[摘要]"自身免疫病是由于機體免疫耐受功能失調(diào)，引起機體對自身抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，造成組織器官損傷或功能障礙的疾病。DNA損傷及其介導的免疫應(yīng)答信號通路在多種自身免疫病中受到關(guān)注。當DNA損傷過多或修復能力不足時，異常的DNA分子可能被錯誤地識別為外源性抗原，進而激活自身免疫炎癥反應(yīng)。本文就DNA損傷及其下游的免疫應(yīng)答信號通路與自身免疫病的相關(guān)研究進行綜述，闡述DNA損傷引發(fā)免疫反應(yīng)的機制，為自身免疫病新的治療靶點提供思路。

[關(guān)鍵詞]"DNA損傷；cGAS-STING通路；Ⅰ型干擾素；炎癥；自身免疫病

[中圖分類號]"R593.2""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.025

自身免疫病是以免疫紊亂為特征的一類疾病，表現(xiàn)為T細胞和B細胞對宿主正常成分的異常免疫反應(yīng)，產(chǎn)生多種自身抗體并造成多組織損傷。這類疾病擁有多種臨床癥狀和病理表現(xiàn)，可能累及全身多個系統(tǒng)和器官。在嚴重情況下，自身免疫病可導致急性器官衰竭與功能急劇下降，甚至危及生命。該疾病臨床表現(xiàn)多樣，從威脅生命的急性器官衰竭到易被忽視的細微檢測指標異常，給自身免疫病臨床診斷和治療帶來巨大挑戰(zhàn)[1]。由于暴露于內(nèi)源性或外源性的有害因素，人類基因組在遺傳物質(zhì)傳遞過程中每天發(fā)生成千上萬的DNA損傷。DNA損傷未經(jīng)及時正確修復，可導致累積受損的核DNA泄露到細胞質(zhì)中，觸發(fā)細胞內(nèi)免疫反應(yīng)，引發(fā)炎癥，甚至導致自身免疫病的發(fā)生[2]。近年來，多項研究發(fā)現(xiàn)自身免疫病中存在DNA損傷累積與其介導的免疫應(yīng)答信號通路激活，二者在自身免疫病研究中的分子機制和功能逐漸被認知。本文以自身免疫病中DNA損傷引起的免疫應(yīng)答機制為切入點，探討其在自身免疫病發(fā)生發(fā)展過程中的作用，為相關(guān)疾病開發(fā)新的治療靶點奠定理論基礎(chǔ)。

1""胞質(zhì)內(nèi)DNA來源

1.1""細胞核DNA損傷與應(yīng)答

及時正確的DNA損傷修復對保護基因組完整性至關(guān)重要。在基因組傳遞過程中，多種內(nèi)在或外在因素（氧化應(yīng)激、復制壓力、化療、放療等）都可能對細胞造成不同形式的DNA損傷，包括堿基氧化、單鏈斷裂、雙鏈斷裂、端?？s短等。為克服各種類型的DNA損傷，細胞將啟動DNA損傷應(yīng)答，通過感知、識別特定的信號，經(jīng)信號轉(zhuǎn)導后招募效應(yīng)分子，進而修復受損的DNA[3]。細胞以不同方式修復不同形式的受損DNA，包括同源重組、非同源末端連接、堿基切除修復、核苷酸切除修復和錯配修復等。一般來講，雙鏈斷裂通過同源重組或非同源末端連接修復，單鏈斷裂或單個堿基損傷通過堿基切除修復，紫外線引起的光二聚體通過核苷酸切除修復[4]。若細胞內(nèi)受損傷的DNA無法得到及時有效的修復，DNA損傷累積達一定程度時，細胞將啟動細胞周期停滯或細胞凋亡等反應(yīng)，使基因組的穩(wěn)定性得以維持[5]。

1.2""線粒體損傷

線粒體DNA（mitochondrial"DNA，mtDNA）是細胞中除細胞核DNA外另一組重要的遺傳物質(zhì)，編碼多種線粒體內(nèi)部能量代謝相關(guān)的基因。mtDNA的損傷可能由多種原因引起，包括氧化應(yīng)激、紫外線輻射、藥物、炎癥反應(yīng)及自由基等。當mtDNA損傷發(fā)生時，可導致線粒體功能障礙，影響細胞的能量產(chǎn)生和其他線粒體相關(guān)的生理過程[6]。受損的mtDNA可從線粒體逃逸至細胞質(zhì)，通過激活DNA傳感器環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合酶（cyclic"guanosine"monophosphate-adenosine"monophosphate"synthase，cGAS）和受體[核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）、黑色素瘤缺乏因子2炎癥小體（absent"in"melanoma"2"inflammasome，AIM2）或Toll樣受體9（Toll-like"receptor"9，TLR9）]介導的免疫信號通路引起炎癥，進而引發(fā)線粒體病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥及自身免疫病等多種病理生理過程[7-8]。目前，研究人員正在探索如何保護mtDNA免受損傷，并尋找能夠修復mtDNA損傷的方法，這對治療線粒體相關(guān)疾病可能具有重要意義[7]。

