【摘 要】內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是真核細胞的重要細胞器，負責絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的合成、加工及轉(zhuǎn)運。為維持正常生理功能，細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對各種誘發(fā)因素極為敏感，通過激活自身應激狀態(tài)緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力以恢復穩(wěn)態(tài)，持續(xù)或嚴重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（endoplasmic reticulum stress，ERS）狀態(tài)則促進細胞走向凋亡。目前發(fā)現(xiàn)ERS介導的細胞凋亡與疾病發(fā)生密切相關(guān)，本文將ERS相關(guān)信號通路、ERS與疾病的關(guān)系研究進展作一綜述，為探索其參與疾病發(fā)生的機理、靶向干預ERS在疾病治療中的作用提供新思路。

【關(guān)鍵詞】內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激；肌醇需求酶1；蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶；轉(zhuǎn)錄激活因子6；機制

【中圖分類號】R393 【文獻標志碼】A 【收稿日期】2023-08-28

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是真核細胞中蛋白質(zhì)合成、折疊、修飾、轉(zhuǎn)運及脂質(zhì)合成、囊泡運輸、胞內(nèi)鈣離子濃度調(diào)節(jié)的重要場所[1]。為確保蛋白質(zhì)的正確生成，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自身作為感受器和質(zhì)控系統(tǒng)，根據(jù)細胞環(huán)境變化動態(tài)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔壓力，這種適應性防御機制，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（endoplas?mic reticulum stress，ERS），內(nèi)源性或外源性因素導致細胞內(nèi)錯誤折疊或未折疊蛋白過度累積，均會誘發(fā)ERS [2]。

1 ERS的誘發(fā)因素

正常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)需要較高的氧化還原環(huán)境，饑餓、缺氧、氧化應激、低糖、高糖、高脂、鈣離子濃度失衡、感染或炎癥刺激等外源性因素引起細胞氧化還原狀態(tài)改變，促進錯誤折疊或未折疊蛋白增加，或機體內(nèi)源性因素產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)累積，都可能導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔壓力增加，誘發(fā)ERS[3]。此外，部分藥物可以干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處理蛋白質(zhì)的過程而誘發(fā)ERS[4-5]，衣霉素（tunicamucin，TM）和2-脫氧葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）通過抑制蛋白質(zhì)N端糖基化修飾、導致糖蛋白類在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中異常累積；β-巰基乙醇（β-mercaptoethanol，β-ME）和二硫蘇糖醇（dithiothreitol，DTT）通過抑制蛋白質(zhì)二硫鍵的形成導致錯誤折疊蛋白增加；毒胡蘿卜素（thapsigargin，TG）通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的鈣離子通道活性，導致鈣離子濃度失衡。

2 ERS相關(guān)信號通路

ERS 通過促進一系列信號通路去除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)異常聚集的蛋白，恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自身穩(wěn)態(tài)，稱為未折疊蛋白反應（unfolded protein response，UPR）。一方面，UPR可以上調(diào)分子伴侶和蛋白水解酶的活性，提高蛋白質(zhì)折疊效率，同時促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解和自噬，從而消除錯誤折疊或未折疊蛋白，當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復穩(wěn)態(tài)后，UPR接收到負反饋，ERS停止；另一方面，UPR通過協(xié)調(diào)下游凋亡和抗凋亡相關(guān)信號通路，根據(jù)ERS 的持續(xù)時間和嚴重程度決定細胞最終走向凋亡或存活[6]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上有3種跨膜感受器：蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）、肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）和轉(zhuǎn)錄激活因子6（activating transcription factor 6，ATF6），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于穩(wěn)態(tài)時，分子伴侶蛋白與感受器結(jié)合，使其處于失活狀態(tài)，ERS時，活化后的感受器則組成UPR分支：IRE1信號通路、PERK信號通路、ATF6信號通路，3條信號通路既有各自獨立的反饋回路、又構(gòu)成交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[7]。

