肌球蛋白受體激酶B；7，8-二羥基黃酮；實(shí)驗(yàn)研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.17.010

Mechanism of Mitochondrial Autophagy Mediated by BDNF/TrkB Signaling Pathway on Myocardial Ischemia-reperfusion Injury

WANG Baoli， LIU Wenjun， LI Ying， LI Chenhui

Xi′an First Hospital（First Affiliated Hospital of Northwest University），Xi′an 710002， Shaanxi， China

Corresponding AuthorLIU Wenjun， E-mail： 3398839255@qq.com

AbstractObjective：To explore the mechanism of mitochondrial autophagy mediated by brain-derived neurotrophic factor（BDNF）/tropomyosin receptor kinase B（TrkB） signaling pathway on myocardial ischemia-reperfusion（I/R） injury.Methods：The mice were randomly divided into Sham＋phosphate buffer（PBS） group，Sham＋7，8-dihydroxyflavone（7，8-DHF） group，I/R＋PBS group and I/R＋7，8-DHF group，with 12 mice in each group.Myocardial I/R injury model（myocardial ischemia 45 min/reperfusion 2 h） were established in other mice except Sham group.Mice in Sham＋7，8-DHF group and I/R＋7，8-DHF group were intraperitoneally injected with 7，8-DHF 7 d before myocardial I/R injury.Sham＋PBS group and I/R＋PBS group were given the same volume of PBS.Echocardiography，hematoxylin-eosin（HE） staining and immunohistochemistry were used to detect cardiac function，histology，and intercellular adhesion molecule-1（ICAM-1） expression.Cardiac microvascular endothelial cells（CMEC） were isolated from the hearts of mice in each group.TrkB small interfering RNA（si-TrkB） was transfected into CMEC cells to inhibit TrkB activation，and then the opening rate of mitochondrial membrane permeability transition pore（mPTP） was measured.Results：In the I/R＋PBS group，red blood cells clustered after I/R injury，while in the I/R＋7，8-DHF group，the linear morphology of red blood cells were maintained and the convergence in microvessels was prevented.Compared with I/R＋PBS group，P-ENOS level，ventricular septal thickness，left ventricular short axis shortening fraction，and left ventricular ejection fraction in I/R＋7，8-DHF group increased（P＜0.05）.Endothelin-1（ET-1），ICAM-1，heart mass，heart mass index，left ventricular end-diastolic diameter and left ventricular end-systolic diameter were down regulated（P＜0.05）.The expression of BDNF，TrkB，F(xiàn)UN14 domain 1（FUNDC1） protein and the formation of acid autolyssome in CMEC in I/R＋PBS group decreased compared with those in Sham＋PBS group（P＜0.05），the expression of BDNF，TrkB，F(xiàn)UNDC1 protein and the formation of acid autolyssome in CMEC in I/R＋7，8-DHF group increased compared with those in I/R＋PBS group（P＜0.05）.When si-TrkB was administered in the presence of 7，8-DHF to inhibit TrkB activation in CMEC，F(xiàn)UNDC1 expression was inhibited（P＜0.05），and mitochondrial levels of mito-LC3Ⅱ and acid autolyssome formation were reduced（P＜0.05）.Conclusion：Activation of the BDNF/TrkB/FUNDC1 signaling pathway improved endothelial function and microvascular structure in I/R mice by restoring mitochondrial autophagy

Keywords myocardial ischemia-reperfusion; mitochondrial autophagy; brain-derived neurotrophic factor; tropomyosin receptor kinase B; 7，8-dihydroxyflavone; experimental study

缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）損傷的發(fā)生增加了心肌梗死的發(fā)病率和死亡率［1］。與心肌細(xì)胞I/R損傷相比，心臟微血管I/R損傷的分子機(jī)制尚不完全清楚［2］。研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）通過與其高親和力受體原肌球蛋白受體激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）結(jié)合抑制缺血誘導(dǎo)的心臟凋亡和功能障礙［3］；因此，BDNF/TrkB通路可能是I/R損傷的治療靶點(diǎn)。線粒體在協(xié)調(diào)細(xì)胞外損傷信號(hào)和維持心臟微血管內(nèi)皮功能中至關(guān)重要［4］。線粒體自噬是發(fā)生在溶酶體的作用下修復(fù)功能受損線粒體的保守過程［5］。研究表明，線粒體自噬可在各種病理生理?xiàng)l件下保護(hù)微血管結(jié)構(gòu)和功能，包括保護(hù)心肌I/R損傷［6］。有研究證實(shí)，BDNF/TrkB信號(hào)通路介導(dǎo)的線粒體自噬對(duì)缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用［7］。然而，尚不清楚BDNF/TrkB信號(hào)通路對(duì)I/R損傷的保護(hù)作用是否與線粒體自噬有關(guān)。因此，本研究探討B(tài)DNF模擬物7，8-二羥基黃酮（7，8-dihydroxyflavone，7，8-DHF）是否可以通過激活線粒體自噬來改善I/R誘導(dǎo)的內(nèi)皮線粒體損傷，并評(píng)估其在心臟微血管I/R損傷中的分子機(jī)制。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

無特定病原體8周齡雄性C57BL/6小鼠，體質(zhì)量22～26 g，購自北京華阜康生物科技股份有限公司，動(dòng)物許可證號(hào)：SCXK（京）2019-0008。在特定的無病原體環(huán)境下飼養(yǎng)小鼠，允許其隨意獲取食物和水，飼養(yǎng)環(huán)境為：12 h的暗/光周期（室溫20～24 ℃，相對(duì)濕度40%～70%）。

1.2小鼠心肌I/R損傷模型建立

使用耳標(biāo)順序編號(hào)小鼠，建立分配隱藏［8］，將小鼠隨機(jī)分為假手術(shù)（Sham）＋磷酸鹽緩沖液（PBS）組、Sham＋7，8-DHF組、I/R＋PBS組和I/R＋7，8-DHF組，每組12只。除Sham組，其余小鼠參照文獻(xiàn)［9］建立小鼠心肌I/R損傷模型（心肌缺血45 min/再灌注2 h）。Sham＋7，8-DHF組和I/R＋7，8-DHF組小鼠在心肌I/R損傷前7 d給予腹腔注射7，8-DHF（每日5 mg/kg，溶于PBS中，購自成都瑞芬思生物科技有限公司，純度≥98%）；Sham＋PBS組和I/R＋PBS組則給予相同體積的PBS［10］。

1.3超聲心動(dòng)圖

使用帶有MS400換能器的Vevo 2100超聲儀在麻醉小鼠（3.0%異氟醚和1.0 L/min的O2流量）中進(jìn)行二維超聲心動(dòng)圖掃描。計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度。

1.4心臟質(zhì)量指數(shù)

處死小鼠后收集心臟組織并稱重，計(jì)算心臟質(zhì)量指數(shù)＝心臟質(zhì)量/體質(zhì)量。

1.5心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（cardiac microvascular endothelial cells，CMEC）分離

心肌I/R損傷后分離CMEC［11］。在含有Ca2＋和Mg2＋的培養(yǎng)皿中用Hanks平衡鹽溶液徹底清洗離體心臟。切除心房和右心室，左心室用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。將左心室的切除部分與0.2%（w/v）I型膠原酶（美國Gibco公司）一起孵育10min，然后在37 ℃下將0.25%（w/v）胰蛋白酶（美國Hyclone公司）搖浴孵育5 min。在解離步驟之后，通過添加500 μL胎牛血清中和膠原酶，并將混合物通過過濾器轉(zhuǎn)移到 50 mL Falcon管中。離心后將管底部沉淀的CMEC重新懸浮在5 mL的Hanks平衡鹽溶液I和牛血清白蛋白中，并在37 ℃置于6 cm2的培養(yǎng)皿中。將CMEC分為Sham＋PBS組、Sham＋7，8-DHF組、Sham＋7，8-DHF＋si-TrkB組、I/R＋PBS組、I/R＋7，8-DHF組、I/R＋7，8-DHF＋si-TrkB組。其中，Sham＋7，8-DHF＋si-TrkB組和I/R＋7，8-DHF＋si-TrkB組轉(zhuǎn)染TrkB小干擾RNA（si-TrkB）。