1.3""微核形成

微核是當有絲分裂錯誤或DNA損傷導致染色體滯后或染色體斷裂時從細胞核中分離出來的一種孤立的核結(jié)構(gòu)。正常細胞核的核膜破裂后可在幾分鐘內(nèi)修復，而微核的核膜破裂幾乎總是不可逆的[9]。微核的破裂導致其內(nèi)容物DNA釋放到細胞質(zhì)中，這些DNA被認為是胞質(zhì)DNA的主要來源，可激活cGAS-干擾素基因刺激因子（stimulator"of"interferon"gene，STING）通路。然而，不同基因毒性應(yīng)激源誘導的微核在結(jié)合或激活cGAS方面表現(xiàn)出很大的異質(zhì)性，微核誘導的cGAS-STING軸下游的信號反應(yīng)產(chǎn)生不同效應(yīng)，包括自身免疫、自身炎癥或細胞死亡[10]。

2""cGAS-STING通路及其介導的先天免疫反應(yīng)

DNA損傷后，除直接進行損傷修復外，細胞內(nèi)還會觸發(fā)一系列復雜的生理反應(yīng)，包括免疫信號轉(zhuǎn)導、系統(tǒng)性炎癥、衰老甚至細胞程序性死亡等。其中，先天免疫作為人體免疫的第一道防線，在處理DNA損傷的過程中發(fā)揮核心作用。深入了解DNA損傷引起的免疫應(yīng)答的復雜效應(yīng)可加深對各種疾病病因的理解。

cGAS-STING途徑是細胞感知胞質(zhì)DNA并啟動先天免疫反應(yīng)的關(guān)鍵機制。胞質(zhì)DNA的主要來源包括細胞核和線粒體內(nèi)DNA異常泄漏，以及細胞外微環(huán)境中病原體感染后釋放的DNA。當細胞核或線粒體發(fā)生DNA損傷后，DNA可從核或線粒體中釋放到細胞質(zhì)中[11-13]。cGAS是一種DNA傳感器，可識別細胞質(zhì)內(nèi)雙鏈DNA（double"strand，dsDNA）并與之結(jié)合。結(jié)合dsDNA后，cGAS二聚體在dsDNA上組裝，導致cGAS別構(gòu)激活并合成第二信使環(huán)鳥苷酸-腺苷酸（cyclic"guanosine"monophosphate-"adenosine"monophosphate，cGAMP）。cGAMP與位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白STING結(jié)合，引起STING構(gòu)象改變，暴露于TANK結(jié)合激酶1（TANK-binding"kinase"1，TBK1）和干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon"regulatory"factor"3，IRF3）的結(jié)合位點。TBK1介導IRF3的磷酸化使IRF3二聚化并易位到細胞核，誘導Ⅰ型干擾素（type"Ⅰ"interferon，IFN-Ⅰ）、干擾素刺激基因（interferon"stimulated"gene，ISG）、多種炎癥介質(zhì)、促凋亡基因和趨化因子的基因表達。STING還參與核因子κB（nuclear"factor-κB，NF-κB）轉(zhuǎn)錄因子的激活，誘導促炎細胞因子和趨化因子表達[14-15]。完成信號轉(zhuǎn)導的STING經(jīng)磷酸化和泛素化等后續(xù)修飾，其活性被抑制，防止過度激活自然免疫反應(yīng)[16]。