2.1 IRE1信號通路

1993年，研究者們在酵母細胞中首次發(fā)現(xiàn)IRE1蛋白，它作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的I型跨膜蛋白，N端位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，C端位于細胞質(zhì)，該端含有1個激酶結(jié)構(gòu)域和1個RNA酶結(jié)構(gòu)域[8]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)條件下，分子伴侶蛋白GRP78（glucose-regulatedprotein 78）與IRE1的N端結(jié)合，使其處于靜默狀態(tài)，ERS時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯誤或未折疊蛋白可以競爭性結(jié)合GRP78，導致IRE1磷酸化或二聚化，活化后的IRE1通過自身的激酶活性和RNA酶活性介導下游XBP1、ASK1-JNK信號通路[9]：①活化的IRE1可以剪切X-框結(jié)合蛋白1（X-box binding protein1，XBP1）mRNA的一段堿基，改變其開放性閱讀框，翻譯生成新蛋白剪切型XBP1（spliced XBP1，sXBP1），sXBP1作為轉(zhuǎn)錄因子直接促進UPR相關(guān)基因的表達，抑制新生肽鏈的生成速度、加快蛋白質(zhì)的折疊、修飾、轉(zhuǎn)運、分泌；②IRE1還可以特異性識別和剪切部分mRNA、核糖體RNA（ribosomalRNA，rRNA）及微小RNA（microRNA，miRNA）的特異性序列，通過調(diào)控這些RNA 的表達促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯誤蛋白的降解，這個過程被稱為IRE1 調(diào)控依賴的降解（regulated IRE1dependent decay，RIDD）；③IRE1激活的未剪切型蛋白XBP1u（unspliced XBP1，XBP1u）則根據(jù)細胞狀態(tài)調(diào)整其活性，在ERS持續(xù)期間，正反饋促進IRE1對XBP1的剪切，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)恢復時，XBP1u與sXBP1形成復合體，負反饋抑制UPR相關(guān)基因的表達，包括同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP），促進細胞生存。持續(xù)或嚴重的ERS無法恢復時，一方面，XBP1u正反饋促進CHOP 表達上調(diào)，CHOP 通過抑制Bcl-2 促進線粒體途徑的細胞凋亡，并促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化酶ERO-1α的表達，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的鈣離子通道IP3R1，誘導活性氧ROS產(chǎn)生，促進細胞凋亡；另一方面，二聚化的IRE1可以招募TNF受體相關(guān)因子2（TNF receptor associated factor 2，TRAF2）和激活凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（apoptosis signal regμlatingkinase 1，ASK1），形成IRE1-TRAF2-ASK1復合體直接激活JNK通路介導的凋亡[10]。

2.2 PERK信號通路

1999年，Harding HP等[11]發(fā)現(xiàn)了定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的蛋白PERK，其N端和IRE1結(jié)構(gòu)相同，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，C端位于細胞質(zhì)，因結(jié)構(gòu)類似蛋白激酶R（protein kinase R，PKR）故而得名。ERS狀態(tài)下，GRP78與PERK-N端解離活化PERK，進一步激活底物真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α），磷酸化的eIF2α可以直接抑制蛋白質(zhì)的翻譯起始，還能通過上調(diào)活化轉(zhuǎn)錄因子4（activating transcription factor4，ATF4）的表達，促進UPR相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力[12]。ATF4 的活性同樣可以根據(jù)細胞狀態(tài)進行調(diào)整，當ERS持續(xù)時，它正反饋促進eIF2α的表達；當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)恢復時，它通過上調(diào)蛋白磷酸酶1（protein phosphatase1，PP1）的亞基DNA 誘導損傷蛋白（growth arrest and DNA damageinduciblegene 34，GADD34），促進PP1-GADD34蛋白復合體對eIF2α的去磷酸化作用；持續(xù)或嚴重的ERS無法緩解時，ATF4則促進CHOP介導的細胞凋亡[13]。

2.3 ATF6信號通路

1998年，Haze K 等[14]發(fā)現(xiàn)了能特異性結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激元件的ATF6，它屬于Ⅱ型跨膜糖蛋白，與IRE1、PERK不同，ATF6的N端位于細胞質(zhì)，C端位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)條件下，GRP78結(jié)合ATF6的C端使其失活，ERS時，GRP78解離、ATF6依靠C端的信號肽定向轉(zhuǎn)移至高爾基體，先后被高爾基體膜上的位點1蛋白酶（site-1 protease，S1p）和位點2蛋白酶（site-2 protease，S2p）切割，釋放出N端結(jié)構(gòu)域，形成有活性的ATF6（ATF6 p50），轉(zhuǎn)錄因子ATF6p50可以直接進入細胞核促進UPR相關(guān)基因的表達，還能與XBP1構(gòu)成復合體，共同參與到IRE1信號通路的調(diào)控之中[15]。