1.6蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)

組織和細(xì)胞在補(bǔ)充有蛋白酶抑制劑（美國Thermo Fisher公司）和磷酸酶抑制劑（美國Sigma-Aldrich公司）的RIPA緩沖液（美國Sigma-Aldrich公司）中在冰上裂解10 min。收集裂解物并在4 ℃下以14 000 r/min離心15 min。通過Bio-Rad蛋白質(zhì)測(cè)定試劑盒（美國Bio Rad公司，Bradford方法）測(cè)定上清液中的總蛋白質(zhì)濃度。添加LDS樣品緩沖液（美國Lifetechnologies" " "公司）后，將樣品在90 ℃下煮沸10 min。通過10%～15%十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分離20 μg蛋白質(zhì)并轉(zhuǎn)移到0.2 μm硝酸纖維素膜上。在室溫下用5%脫脂牛奶封閉1 h后，將膜與一抗在4 ℃下孵育過夜。第2天，將膜與二抗一起孵育1 h。在用含有0.05% Tween 20（TBST）的Tris緩沖鹽水洗滌3次后，通過PierceTM ECL Plus Western Blotting Substrate（美國Lifetechnologies公司）對(duì)膜進(jìn)行溫育，并在ChemiDoc凝膠成像系統(tǒng)（美國Bio Rad公司）下觀察。使用Image J軟件量化每個(gè)蛋白質(zhì)條的強(qiáng)度。免疫印跡的一抗均購自英國Abcam公司：內(nèi)皮素-1（ET-1）（1∶1 000），一氧化氮合酶（eNOS）（1∶1 000），p-eNOS（1∶1 000），線粒體輕鏈3（mito-LC3Ⅱ）（1∶1 000），F(xiàn)UN14結(jié)構(gòu)域的1（FUNDC1）（1∶1 000），Tom20（1∶1 000），BDNF（1∶1 000），TrkB（1∶1000）和甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）（1∶1 000）。

1.7蘇木精-伊紅（HE）染色分析

將心臟組織固定在4%多聚甲醛中并包埋在石蠟中。組織切片脫蠟和再水化后，進(jìn)行HE染色以評(píng)估紅細(xì)胞形態(tài)。用光學(xué)顯微鏡（日本Olympus公司）獲得圖像。

1.8免疫組織化學(xué)分析

對(duì)石蠟包埋的心臟組織樣品的4 μm切片進(jìn)行免疫染色。組織載玻片在二甲苯中脫蠟，并在一系列分級(jí)乙醇中再水化。將載玻片用10%山羊血清封閉，用細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）小鼠單克隆抗體（英國Abcam公司）孵育過夜，然后在室溫下與HRP綴合的二抗孵育30 min。通過DAB檢測(cè)抗體結(jié)合，并將載玻片浸入去離子水中抑制反應(yīng)。

1.9線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放率測(cè)量和線粒體自噬測(cè)定

通過向CMEC中加入5 μmol/L Calcein-AM和3 mmol/L氯化鈷（美國Molecular Probes公司）來確定mPTP開放率。結(jié)果表示為相對(duì)于對(duì)照的熒光強(qiáng)度。熒光、pH敏感線粒體自噬報(bào)告基因Keima（pMT-mKeima-Red，美國MBL Medical Biological Laboratories公司）具有雙峰激發(fā)光譜，由中性pH下的458 nm峰和534 nm在酸性pH條件下達(dá)到峰值。按說明書方法，將Kemia-Red質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到CMEC細(xì)胞中。線粒體自噬被量化為534 nm/458 nm激發(fā)比［12］。

1.10siRNA轉(zhuǎn)染

在體外，從各治療組小鼠的心臟中分離CMEC。將細(xì)胞培養(yǎng)24 h，使用Lipofectamine RNAiMAX試劑（美國Thermo Fisher公司）將si-TrkB轉(zhuǎn)染到CMEC細(xì)胞中。轉(zhuǎn)染的細(xì)胞在37 ℃下孵育48 h后進(jìn)行功能分析。

