摘要：目的 應用多導睡眠圖探討腦小血管病（CSVD）患者基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙擴大（BG-EPVS）與睡眠結構的關系。方法納入2023年2月～2024年6月在南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療并完成3.0T磁共振的95例CSVD患者。采用視覺量化評估法對基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙進行評估分級，并根據(jù)評級將患者分為無-輕度BG-EPVS組（n=45）和中重度BG?EPVS組（n=50）。所有患者均接受整夜多導睡眠監(jiān)測，并記錄相關數(shù)據(jù)，比較兩組患者的一般臨床資料及多導睡眠圖參數(shù)。結果 兩組性別、BMI、吸煙和飲酒史的差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。與無-輕度BG-EPVS組相比，中重度BG-EPVS組的年齡更高，腔隙性腦梗死、腎功能不全所占比例更高（Plt;0.05）。與無-輕度BG-EPVS組相比，中重度BG?EPVS組的REM睡眠持續(xù)時間、REM睡眠占總睡眠時間百分比降低（Plt;0.05）。兩組在睡眠進程參數(shù)、睡眠質(zhì)量參數(shù)和其他睡眠結構參數(shù)等方面差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。Spearman相關性分析結果顯示，REM睡眠持續(xù)時間、REM睡眠占總睡眠時間百分比與BG-EPVS等級呈負相關（Plt;0.05），NREM睡眠N1、N2、N3期睡眠持續(xù)時間及NREM睡眠N1、N2、N3期占總睡眠時間百分比與BG-EPVS 等級無明顯相關性（Pgt;0.05）。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡增加、腔隙性腦梗死、REM睡眠占總睡眠時間百分比降低是基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙中重度擴大的獨立危險因素（Plt;0.05）。結論 年齡較高、腔隙性腦梗死、REM睡眠占總睡眠時間百分比降低的患者更易發(fā)生BG-EPVS，提示調(diào)節(jié)睡眠結構尤其是改善REM睡眠質(zhì)量，可能在預防BG?EPVS中發(fā)揮重要作用。

關鍵詞：腦小血管?。换坠?jié)區(qū)；血管周圍間隙；睡眠結構；膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)

Modulation of sleep structure can preventenlargement of the perivascular spaces in the

basal ganglia in patients with cerebral small-vessel disease

FENG Xiaoyun， XIA Chongshuang， HE Zhelang， HUANG Tianrong， WANG Ziyin， YANG Canhong， LI Huanmin

Department of Neurology， The Third Affiliated Hospital of Southern Medical University， Guangzhou 510000， China

Abstract： Objective To explore the relationship between enlarged perivascular spaces in the basal ganglia （BG-EPVS） andsleep structure in patients with cerebral small-vessel disease （CSVD） by polysomnography. Methods Ninety-five CSVDpatients who were hospitalized in the Department of Neurology of the Third Affiliated Hospital of Southern MedicalUniversity from February 2023 to June 2024 completed 3.0T magnetic resonance imaging were included. The perivascularspaces in the basal ganglia were evaluated and graded by visual quantitative assessment method， and the patients weredivided into none to mild BG-EPVS group （n=45） and moderate to severe BG-EPVS group （n=50） according to the grading. Allpatients underwent overnight polysomnography monitoring and relevant data were recorded. The general clinical data andpolysomnography parameters of the two groups were compared. Results There was no statistically significant difference ingender， BMI， smoking and drinking history between the two groups （Pgt;0.05）. Compared with the none to mild BG-EPVSgroup， patients in the moderate to severe BG-EPVS group were older， and the proportion of lacunar infarction and renalinsufficiency was higher （Plt;0.05）. Comparison of sleep parameters between the two groups showed that compared with thenone to mild BG-EPVS group， the duration of REM sleep and the percentage of REM sleep in total sleep time were decreasedin the moderate to severe BG-EPVS group （Plt;0.05）. There was no statistically significant difference in sleep process parameters，sleep quality parameters and other sleep structure parameters between the two groups （Pgt;0.05）. Spearman correlation analysisshowed that the duration of REM sleep and the percentage of REM sleep in total sleep time were negatively correlated with theBG-EPVS grade （Plt;0.05）， and there was no significant correlation between the duration and percentage of sleep in NREM sleepstages and the BG-EPVS grade （Pgt;0.05）. Multivariate logistic regression analysis found that increased age， lacunar infarction，and decreased percentage of REM sleep in total sleep time were independent risk factors for moderate to severe enlargementof perivascular spaces in the basal ganglia （Plt;0.05）. Conclusion Patients with higher age， lacunar infarction， and decreasedpercentage of REM sleep in total sleep time are more likely to develop BG-EPVS， suggesting that adjusting sleep structure，especially improving the quality of REM sleep， may play an important role in preventing BG-EPVS.

