摘要目的：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接技術(shù)探討參枝苓口服液治療阿爾茨海默?。ˋD）的作用機(jī)制。方法：利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺（TCMSP）和中藥分子機(jī)制的生物信息學(xué)分析工具數(shù)據(jù)庫（BATMAN-TCM）查找與參枝苓口服液中中藥相關(guān)的化學(xué)成分及其作用靶點(diǎn)；通過DisGeNET數(shù)據(jù)庫獲取與AD相關(guān)的靶標(biāo)，并進(jìn)一步篩選得到參枝苓口服液治療AD的潛在作用靶點(diǎn)；利用Cytoscape軟件構(gòu)建成分-靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)，確認(rèn)可能的關(guān)鍵靶點(diǎn)和關(guān)鍵通路；采用DAVID數(shù)據(jù)庫對篩選出的潛在作用靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（GO）功能分析及京都基因與基因組百科全書（KEGG）代謝通路富集分析；通過分子對接預(yù)測活性成分與靶蛋白的結(jié)合能力。結(jié)果：在參枝苓口服液中，共篩選出34個(gè)與AD相關(guān)的潛在活性成分和56個(gè)潛在作用靶點(diǎn)；GO生物功能分析共包含541條富集結(jié)果，主要涉及基因表達(dá)的正向調(diào)節(jié)、同源蛋白結(jié)合等；KEGG富集得到214條代謝通路，主要包括AD及自噬信號通路等。分子對接結(jié)果表示β-谷甾醇、山柰酚、木犀草素與半胱氨酸蛋白酶3（CASP3）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶（PTGS2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF）、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）均可較好結(jié)合，可能是參枝苓口服液抗AD最有效的活性成分。結(jié)論：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接研究結(jié)果揭示了參枝苓口服液治療AD的多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)，并預(yù)測了其可能的活性成分、作用通路和關(guān)鍵靶點(diǎn)，為其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞阿爾茨海默??；參枝苓口服液；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.17.005

The Mechanism of Shenzhiling Oral Liquid for Treating Alzheimer′s Disease Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

CHEN Haiyang， WEN Yichao， YU Zhihua， CHEN Jiulin， LIU Te

Shanghai Geriatric Institute of Chinese Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200031， China

Corresponding Author" LIU Te， E-mail： liute1979@shutcm.edu.cn

AbstractObjective：To investigate the mechanism of Shenzhiling oral liquid for treating Alzheimer′s disease（AD） based on network pharmacology and molecular docking technology.Methods：The chemical constituents related to traditional Chinese medicine（TCM） in Shenzhiling oral liquid and its action targets were found in Systematic Pharmacology Database and Analysis Platform of TCM （TCMSP） and bioinformatics analysis tool database of TCM molecular mechanism （BATMAN-TCM） database.The targets related to AD were obtained through DisGeNET database，and the potential targets of Shenzhiling oral liquid for the treatment of AD were further screened.A component-target interaction network" were contructed using Cytoscape software to identify possible key targets and critical pathways.DAVID database was used for gene ontology（GO） analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） enrichment analysis of potential targets.Molecular docking was used to predict the binding ability of active ingredients with target proteins.Results：A total of 34 potential active ingredients and 56 potential targets related to AD were screened in Shenzhiling oral liquid.GO biofunctional analysis contained a total of 541 enrichment results，which were mainly related to the positive regulation of gene expression and homologous protein binding，etc.KEGG enrichment yielded 214 metabolic pathways，which were mainly included" the signaling pathways of Alzheimer′s disease and autophagy signaling pathway.The molecular docking results indicated that β-sitosterol，kaempferol，and luteolin bind well with CASP3，PTGS2，IL6，TNF，and Bcl-2，which may be the most effective active ingredients of Shenzhiling oral liquid against Alzheimer′s disease.Conclusion：The results of network pharmacology and molecular docking studies revealed the multi-component，multi-target，and multi-pathway action characteristics of Shenzhiling oral liquid for the treatment of Alzheimer′s disease，and predicted its possible active components，action pathways and key targets，which provided theoretical foundations for the material basis of" efficacy and mechanism of action.