1.11統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用GraphPad Prism（7.01版）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，根據(jù)定量分析后的平均值選擇每組的代表圖像。多組比較使用單向或雙向方差分析，對(duì)正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用Bonferroni或Dunnett多重比較檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.17，8-DHF減少I/R誘導(dǎo)的微血管損傷

HE結(jié)果提示，I/R＋PBS組中紅細(xì)胞在I/R損傷后聚集成塊，I/R＋7，8-DHF組則維持了紅細(xì)胞的線性形態(tài)并阻止了其在微血管中的會(huì)聚，表明7，8-DHF降低了I/R損傷期間微血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。與Sham＋PBS組相比，I/R＋ PBS組小鼠I/R損傷后心臟組織中血管舒張劑p-eNOS下調(diào)（P＜0.05），而內(nèi)皮血管收縮劑ET-1上調(diào)（P＜0.05）。與I/R＋PBS組相比，I/R＋7，8-DHF組p-eNOS的水平上調(diào)（P＜0.05），同時(shí)ET-1表達(dá)下調(diào)（P＜0.05）。此外，與Sham＋PBS組相比，ICAM-1在I/R＋PBS組中上調(diào)（P＜0.05）。與I/R＋PBS組相比，I/R＋7，8-DHF組ICAM-1下調(diào)（P＜0.05）。詳見圖1～圖3、表1。

2.27，8-DHF改善I/R誘導(dǎo)的心臟功能損傷

為了了解微血管結(jié)構(gòu)和內(nèi)皮功能的改善是否與心臟功能的增加有關(guān)，使用超聲心動(dòng)圖分析心臟功能的改變。與Sham＋PBS組相比，I/R＋PBS組小鼠心臟質(zhì)量、心臟質(zhì)量指數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑增加（P＜0.05），室間隔厚度、左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)降低（P＜0.05）。與I/R＋PBS組相比，I/R＋7，8-DHF組小鼠心臟質(zhì)量、心臟質(zhì)量指數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑降低（P＜0.05），室間隔厚度、左心室短軸縮短分?jǐn)?shù)、左心室射血分?jǐn)?shù)增加（P＜0.05）。詳見表2。

2.37，8-DHF在I/R損傷中誘導(dǎo)線粒體自噬

線粒體自噬標(biāo)志物的蛋白質(zhì)印跡分析表明，I/R＋PBS組中微管相關(guān)蛋白mito-LC3Ⅱ的線粒體水平較Sham＋PBS組降低（P＜0.05），而I/R＋7，8-DHF組mito-LC3Ⅱ水平較I/R＋PBS組增加（P＜0.05）。在I/R處理的CMEC中，將mt-Kemia檢測(cè)酸性線粒體作為溶酶體吞噬線粒體的標(biāo)志物，結(jié)果表明，I/R＋PBS組CMEC中酸性自溶酶體形成較Sham＋PBS組減少（P＜0.05），而I/R＋7，8-DHF組CMEC中酸性自溶酶體形成較I/R＋PBS組增加（P＜0.05）。表明7，8-DHF可在心臟微血管I/R損傷中誘導(dǎo)線粒體自噬。詳見圖4、圖5、表3。

2.4BDNF/TrkB信號(hào)通路激活FUNDC1依賴性線粒體自噬

蛋白質(zhì)印跡分析顯示，I/R＋PBS組CMEC中BDNF、TrkB、FUNDC1蛋白表達(dá)較Sham＋PBS組降低（P＜0.05），而I/R＋7，8-DHF組BDNF、TrkB、FUNDC1蛋白表達(dá)較I/R＋PBS組增加（P＜0.05）。當(dāng)在7，8-DHF存在的情況下施用si-TrkB以抑制CMEC中的TrkB活化時(shí)，F(xiàn)UNDC1的表達(dá)被抑制（P＜0.05），并且mito-LC3Ⅱ的線粒體水平和酸性自溶酶體形成減少（P＜0.05）。表明BDNF/TrkB/FUNDC1通路激活I(lǐng)/R處理的CMEC中的線粒體自噬。詳見圖6、表4。