3""DNA損傷與其介導的免疫應(yīng)答在常見自身免疫病中的機制與應(yīng)用研究

3.1""系統(tǒng)性紅斑狼瘡

cGAS-STING途徑通過上述機制激活的免疫反應(yīng)是抗病毒免疫和腫瘤免疫中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，異常激活或調(diào)控不當?shù)腸GAS-STING途徑可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥過程在自身免疫病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要驅(qū)動作用[17-19]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic"lupus"erythematosus，SLE）是一種常見的以體液免疫應(yīng)答為主的系統(tǒng)性自身免疫病，多發(fā)于育齡期女性[20]。研究發(fā)現(xiàn)cGAS-STING信號通路識別胞質(zhì)內(nèi)游離dsDNA并激活先天免疫反應(yīng)，在SLE的發(fā)病機制和疾病進展中起至關(guān)重要的作用[17，21]。一個存在多名SLE患者的家族被發(fā)現(xiàn)其線粒體拓撲異構(gòu)酶TOP1MT發(fā)生P193L突變。TOP1MT的功能缺失導致mtDNA釋放到細胞質(zhì)中，通過cGAS-STING介導的天然免疫系統(tǒng)激活，增加自身免疫疾病易感性[22]。多項研究表明靶向cGAS-STING信號通路可作為SLE治療的潛在有效策略[13，23]。41例患者中約有15%的患者血清中cGAMP水平升高，這是cGAS激活的經(jīng)典指征[24]。此外，Kato等[17]發(fā)現(xiàn)SLE患者IFN-Ⅰ活性增強，SLE患者血清刺激細胞內(nèi)STING誘導IFN-Ⅰ產(chǎn)生增多可解釋cGAS-STING通路促進IFN-Ⅰ生物活性與ISG誘導活性引起SLE發(fā)病。隨著研究不斷深入，多個團隊在靶向cGAS的酶活性抑制劑研究中取得新進展。近期，研究團隊在現(xiàn)有抑制劑基礎(chǔ)上改進合成新型化合物，該化合物直接與cGAS相互作用，顯著抑制dsDNA誘導的下游STING/TBK1/IRF3信號磷酸化和下游ISG表達。腹腔注射該化合物造成急性炎癥小鼠血清腫瘤壞死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-12水平顯著下降，顯示出良好的抗炎效果，具有治療炎癥和自身免疫病的潛在效果[25]。首個cGAS-STING通路抑制劑VENT-03已進入Ⅰ期臨床試驗，該小分子抑制劑以cGAS酶為靶點，通過抑制SLE中過度活躍的炎癥反應(yīng)，開辟全新的SLE治療途徑[26]。除小分子抑制劑外，cGAS的環(huán)肽抑制劑也被篩選鑒定并在體外表現(xiàn)出對cGAS的較強抑制能力。這些環(huán)肽可特異性地結(jié)合到cGAS的DNA結(jié)合位點，阻斷cGAS與dsDNA的結(jié)合，抑制Trex1基因敲除小鼠的原代巨噬細胞中IFN-Ⅰ和促炎細胞因子的過度表達及小鼠中的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)[27]。由于環(huán)肽的半衰期短與生物利用率有限，可能使其在到達作用部位時的濃度不足以達到預(yù)期療效。盡管可通過化學修飾增強環(huán)肽藥物的穩(wěn)定性和親和力，但這也可能增加藥物的復雜性和生產(chǎn)成本。

3.2""類風濕關(guān)節(jié)炎

與SLE通常累及多個器官系統(tǒng)不同，類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid"arthritis，RA）是一種主要由細胞免疫應(yīng)答介導的影響關(guān)節(jié)滑膜組織的自身免疫病，其特征是手、手腕、腳和膝蓋的對稱疼痛和腫脹[28]。在某些情況下，SLE和RA可能會同時存在或相互轉(zhuǎn)化，這種情況被稱為重疊綜合征。RA小鼠模型與RA患者的滑膜中均檢測出dsDNA積累，并伴有cGAS-STING通路的激活[29-30]。Gu等[31]發(fā)現(xiàn)DNA聚合酶β在活動期RA患者和膠原誘導關(guān)節(jié)炎鼠中表達水平降低，DNA聚合酶β缺乏導致DNA損傷，增加細胞質(zhì)dsDNA水平，進而激活cGAS/STING/"NF-κB信號通路，上調(diào)NLRP3、IL-1β、IL-18的表達，加劇巨噬細胞焦亡，調(diào)控RA的發(fā)生發(fā)展。此外，胞質(zhì)內(nèi)mtDNA的增多也可通過激活cGAS-STING通路，促進RA的發(fā)生發(fā)展。Li等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在RA小鼠T細胞內(nèi)，DNA修復核酸酶MRE11A缺乏導致線粒體功能受損，線粒體呼吸功能降低、ATP產(chǎn)量減少、活性氧水平升高及mtDNA滲漏到細胞質(zhì)中，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。因此，DNA修復能力的降低可造成細胞內(nèi)代謝程序異常，進而觸發(fā)或加劇免疫系統(tǒng)的異常反應(yīng)，推動自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展。TNF可驅(qū)動包括RA在內(nèi)的多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。研究表明TNF可影響線粒體功能，促使mtDNA釋放，通過cGAS-STING通路誘導IFN-Ⅰ表達[33]。靶向cGAS-STING通路的抑制劑已被應(yīng)用于治療RA的臨床前研究。Willemsen等[33]發(fā)現(xiàn)膠原誘導關(guān)節(jié)炎小鼠cGAS的缺失可阻斷干擾素反應(yīng)，減輕炎癥和關(guān)節(jié)腫脹。同樣，另一研究團隊制備一種載有STING拮抗劑C-176的納米顆粒，關(guān)節(jié)內(nèi)注射該納米顆粒可通過抑制STING通路有效減少由dsDNA誘導的關(guān)節(jié)炎和膠原誘導的關(guān)節(jié)炎炎癥[30]。與環(huán)肽相比，納米顆粒藥物輸送效率高。但由于納米顆粒藥物在體內(nèi)的積累，可導致慢性炎癥反應(yīng)，造成機體免疫系統(tǒng)障礙。因此，納米顆粒藥物長期使用治療RA的安全性仍需進一步觀察和研究。