Keywords： cerebral small-vessel disease; basal ganglia region; perivascular space; sleep structure; glymphatic system

腦小血管?。–SVD）是指由腦小動、靜脈及毛細血管病變引發(fā)的腦損傷，這種損傷可導致一系列問題，包括約 25% 的卒中事件、45% 的癡呆，還會導致運動和步態(tài)等功能障礙［1］。血管周圍間隙（PVS）包括大腦中小動脈、小靜脈和毛細血管周圍充滿組織液的各種通道，可溶性Aβ、tau蛋白和乳酸等腦組織代謝物可以沿著這些通道移動［2］ ，并且通過細胞內(nèi)物質(zhì)的交換和腦脊液的運輸，促進腦內(nèi)代謝物的有效清除。擴大的血管周圍間隙（EPVS），尤其是基底節(jié)區(qū)的血管周圍間隙擴大（BG-EPVS），被認為是CSVD的重要影像學標志之一［3， 4］ 。然而，BG-EPVS的病理生理機制尚未完全闡明，理解這一過程對于改善CSVD患者的診斷和治療具有重要意義。

血管周圍間隙是膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的重要組成部分，通過常規(guī)MRI計數(shù)血管周圍間隙的數(shù)量可間接反映膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的功能［5， 6］，而EPVS可能反映膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能障礙［7］ 。膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)在腦脊液和間質(zhì)液的交換中發(fā)揮關鍵作用，被認為主要在睡眠中參與腦內(nèi)代謝物的清除過程［8］ 。睡眠結構的改變，尤其是快眼動（REM）睡眠和非快眼動（NREM）睡眠的比例變化，可能會影響膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能。既往有研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)淋巴活動主要發(fā)生在慢波睡眠期間［9］；而另有研究指出REM睡眠期間的神經(jīng)血管耦合可能影響膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)腦內(nèi)代謝物的清除效率［5］ 。這說明不同的睡眠階段對膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能的影響尚未明確。既往也有研究表明BG-EPVS與睡眠效率及睡眠質(zhì)量存在一定關聯(lián)，但具體睡眠階段的影響仍不明確，尤其是REM睡眠與BG-EPVS的關系尚未被深入探討［10， 11］ 。因此，本研究以CSVD患者為研究對象，通過系統(tǒng)分析睡眠結構與BG-EPVS的關系，旨在為預防和治療BG-EPVS提供臨床依據(jù)，并探討不同睡眠階段對膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能的潛在影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2023年2月～2024年6月于南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的CSVD患者95例，其中男性59例，女性36例，年齡32～81（60.7±11.7）歲。納入標準：年齡≥18歲；顱腦MRI符合2024年《腦小血管病MRI規(guī)范化應用專家共識》［3］ 的CSVD的影像學特征，存在擴大的血管周圍間隙、腦白質(zhì)變性、腔隙、腦微出血或腦萎縮；符合CSVD病因分型的小動脈硬化型；住院7 d內(nèi)完善多導睡眠監(jiān)測，整晚監(jiān)測時間≥7 h；接受3.0T顱腦MRI檢查。排除標準：根據(jù)TOAST分型，排除大動脈粥樣硬化型腦梗死；心源性栓塞型腦梗死；排除其他明確病因及不明原因型腦梗死；腦出血；既往診斷過阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)變性疾病或多發(fā)性硬化等中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等非血管源性腦白質(zhì)病變；合并嚴重心臟病、嚴重肝功能障礙、嚴重感染、惡性腫瘤、精神疾病者等；MRI圖像質(zhì)量欠佳。本研究獲得南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會批準（審批號：2024-ER-033）。

1.2 收集資料

收集所有患者基本臨床資料，包括年齡、性別、BMI、既往史（包括高血壓、糖尿病、腔隙性腦梗死、高脂血癥、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、腎功能不全等）、吸煙和飲酒史。