3 ERS與人類疾病

細胞環(huán)境改變時，ERS這種適應性調(diào)節(jié)可以維持細胞存活，而ERS狀態(tài)無法逆轉(zhuǎn)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂則會通過促凋亡機制造成機體損傷[16]。

3.1 ERS與感染性疾病

作為蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等多種營養(yǎng)物質(zhì)合成豐富的細胞器，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔成為了細菌、病毒等病原體的理想潛伏地。布魯氏菌的相關(guān)研究最多，它刺激機體炎癥反應分泌出效應蛋白VceC，該蛋白通過分子伴侶GRP78的協(xié)助，依靠VceC-N端結(jié)構(gòu)域定位至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)重排，為菌體形成囊泡創(chuàng)造條件；布魯氏菌自身結(jié)構(gòu)域還存在蛋白TcpB，能協(xié)同上調(diào)UPR相關(guān)基因GRP78、XBP1、CHOP等的轉(zhuǎn)錄[17]。李斯特菌、幽門螺桿菌依靠自身的特異性蛋白結(jié)構(gòu)，作為“成孔毒素”干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜鈣通道、促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子外流、介導細胞凋亡[18]。此外，霍亂弧菌及桿菌產(chǎn)生的霍亂毒素、大腸桿菌產(chǎn)生的志賀毒素，通過結(jié)合分子伴侶干擾蛋白質(zhì)的折疊，引發(fā)ERS介導的細胞凋亡而損傷宿主[19]。病毒與ERS的關(guān)系密切，它們感染宿主細胞后進行復制需消耗大量蛋白質(zhì)，從而誘發(fā)ERS，但未折疊蛋白反應會抑制蛋白質(zhì)生成速率，因此，病毒又通過調(diào)控未折疊蛋白反應保障自身的需求[20]。以丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）為例，HCV 通過多途徑抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激eIF2α 磷酸化，①調(diào)控E2 蛋白充當PERK的底物；②上調(diào)P58的轉(zhuǎn)錄，促進P58對PERK的抑制作用；③上調(diào)磷酸酶亞基GADD34蛋白的表達，促進GADD34對eIF2α的去磷酸化；即便eIF2α被高度磷酸化，HCV仍然能夠利用自身結(jié)構(gòu)的進入內(nèi)部核糖體位點，直接啟動蛋白質(zhì)的翻譯[21]。

3.2 ERS與代謝性疾病

研究表明，ERS誘發(fā)的肝臟胰島β細胞凋亡是2型糖尿病發(fā)病的重要原因，由于自身存在胰島素抵抗，胰島β細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高負荷運轉(zhuǎn)產(chǎn)生胰島素以補償處理糖原，誘發(fā)ERS持續(xù)狀態(tài)，同時，機體高血糖、高血脂的細胞環(huán)境加重ERS，形成惡性循環(huán)，導致胰島β細胞進行性減少[22]。有研究在肝臟疾病相關(guān)的動物模型中發(fā)現(xiàn)，蛋白二硫鍵異構(gòu)酶可以調(diào)控IRE1通路的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解過程，以維持胰島素分泌；水楊醛胺類MCK-3946、STF-083010可以通過抑制IRE1的RNA 剪切酶活性，減少sXBP1的生成，緩解肝細胞凋亡[23]。動脈粥樣硬化疾病中，巨噬細胞吞噬的游離膽固醇、血清高半胱氨酸同樣會誘發(fā)細胞ERS，導致巨噬細胞凋亡和內(nèi)皮細胞損傷[24]。利用膽固醇干預血管平滑肌細胞，發(fā)現(xiàn)細胞內(nèi)鈣離子濃度失衡、ERS關(guān)鍵信號通路蛋白表達明顯增加，平滑肌細胞凋亡增多，而抑制IRE1通路可以顯著緩解平滑肌細胞凋亡[25]。