Keywords Alzheimer′s disease; Shenzhiling oral liquid; network pharmacology

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，以進(jìn)展性的認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)［1］。AD是癡呆的主要病因，且其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，2010年患癡呆癥的人數(shù)約為3 560萬人，到2050年全球患有癡呆癥的人數(shù)可能會(huì)增加3倍［2］。AD的發(fā)病機(jī)制主要有β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的聚集以及Tau蛋白的過度磷酸化等，這些變化導(dǎo)致了大量神經(jīng)細(xì)胞的凋亡和突觸功能的損傷［3］。西藥治療AD的藥物一般使用乙酰膽堿酯酶抑制劑，該藥物通過提升大腦中乙酰膽堿水平來改善認(rèn)知和行為癥狀，然而，這類藥物常伴隨外周膽堿能副作用，如腿痙攣、胃腸道不適，甚至可能引發(fā)心律失常，因此心臟傳導(dǎo)缺陷病人應(yīng)慎用［4］。中醫(yī)藥治療AD的研究結(jié)果表明，一些中藥具有增強(qiáng)記憶力、改善認(rèn)知水平等作用，并且具有不良反應(yīng)少等特點(diǎn)［5］。

參枝苓口服液，源自上海市名中醫(yī)林水淼教授的臨床驗(yàn)方，系在中醫(yī)“心主神明”理論的指導(dǎo)下，用于治療心氣不足型AD［6］，臨床表現(xiàn)有健忘、心悸、少氣懶言、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍、神疲乏力、懶語、舌質(zhì)淡、脈虛無力等心氣虛的癥狀［7］。參枝苓口服液主要成分包括黨參、桂枝、白芍、甘草、茯苓、干姜、遠(yuǎn)志、石菖蒲、龍骨和牡蠣，具有益氣溫陽、化痰安神的功效。本研究通過中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)評估參枝苓口服液對AD的治療作用，并結(jié)合分子對接進(jìn)行初步驗(yàn)證，豐富中醫(yī)藥治療AD的理論內(nèi)涵，為今后的實(shí)驗(yàn)研究以及臨床治療提供一定的參考。

1資料與方法

1.1參枝苓口服液活性成分篩選

參枝苓口服液由黨參、桂枝、白芍、甘草、茯苓、干姜、遠(yuǎn)志、石菖蒲、龍骨、牡蠣10味中藥組成。通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺［8］（TCMSP，https：//old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）篩選活性成分，條件為口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%且類藥性（drug likeness，DL）≥0.18［9］，獲取參枝苓口服液藥物的化學(xué)成分。在TCMSP中未找到有效成分的中藥，在中藥分子機(jī)制的生物信息學(xué)分析工具數(shù)據(jù)庫（BATMAN-TCM，http：//bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/）［10］中設(shè)置查找條件為截止值（score cutoff）為20和調(diào)整后的P值（adjusted Pvalue）為0.05，篩選有效成分后進(jìn)行整合。

1.2參枝苓口服液、AD相關(guān)靶點(diǎn)預(yù)測及篩選共同靶點(diǎn)

將在TCMSP數(shù)據(jù)庫和BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫中篩選出的有效成分進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測，在DisGeNET數(shù)據(jù)庫［11］（https：//www.disgenet.org/）中檢索與AD相關(guān)的Score值≥0.1的靶點(diǎn)基因，并將結(jié)果導(dǎo)入U(xiǎn)niProt數(shù)據(jù)庫（https：//www.uniprot.org/）進(jìn)行基因標(biāo)準(zhǔn)化。將參枝苓口服液預(yù)測的靶點(diǎn)與AD的預(yù)測靶點(diǎn)取交集，得到的共同作用靶點(diǎn)即為參枝苓口服液治療AD的潛在靶點(diǎn)。

1.3成分網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建

將參枝苓口服液的中藥、活性成分以及共同作用靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件中，構(gòu)建“參枝苓口服液-活性成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖，并使用Network Analyzer分析工具分析網(wǎng)絡(luò)的特征，其中，節(jié)點(diǎn)（node）代表成分和靶點(diǎn)，邊（edge）代表兩者之間的關(guān)系，以研究藥物、活性成分與靶點(diǎn)之間的關(guān)系［12］。

1.4蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)（PPI）的構(gòu)建

將獲得的藥物與疾病的共同靶點(diǎn)上傳至STRING數(shù)據(jù)庫（https：//cn.string-db.org），模式設(shè)置為“多種蛋白”，物種選擇設(shè)置為“homo sapiens”［13］。將獲得的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件中進(jìn)行分析，獲取關(guān)鍵靶點(diǎn)，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)。

1.5基因本體（gene ontology，GO）功能和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析

將參枝苓口服液的活性成分靶點(diǎn)與AD共同靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫（https：//david.ncifcrf.gov/tools.jsp）進(jìn)行GO功能分析和KEGG分析［14］。將所獲數(shù)據(jù)通過微生信（https：//www.bioinformatics.com.cn）進(jìn)行進(jìn)一步可視化分析。