1.3 基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙評估

采用3.0T磁共振掃描儀（PhilipsAchieva），掃描序列包括軸位T1WI序列、T2WI序列、液體衰減反轉恢復序列。根據(jù)2024年《腦小血管病MRI規(guī)范化應用專家共識》［3］診斷BG-EPVS。在基底節(jié)區(qū)的各個平面進行磁共振檢查，選擇血管周圍間隙數(shù)量最多的平面進行計數(shù)。根據(jù)血管周圍間隙的數(shù)量，將患者分為不同級別，其中血管周圍間隙數(shù)量為0的計為0級（圖1A），1～10個為1級（圖1B），11～20個為2級（圖1C），21～40個為3級（圖1D），超過40個為4級（圖1E）［12］ ?；诨坠?jié)區(qū)血管周圍間隙的分級將患者分為無-輕度BG-EPVS組（基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙計數(shù)評級為 0～1級）和中重度BG?EPVS組（基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙計數(shù)評級為2～4級）。影像學評價由2位經(jīng)驗豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師獨立進行，評估者對患者的其他臨床信息未知，當意見不一致時由影像科高級職稱醫(yī)師進行判讀。

1.4 多導睡眠圖監(jiān)測

患者入院后7 d內(nèi)完善多導睡眠監(jiān)測，按照美國睡眠醫(yī)學學會2.6版判讀規(guī)則人工分析睡眠及相關事件。記錄以下數(shù)據(jù)：睡眠進程參數(shù)：總睡眠時間、睡眠潛伏期、REM 潛伏期；睡眠質(zhì)量參數(shù)：清醒次數(shù)、睡眠期覺醒次數(shù)、睡眠期覺醒指數(shù)、睡眠效率、入睡后清醒時間；睡眠結構參數(shù)：REM睡眠持續(xù)時間，NREM睡眠N1、N2、N3期睡眠持續(xù)時間，REM睡眠占總睡眠時間百分比，NREM睡眠N1、N2、N3期占總睡眠時間百分比；睡眠期呼吸事件參數(shù)：REM睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)、NREM睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)、呼吸暫停低通氣指數(shù)、低通氣指數(shù)、呼吸暫停指數(shù)、平均動脈血氧飽和度%、睡眠期間最低血氧飽和度%、血氧飽和度下降≥3%的次數(shù)、血氧飽和度下降≥3%的指數(shù)；睡眠期間平均心率、睡眠期間最低心率、睡眠期間最高心率。通過記錄睡眠參數(shù)指標，并對結果進行分析，比較兩組患者睡眠參數(shù)的差異。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用SPSS26.0軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ 2 檢驗。采用Spearman相關性分析探討CSVD患者BG-EPVS等級與睡眠結構參數(shù)的相關性。采用多因素Logistic回歸分析中重度BG-EPVS的危險因素。以 Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

單因素分析結果顯示：兩組在性別、BMI、吸煙和飲酒史等基線資料方面差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。與無-輕度BG-EPVS組相比，中重度BG-EPVS組的年齡更高，腔隙性腦梗死、腎功能不全所占比例更高（Plt;0.05，表1）。

2.2 兩組睡眠參數(shù)比較

單因素分析結果顯示：與無-輕度BG-EPVS組相比，中重度BG-EPVS組的REM睡眠持續(xù)時間、REM睡眠占總睡眠時間百分比降低（Plt;0.05）。兩組在睡眠進程參數(shù)、睡眠質(zhì)量參數(shù)和其他睡眠結構參數(shù)等方面差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05，表2）。

2.3 CSVD患者BG-EPVS等級與睡眠結構參數(shù)的相關性分析

Spearman相關性分析結果顯示，REM睡眠持續(xù)時間、REM睡眠占總睡眠時間百分比與BG-EPVS等級呈負相關關系（Plt;0.05），NREM睡眠N1、N2、N3期睡眠持續(xù)時間及NREM睡眠N1、N2、N3期占總睡眠時間百分比與BG-EPVS 等級無相關性（Pgt;0.05，表3）。

2.4 影響CSVD患者BG-EPVS的多因素Logistic回歸分析

將差異有統(tǒng)計學意義的指標作為自變量，CSVD患者基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙中重度擴大發(fā)生情況作為因變量，多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡增加、腔隙性腦梗死、REM睡眠占總睡眠時間百分比降低是CSVD患者BG-EPVS的獨立危險因素（Plt;0.05，表4）。