3.3 ERS與神經(jīng)退行性疾病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）和帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，它們的典型病變是神經(jīng)元中沉積大量錯誤折疊蛋白，導致神經(jīng)元生理功能廣泛受損[26]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能穩(wěn)定狀態(tài)下，對錯誤折疊蛋白高度敏感的神經(jīng)元通過啟動ERS動態(tài)清除，當持續(xù)ERS狀態(tài)仍無法處理過量的錯誤蛋白，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導的細胞凋亡機制啟動，導致神經(jīng)元退化、消失[27]。AD患者神經(jīng)元內(nèi)沉積的主要是細胞外β-淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ），由γ-分泌酶對淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）的異常剪切產(chǎn)生，Aβ蛋白誘發(fā)ERS本可以促進其降解，但是，Aβ蛋白可以直接干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子通道、促進鈣離子外流，而且γ-分泌酶的催化亞基突變直接抑制未折疊蛋白反應的降解，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂[28]。PD患者神經(jīng)元內(nèi)沉積的是突變的α突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn），過度累積的α-Syn通過干擾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白質(zhì)的囊泡轉(zhuǎn)運過程引發(fā)ERS，并持續(xù)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激PERK-eIF2α-ATF4通路介導的凋亡，導致多巴胺神經(jīng)元退化、消失[29]。

3.4 ERS與腫瘤疾病

卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、皮膚癌及腎癌等發(fā)生發(fā)展機制與腫瘤細胞ERS相關(guān)。一方面，腫瘤發(fā)生時，受致癌基因調(diào)控的蛋白質(zhì)需要大量合成，直接促進ERS以滿足腫瘤細胞的過度增殖；另一方面，在低氧、低營養(yǎng)、放療、化療等環(huán)境條件下，腫瘤細胞為提高其生存、轉(zhuǎn)移能力，可以通過UPR促進所需蛋白質(zhì)的生成，包括上調(diào)促血管生長因子和下調(diào)抗血管生成因子的表達，同時抑制ERS介導的凋亡機制[30]。血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelialgrowth factor A，VEGFA）是調(diào)控血管生成的關(guān)鍵因子，腫瘤細胞通過ERS信號通路的轉(zhuǎn)錄因子sXBP1、ATF6、ATF4直接結(jié)合VEGFA的啟動區(qū)，上調(diào)VEGFA的表達，促進血管新生，拮抗腫瘤細胞的ERS可以明顯抑制腫瘤血管生成[31]。有研究者還發(fā)現(xiàn)，與正常細胞不同，持續(xù)或嚴重的ERS主要抑制其RIDD降解功能，且不介導腫瘤細胞走向凋亡，腫瘤細胞還可以利用磷酸化eIF2α，抑制部分蛋白質(zhì)的多肽鏈生成，提高自身的免疫逃逸能力[32-33]。

ERS還通過多種途徑參與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移及化療耐藥。有研究者發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ能直接調(diào)節(jié)卵巢癌細胞中的GRP78、CHOP和p-PERK、促進卵巢癌細胞在小鼠腹腔內(nèi)定植和轉(zhuǎn)移，利用血管緊張素拮抗劑則減少其腹腔內(nèi)種植[34]。腫瘤抑制候選基因3表達下降能促進卵巢癌細胞增殖及遷移，在TR170和SKOV-3細胞中下調(diào)該基因表達，能促進細胞內(nèi)ERS相關(guān)信號通路的凋亡，從而減少E-鈣黏蛋白表達、抑制細胞黏附及遷移能力[35]?；熕幬锬苤苯訉е挛凑郫B和錯誤折疊的蛋白質(zhì)在卵巢癌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)積聚，誘發(fā)ERS，去泛素酶USP11能通過抑制GRP78的穩(wěn)定性進而增強卵巢癌細胞的化學抵抗力，誘導其對順鉑類藥物產(chǎn)生耐藥[36-37]。有研究者發(fā)現(xiàn)氧固醇結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白5（oxys?terol binding protein related protein 5，ORP5）在體內(nèi)、體外均能促進宮頸癌細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移，其機制是促進膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（sterol-regulatory element binding protein 1，SREBP1）的泛素化、抑制細胞內(nèi)ERS，進而促進宮頸癌進展[38]。He CX等[39]利用不同濃度的槲皮素處理宮頸HeLa細胞，對比檢測GRP78、CHOP、IRE1及Bcl-2等變化、發(fā)現(xiàn)槲皮素通過誘導ERS通路促進HeLa細胞凋亡。ERS在腫瘤治療中的靶點干預作用逐漸顯現(xiàn)，針對IRE1-XBP1、PERK-eIF2α、ATF6p50 設(shè)計出多種特異性抑制劑，如特異性抑制IRE1的RNA 酶活性的STF083010，PERK 抑制劑GSK2656157、ATF6p50的特異性抑制劑Ceapein，已證實能有效抑制實體瘤的生長[38]。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中分子伴侶GRP78是觸發(fā)ERS的關(guān)鍵蛋白，靶向干預GRP78達到緩解ERS正是腫瘤治療研究的新方向[39]。