1.6分子對接

根據(jù)KEGG通路分析結(jié)果，確定核心成分和靶點(diǎn)，從alphafold數(shù)據(jù)庫（https：//alphafold.ebi.ac.uk/）中獲取蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)，通過TCMSP數(shù)據(jù)庫搜索中藥，并建立對接小分子，利用AutoDockTools對受體蛋白進(jìn)行去水、加氫操作等，并進(jìn)行受體結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備工作，最終將結(jié)果導(dǎo)入PyMOL進(jìn)行對接結(jié)果的可視化［15］。分子對接結(jié)合熱能＜－20.92 kJ/mol表示結(jié)合活性較好。

2結(jié)果

2.1參枝苓口服液活性成分的篩選

在TCMSP數(shù)據(jù)庫和BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行篩選，共獲得173個(gè)有效成分，其中，黨參21個(gè)，桂枝7個(gè)，白芍13個(gè)，甘草92個(gè)，茯苓15個(gè)，干姜5個(gè)，遠(yuǎn)志6個(gè)，石菖蒲7個(gè)，龍骨2個(gè)，牡蠣5個(gè)，利用類藥性和口服利用度篩選，去重整合后得到34個(gè)活性成分。詳見表1。

2.2參枝苓口服液潛在靶點(diǎn)、疾病靶點(diǎn)及交集靶點(diǎn)的篩選

利用TCMSP數(shù)據(jù)庫和BATMAN-TCM進(jìn)行活性成分的靶點(diǎn)預(yù)測，并將所獲得的靶點(diǎn)導(dǎo)入U(xiǎn)niProt數(shù)據(jù)庫進(jìn)行基因標(biāo)準(zhǔn)化，刪除重復(fù)值后獲得作用靶點(diǎn)352個(gè)。在DisGeNET數(shù)據(jù)庫中設(shè)置Score值≥0.1，檢索到673個(gè)AD相關(guān)靶點(diǎn)基因。將參枝苓口服液的352個(gè)預(yù)測靶點(diǎn)與AD的673個(gè)預(yù)測靶點(diǎn)取交集，得到參枝苓口服液與AD的共同作用靶點(diǎn)為56個(gè)，即為參枝苓口服液治療AD的潛在靶點(diǎn)。詳見圖1。圖1參枝苓口服液與AD交集靶點(diǎn)韋恩圖

2.3“參枝苓口服液-活性成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將上述的中藥，活性成分以及靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape軟件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化。圖中藍(lán)色節(jié)點(diǎn)代表參枝苓口服液中的藥物，綠色節(jié)點(diǎn)代表活性成分，粉色節(jié)點(diǎn)代表成分預(yù)測靶點(diǎn)，節(jié)點(diǎn)之間的邊表示成分與靶點(diǎn)之間的相互作用關(guān)系（見圖2）。其中預(yù)測靶點(diǎn)按度值（Degree值）進(jìn)行分析（見表2），度值越大，表示與其他的靶點(diǎn)關(guān)系越密切，即表示該節(jié)點(diǎn)在整個(gè)網(wǎng)絡(luò)中能發(fā)揮關(guān)鍵作用。度值排名前5位的活性成分為β-谷甾醇（beta-sitosterol）、山柰酚（kaempferol）、木犀草素（luteolin）、7-甲氧基-2-甲基異黃酮（7-methoxy-2-methyl isoflavone）、18β-甘草次酸（18beta-glycyrrhetinic acid）。

2.4PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將映射得到的56個(gè)交集靶點(diǎn)基因?qū)隨TRING數(shù)據(jù)庫進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)分析，得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖（見圖3），顏色越深節(jié)點(diǎn)越大越代表其在網(wǎng)絡(luò)中越重要。PPI網(wǎng)絡(luò)包含54個(gè)靶蛋白節(jié)點(diǎn)，共有526條邊代表了蛋白之間的相互作用，拓?fù)浞治銮?0位的核心網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)包括蘇氨酸蛋白激酶B1（AKT1）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）、半胱氨酸蛋白酶3（CASP3）、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2（PTGS2）等，可能是參枝苓口服液治療AD的重要靶點(diǎn)。詳見圖4。