3討論

本研究表明，BDNF/TrkB/FUNDC1介導(dǎo)的線粒體自噬在微血管I/R損傷期間有重要價(jià)值，其有助于維持內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和微血管完整性；BDNF模擬物7，8-DHF可以作為一種內(nèi)皮特異性保護(hù)藥物，通過維持內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)來幫助心臟微血管對(duì)抗I/R損傷；7，8-DHF通過增加線粒體自噬來預(yù)防I/R誘導(dǎo)的微血管功能障礙。

研究表明，在橫向主動(dòng)脈縮窄引起的心力衰竭中，7，8-DHF可通過蛋白激酶B（AKT）/心肌組織eNOS/一氧化氮途徑抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并維持毛細(xì)血管化，從而提高心臟功能［13］。7，8-DHF通過抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生來抑制實(shí)驗(yàn)性腦出血期間白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用［14］。這些研究表明，7，8-DHF激活特定的信號(hào)級(jí)聯(lián)以改善線粒體抗氧化活性，增強(qiáng)抗炎能力并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的促存活程序。本研究結(jié)果表明，7，8-DHF對(duì)內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)具有多效性，7，8-DHF在心臟I/R損傷的情況下增強(qiáng)了內(nèi)皮完整性、屏障功能和松弛因子的產(chǎn)生。另一方面，7，8-DHF顯著抑制內(nèi)皮黏附蛋白表達(dá)，使局部流體力學(xué)正?；?，維持組織良好的血管壁并改善微血管灌注。

線粒體除了執(zhí)行葡萄糖代謝和能量產(chǎn)生的經(jīng)典功能外，還可充當(dāng)細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境壓力的傳感器［15］。線粒體損傷會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和心臟微血管I/R損傷［16］。心肌再灌注迅速增強(qiáng)線粒體裂變因子誘導(dǎo)的線粒體裂變，導(dǎo)致mtDNA損傷和內(nèi)皮氧化應(yīng)激［16］。此外，再灌注通過誘導(dǎo)線粒體膜高滲透性、mPTP開放和細(xì)胞色素c滲漏來激活線粒體凋亡［17］。線粒體自噬被認(rèn)為是通過維持線粒體裂變/融合正?；瘉硇迯?fù)受損和功能失調(diào)的線粒體［18］。增加的線粒體裂變和/或減少的線粒體融合會(huì)促進(jìn)碎片線粒體的形成，促進(jìn)細(xì)胞氧化應(yīng)激或?qū)⒋俚蛲鲆蜃樱ㄈ缂?xì)胞色素C）釋放到細(xì)胞質(zhì)中，從而誘導(dǎo)線粒體依賴性細(xì)胞凋亡［19］。線粒體自噬通過去除碎片化線粒體在內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮抗氧化和/或抗凋亡作用［20］。然而，在心肌再灌注階段，線粒體自噬受到抑制［21］。本研究發(fā)現(xiàn)，7，8-DHF在I/R損傷期間通過誘導(dǎo)BDNF/TrkB/FUNDC1信號(hào)通路恢復(fù)線粒體自噬，從而減少CMEC中的線粒體損傷。TrkB的基因消融可逆轉(zhuǎn)7，8-DHF誘導(dǎo)線粒體自噬。這些發(fā)現(xiàn)表明，7，8-DHF主要通過在I/R損傷下保持線粒體自噬來維持內(nèi)皮線粒體的性能。

綜上所述，本研究揭示了激活BDNF/TrkB/FUNDC1信號(hào)通路通過恢復(fù)線粒體自噬來改善I/R損傷小鼠的內(nèi)皮功能和微血管結(jié)構(gòu)，BDNF/TrkB/FUNDC1/線粒體自噬軸和內(nèi)皮保護(hù)之間的聯(lián)系，將有助于探索心臟微血管I/R損傷的新治療靶點(diǎn)和藥物。

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（收稿日期：2022-10-06）

（本文編輯鄒麗）