3.5 ERS與缺血再灌注疾病

細胞ERS對于缺血再灌注損傷的器官代償性功能維持十分重要，隨著損傷的持續(xù)，ERS則從保護性防御轉(zhuǎn)為促凋亡效應，導致器官功能逐漸衰竭[40]。在高血壓、冠心病、心肌梗死等缺血性心臟病中，由于心肌細胞缺血再灌注，產(chǎn)生大量氧自由基、鈣離子超載等，誘發(fā)ERS，上調(diào)UPR相關(guān)基因的表達，以維持心肌細胞的功能，促進細胞重塑、心肌肥大，同時，持續(xù)ERS介導的心肌細胞凋亡促進心力衰竭[41]。在腎小球腎炎及腎缺血再灌注損傷中，低氧、低營養(yǎng)、鈣離子失衡等因素直接誘發(fā)細胞ERS，以維持腎小球代償功能，同時，持續(xù)ERS的凋亡機制導致腎小球血管內(nèi)皮細胞損傷、間質(zhì)化，促進慢性腎功能不全[42]。4-苯基丁酸（4-phenylbutyric acid，4-PBA）是一種化學分子伴侶，可以促進錯誤蛋白質(zhì)的正確折疊，有研究者發(fā)現(xiàn)，在慢性腎病（chronic kidney disease，CKD）的動物模型中，大量蛋白尿?qū)е骡}離子釋放，持續(xù)ERS信號通路的轉(zhuǎn)錄因子ATF4促進脂質(zhì)運載蛋白-2（lipocalin2，LCN2）的過度表達，損傷腎小管內(nèi)皮細胞，而4-PBA可以通過抑制該途徑緩解腎小管細胞凋亡和腎損傷，推測4-PBA可能有延緩CKD進展的療效[43]。

3.6 ERS與妊娠期疾病

胎盤功能正常是妊娠維持的關(guān)鍵，而胎盤滋養(yǎng)細胞ERS持續(xù)狀態(tài)介導的凋亡增加，可能參與妊娠期疾病發(fā)生。XuTT等[46]發(fā)現(xiàn)早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cho?lestasis of pregnancy，ICP）患者的血液中Wolframin蛋白質(zhì)表達水平升高，在體內(nèi)實驗中證實胎盤內(nèi)的WFS1 基因在轉(zhuǎn)錄水平即異常高表達，其編碼的Wolframin蛋白持續(xù)激活ERS、滋養(yǎng)細胞凋亡增加，導致胎盤缺氧。Lorenzon AR等[47]用葡萄糖處理BeWo細胞，發(fā)現(xiàn)與非胰島素干預的BeWo細胞相比，胰島素處理后的細胞中基質(zhì)細胞衍生因子2（stromalcell-derived factor 2，SDF2）、ERS關(guān)鍵信號通路表達明顯緩解，而胰島素干預良好的GDM患者胎盤內(nèi)同樣出現(xiàn)類似結(jié)果，表明滋養(yǎng)細胞的ERS與GDM密切相關(guān)。Du L等[48]發(fā)現(xiàn)ERS 信號通路蛋白標記物在子癇前期（preeclampsia，PE）胎盤中表達升高，與缺氧相關(guān)的一氧化氮合酶（nitric oxidesynthase，NOS）上調(diào)趨勢一致，同時，PE胎盤滋養(yǎng)細胞的凋亡增加，推測嚴重的ERS促進胎盤滋養(yǎng)細胞凋亡可能參與PE的發(fā)病。關(guān)于ERS與妊娠期疾病的關(guān)系研究尚少，值得進一步探索。

4 總結(jié)與展望

ERS的本質(zhì)是細胞受刺激時內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作出的適應性調(diào)節(jié)機制，目的在于恢復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，保證各種蛋白質(zhì)、脂類分子的正常生成，以維持細胞的生存，當持續(xù)或嚴重的ERS仍無法消除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的錯誤/未折疊蛋白時，細胞凋亡增加導致機體損傷。越來越多的研究證實ERS 廣泛參與著人類疾病，深入理解細胞ERS在病理生理中的調(diào)控機制，一方面，通過消除ERS 的誘發(fā)因素，另一方面，靶向干預ERS 信號通路的關(guān)鍵節(jié)點，有助于探索ERS相關(guān)疾病的臨床診療新方向[49]。

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（責任編輯：周一青）