2.5GO功能分析

采用DAVID數(shù)據(jù)庫對56個(gè)潛在作用靶點(diǎn)進(jìn)行GO基因本體分類富集分析，確定了541個(gè)GO條目，選取P值排名前10位的功能信息（見圖5），其中，生物過程（BP）相關(guān)的條目最多，有409個(gè)，主要涉及基因表達(dá)的正向調(diào)控、對細(xì)胞凋亡過程的正向調(diào)節(jié)等；分子功能（MF）相關(guān)條目73個(gè)，主要涉及同源蛋白結(jié)合、酶結(jié)合等；細(xì)胞組分（CC）相關(guān)的條目59個(gè)，主要涉及膜筏、細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷等。

2.6KEGG富集通路分析結(jié)果

通過富集分析發(fā)現(xiàn)，該56個(gè)靶點(diǎn)顯著富集在214條通路上（見圖6），其中，主要通路包括AD、自噬信號通路等。

2.7分子對接

分子對接結(jié)合熱能＜－20.92 kJ/mol表示結(jié)合活性較好。因此，由AutodockTools軟件分子對接結(jié)果可知參枝苓口服液中拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)排名靠前的中藥化合物小分子β-谷甾醇與CASP3、PTGS2的結(jié)合能分別為－31.80kJ/mol、－31.38kJ/mol；山柰酚與PTGS2、IL-6、TNF的結(jié)合能分別為－32.63 kJ/mol、－32.63 kJ/mol、32.22 kJ/mol；木犀草素與Bcl-2的結(jié)合能為－30.12 kJ/mol，所以，β-谷甾醇、山柰酚、木犀草素與PPI核心蛋白拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)靠前的大分子受體CASP3、PTGS2、IL-6、TNF、Bcl-2均具有良好的結(jié)合活性。詳見圖7。

3討論

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，以參枝苓口服液為研究對象，探討其對于AD的作用機(jī)制。最終通過類藥性和口服利用度篩選出β-谷甾醇、山柰酚、木犀草素等34個(gè)活性成分，這些活性成分有可能對于治療AD發(fā)揮著相對重要的作用。通過疾病和藥物的交集靶點(diǎn)從PPI網(wǎng)絡(luò)中獲取到關(guān)鍵靶點(diǎn)，其中富集程度較高的靶點(diǎn)有CASP3、PTGS2、IL-6、TNF、Bcl-2、AKT1等。KEGG通路富集分析表明，參枝苓口服液作用于AD的機(jī)制中，主要涉及神經(jīng)退行性疾病、AD及相關(guān)疾病等，進(jìn)一步提煉參枝苓口服液治療AD的生物學(xué)過程，發(fā)現(xiàn)其涉及基因表達(dá)的正向調(diào)控、對細(xì)胞凋亡過程的正向調(diào)節(jié)等生物過程及與同源蛋白結(jié)合、酶結(jié)合、膜筏、細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷等相關(guān)，這與AD及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展都有一定的關(guān)系。為了進(jìn)一步驗(yàn)證參枝苓口服液治療AD的作用，將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測的核心成分與關(guān)鍵靶蛋白進(jìn)行分子對接，核心成分與PTGS2、IL-6、CASP3、Bcl-2蛋白的活性結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合能均＜－20.92 kJ/mol，表明核心成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白之間可以自發(fā)結(jié)合且具有較強(qiáng)的結(jié)合活性。在篩選出來的參枝苓口服液的核心成分中，β-谷甾醇和山柰酚均可與PTGS2相互作用。研究表明，β-谷甾醇和山柰酚對腦部疾病具有關(guān)鍵藥理作用，尤其是AD［16-17］，木犀草素可以通過多種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［18］。基礎(chǔ)研究證實(shí)，調(diào)心方可以提高動(dòng)物內(nèi)皮細(xì)胞體外模型的IL-6的含量［19］，也可以通過降低Bcl-2、下調(diào)CASP3來減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而提高動(dòng)物定向?qū)W習(xí)記憶能力［20］；PTGS2則被認(rèn)為是AD相關(guān)的急性神經(jīng)創(chuàng)傷和腦細(xì)胞損傷的早期關(guān)鍵成分［21］。AD信號傳導(dǎo)通路上還有許多未被挖掘的基因，具體這些基因如何通過信號傳導(dǎo)來治療AD還需更深入的探索。

綜上所述，AD是一種復(fù)雜的疾病，目前尚未找到完全治愈的方法。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，參枝苓口服液多成分-多靶點(diǎn)-多通路的治療機(jī)制，對于AD有一定的控制和延緩作用，對于AD的預(yù)防與治療有著重要的意義，為發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的AD提供了研究方向。

參考文獻(xiàn)：

［1］XHIMA K，MARKHAM-COULTES K，NEDEV H，et al.Focused ultrasound delivery of a selective TrkA agonist rescues cholinergic function in a mouse model of Alzheimer′s disease［J］.Science Advances，2020，6（4）：eaax6646.