3 討論

膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)是清除腦內(nèi)代謝物和維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要血管旁通路［7］ 。在膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)中，腦脊液和間質(zhì)液通過沿動脈周圍空間的松散纖維基質(zhì)和組織內(nèi)的對流性腦脊液流入深靜脈周圍空間，從而實現(xiàn)相互交換［8， 13］ 。腦室周圍區(qū)域富含髓質(zhì)動脈和靜脈，血管周圍間隙是膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的主要引流通道［5］ 。嚙齒類動物主要在睡眠期間清理清醒期間產(chǎn)生的腦內(nèi)代謝物，睡眠期間的腦循環(huán)清除率相比于清醒狀態(tài)增加兩倍［9］ 。這一點也在人類中得到了證實，與清醒狀態(tài)和睡眠剝奪相比，睡眠期間的腦內(nèi)代謝物清除能力更強［14， 15］ 。在睡眠期間，腦脊液循環(huán)增加使得腦脊液流入量相比清醒狀態(tài)增加，促進了谷氨酸鹽、乳酸鹽、淀粉樣蛋白β和其他神經(jīng)肽的清除［16］。因此，睡眠被認為是腦內(nèi)代謝物清除的主要驅動力之一。通過分析BG?EPVS與睡眠結構之間的關系，對早期預防BG-EPVS及探討睡眠結構的改變對膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)腦內(nèi)代謝物清除的影響具有重要意義。

本研究結果顯示，REM睡眠占總睡眠時間百分比降低為BG-EPVS的獨立危險因素，這提示REM睡眠比例降低可能與膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能障礙相關。既往也有研究支持該結論，有學者通過研究健康成年人睡眠結構參數(shù)對腦內(nèi)擴散率和腦脊液流量的影響，發(fā)現(xiàn)REM睡眠時間和腦實質(zhì)擴散率呈正相關，與NREM睡眠時間呈負相關，提示REM睡眠可能通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)間質(zhì)液的流動和清除過程來影響膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)，并在EPVS的形成中發(fā)揮潛在作用［17］ 。然而，也有學者得出不同的結論。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血性腦卒中患者中，BG-EPVS與睡眠效率、N3期睡眠時間呈負相關，并與入睡后清醒時間呈正相關，未能發(fā)現(xiàn)與REM睡眠之間的關聯(lián)，可能因為該研究樣本量過小，存在一定的局限性［10］。有學者研究了居住在社區(qū)且未曾患有腦卒中的老年人多導睡眠圖參數(shù)和1.5T磁共振成像結果，結果顯示，在控制相關混雜因素后，睡眠效率與EPVS的嚴重程度顯著相關，但未發(fā)現(xiàn)不同睡眠階段與EPVS之間的相關性［11］ 。上述研究結論與本研究結論不同，可能與研究病種及MRI分辨率不同有關。