［2］KHAN S，BARVE K H，KUMAR M S.Recent advancements in pathogenesis，diagnostics and treatment of Alzheimer′s disease［J］.Current Neuropharmacology，2020，18（11）：1106-1125.

［3］JIA Y M，WANG N，ZHANG Y B，et al.Alteration in the function and expression of SLC and ABC transporters in the neurovascular unit in Alzheimer′s disease and the clinical significance［J］.Aging and Disease，2020，11（2）：390-404.

［4］SHARMA K.Cholinesterase inhibitors as Alzheimer′s therapeutics（review）［J］.Molecular Medicine Reports，2019，20（2）：1479-1487.

［5］DING M R，QU Y J，HU B，et al.Signal pathways in the treatment of Alzheimer′s disease with traditional Chinese medicine［J］.Biomedicine amp; Pharmacotherapy，2022，152：113208.

［6］楊興才，李寧，徐世芬，等.調(diào)心方治療輕度老年癡呆癥療效觀察［J］.中醫(yī)學(xué)報(bào)，2018，33（10）：2020-2024.

［7］俞璐，郁志華，黃品賢，等.中醫(yī)辨證治療方案治療對改善重度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的療效［J］.神經(jīng)損傷與功能重建，2020，15（10）：567-570.

［8］RU J L，LI P，WANG J N，et al.TCMSP：a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines［J］.Journal of Cheminformatics，2014，6：13.

［9］XU H Y，ZHANG Y Q，LIU Z M，et al.ETCM：an encyclopaedia of traditional Chinese medicine［J］.Nucleic Acids Research，2019，47（D1）：D976-D982.

［10］LIU Z Y，GUO F F，WANG Y，et al.BATMAN-TCM：a bioinformatics analysis tool for molecular mechANism of traditional Chinese medicine［J］.Scientific Reports，2016，6：21146.

［11］PIERO J，BRAVO ，QUERALT-ROSINACH N，et al.DisGeNET：a comprehensive platform integrating information on human disease-associated genes and variants［J］.Nucleic Acids Research，2017，45（D1）：D833-D839.

［12］曲藝，但文超，劉金壘，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的升陷湯治療心力衰竭的作用機(jī)制研究［J］.世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2020，22（10）：3583-3593.

［13］趙韋欣，王晴，王夢齊，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接探討鴉膽子治療結(jié)直腸癌的作用機(jī)制［J］.中草藥，2023，54（6）：1850-1859.

［14］劉施吟，趙冰清，陳憲海.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的二陳湯治療慢性阻塞性肺病的分子機(jī)制研究［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2020，31（3）：761-764.

［15］閆文浩，李晨豪，李尚穎，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對接探討癲癇寧片治療癲癇的潛在作用機(jī)制研究［J］.現(xiàn)代藥物與臨床，2023，38（7）：1629-1637.

［16］HAN X J，SUN S F，SUN Y M，et al.Small molecule-driven NLRP3 inflammation inhibition via interplay between ubiquitination and autophagy：implications for Parkinson disease［J］.Autophagy，2019，15（11）：1860-1881.

［17］PANAYOTIS N，F(xiàn)REUND P A，MARVALDI L，et al.β-sitosterol reduces anxiety and synergizes with established anxiolytic drugs in mice［J］.Cell Reports Medicine，2021，2（5）：100281.

［18］張雅蒙，陳璽，張丹參，等.木犀草素在神經(jīng)炎癥和神經(jīng)創(chuàng)傷中的神經(jīng)保護(hù)作用［J］.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2023，37（7）：502.

［19］劉淵，黃秀深，陳潔，等.調(diào)心方劑影響兔主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6的研究［J］.成都中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2004，27（1）：28-29.

［20］楊戈，林水淼，趙偉康，等.調(diào)心方有效部位對類AD大鼠腦組織凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Caspase-3及凋亡相關(guān)基因bcl-2、bax mRNA表達(dá)的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（2）：147-151.

［21］GUAN P P，WANG P.Integrated communications between cyclooxygenase-2 and Alzheimer′s disease［J］.FASEB Journal，2019，33（1）：13-33.

（收稿日期：2023-10-18）

（本文編輯鄒麗）