EPVS的發(fā)生機制尚不明確，目前認為血管周圍細胞碎片和其他廢物會引起腦血管反應性受損、血腦屏障功能障礙、血管周圍炎癥，進而導致間質(zhì)液空間中廢物蛋白的清除受損，形成惡性循環(huán)，造成毒素積累、缺氧和組織損傷，最終引起EPVS［9， 18］ 。關于REM睡眠影響B(tài)G-EPVS的發(fā)病機制可能包括以下幾點 ：（1）膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能障礙：REM睡眠期間，去甲腎上腺素（NA）維持在低水平，從而保護神經(jīng)元免受氧化損傷并維持神經(jīng)元生長和突觸發(fā)生。然而，當REM睡眠被剝奪時，NA水平增加，從而撤銷保護作用，導致細胞凋亡以及突觸和神經(jīng)元的丟失，進而導致神經(jīng)退行性疾?。?9］ ，凋亡的細胞碎片以及亨廷頓蛋白、tau蛋白以和β-淀粉樣蛋白等腦代謝廢物的過度積累，導致腦脊液流體動力學改變以及無效的間質(zhì)液引流，最終導致EPVS［18］。并且，神經(jīng)退行性疾病通常伴隨著腦萎縮，腦萎縮牽拉血管周圍組織，也會引起EPVS［20］； （2）血腦屏障通透性增加：REM睡眠剝奪會增加血腦屏障通透性，血管內(nèi)物質(zhì)（如纖維蛋白原）通過血腦屏障滲出，沿血管周圍間隙遷移，造成血管周圍間隙物質(zhì)堆積，最終引起EPVS［21-24］； （3）氧化應激和炎性細胞蓄積：REM睡眠的減少會增加腦氧化應激［25］ ，導致血管內(nèi)皮功能受損，血管通透性增加，這使得血管內(nèi)物質(zhì)滲出并在血管周圍間隙堆積，最終引起EPVS［18， 24］ 。此外，炎性細胞在PVS蓄積，促發(fā)神經(jīng)元死亡和脫髓鞘過程，損害細胞外基質(zhì)，破壞血腦屏障的完整性，最終導致EPVS［9］ ；（4）腦實質(zhì)間質(zhì)液流動變化：動脈搏動和呼吸對膠質(zhì)淋巴功能有驅動作用，源自心動周期的動脈搏動驅動動脈周圍空間中的流體運動，有助于血管周圍和間質(zhì)液流動，而呼吸周期引起的波動驅動靜脈周圍流動，呼吸脈動用作低壓反系統(tǒng)，其可以為間質(zhì)液對流提供驅動力，防止靜脈周圍區(qū)域的代謝廢物積聚［26］ 。在REM睡眠期間，脈搏和呼吸頻率增加［17］，而REM睡眠的減少可能會導致上述正常的血流動態(tài)受到干擾，血管周圍引流效率降低，腦內(nèi)組織液和代謝產(chǎn)物積聚，進而導致EPVS。此外，REM睡眠減少所致的NA水平升高會影響血管張力并縮小細胞外空間，間質(zhì)阻力增加會減少腦脊液流入以及間質(zhì)液和溶質(zhì)從腦流出，進而減少膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的廢物清除，導致EPVS［9， 27］。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、腔隙性腦梗死與BG-EPVS相關，這與既往研究結果一致［20， 28］ 。隨著年齡的增長，動脈硬化逐漸發(fā)展，導致血管彈性降低和搏動幅度減小，血管周圍流體動力學發(fā)生改變，腦脊液的有效引流減少，使得腦內(nèi)代謝廢物清除率下降，最終引起EPVS［29］ 。類似地，腦梗死引起的腦細胞死亡及炎癥反應可破壞血腦屏障完整性，導致EPVS的發(fā)生［18， 24， 30］。

綜上所述，本研究分析了CSVD患者BG-EPVS與多導睡眠圖參數(shù)的關系，發(fā)現(xiàn)BG-EPVS與REM睡眠的比例降低相關。這一結果表明，REM睡眠可能在膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的腦內(nèi)代謝物清除過程中發(fā)揮重要作用，調(diào)節(jié)睡眠結構對于維持正常的神經(jīng)血管功能至關重要，為未來研究REM睡眠如何影響膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)清除腦內(nèi)代謝物的病理生理機制提供了臨床依據(jù)。此外，REM睡眠比例減少與BG-EPVS相關的發(fā)現(xiàn)對臨床具有重要潛在影響。首先，通過干預睡眠障礙，尤其是改善REM睡眠，可預防BG-EPVS的進展。其次，改善REM睡眠可能有助于減少神經(jīng)退行性疾病的風險，這為阿爾茨海默病等與腦代謝廢物清除相關疾病的預防和治療提供了新思路。然而，本研究也存在一定的局限性：本研究僅分析了基底節(jié)區(qū)血管周圍間隙與多導睡眠圖參數(shù)的關系，而未涉及其他腦區(qū)的血管周圍間隙與睡眠參數(shù)之間的關系；本研究是橫斷面研究，無法確定REM睡眠和BG-EPVS之間的因果關系。因此，未來應側重于前瞻性隊列研究，擴大樣本量，以更系統(tǒng)和深入地探討B(tài)G-EPVS與睡眠結構，尤其是與REM睡眠之間的關聯(lián)和動態(tài)變化。未來研究應深入探討REM睡眠在腦代謝廢物清除中的細胞和分子機制，重點關注腦脊液循環(huán)的調(diào)節(jié)在此過程中的作用，以揭示REM睡眠對腦健康的潛在影響。

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