3.3""多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥（multiple"sclerosis，MS）與RA的發(fā)病機制均涉及T細胞介導的細胞免疫應(yīng)答。MS是一種主要由T細胞介導的免疫系統(tǒng)攻擊髓磷脂引起的炎癥和神經(jīng)損傷所致的自身免疫病[34]。研究表明不同類型T細胞內(nèi)DNA損傷通過不同方式促進MS發(fā)生發(fā)展。調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory"T"cell，Treg細胞）主要功能是抑制免疫反應(yīng)，幫助自身組織避免遭受免疫系統(tǒng)的攻擊，防止自身免疫病和過度炎癥反應(yīng)的發(fā)生。與健康個體相比，大多數(shù)自身免疫病患者中Treg細胞數(shù)量或功能存在缺陷[35]。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)自身免疫病患者（包括SLE、RA和MS）的Treg細胞表現(xiàn)出線粒體氧化應(yīng)激明顯升高和DNA損傷應(yīng)答激活。實驗性自身免疫性腦炎（experimental"autoimmune"encephalomyelitis，EAE）小鼠模型中的Treg細胞內(nèi)DNA損傷累積；清除EAE小鼠Treg細胞中的線粒體活性氧可減少DNA損傷累積，防止Treg細胞死亡，同時減弱輔助性T細胞（helper"T"cell，Th）1和Th17自身免疫反應(yīng)[36]。研究表明在衰老的CD4+"T細胞中，DNA損傷或內(nèi)吞作用產(chǎn)生的游離DNA增多。作為DNA損傷修復通路的重要因子，KU復合體感知細胞質(zhì)DNA，促進T細胞受體誘導的DNA依賴蛋白激酶催化亞基的募集和激酶ZAK的磷酸化，激活蛋白激酶B和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路，促進CD4+"T細胞增殖和活化。這一過程可增強EAE小鼠的T細胞活化和病理表型[37]。T細胞內(nèi)DNA損傷是MS的重要驅(qū)動因素之一，T細胞DNA損傷是否為MS治療的有效靶點仍待進一步研究。

3.4""銀屑病

銀屑病是一種先天免疫相關(guān)慢性炎癥性皮膚病。銀屑病患者更易同時患有包括上述自身免疫病在內(nèi)的其他自身免疫病[38]。多項研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮膚組織內(nèi)DNA氧化損傷加重，銀屑病小鼠血循環(huán)中游離DNA水平升高，激活cGAS-STING信號通路可導致炎癥反應(yīng)增強[39-40]。機制研究表明cGAS-STING激活誘導銀屑病患者皮膚組織巨噬細胞和角質(zhì)形成細胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，介導免疫細胞釋放TNF-α或H2O2。產(chǎn)生的TNF-α、H2O2可進一步抑制dsDNA誘導的STING蛋白降解，促進炎癥反應(yīng)[39]。利用STING拮抗劑H-151可抑制cGAS-STING信號通路，在體內(nèi)表現(xiàn)出抗炎活性，減輕銀屑病癥狀[41-42]。

以上研究均表明DNA損傷累積及其下游cGAS-STING信號通路激活在自身免疫病的病理過程中扮演著重要角色，引發(fā)免疫異常和炎癥反應(yīng)，進而影響疾病的發(fā)生、發(fā)展和臨床表現(xiàn)。因此，這一通路可能成為治療自身免疫病的潛在靶點。隨著對cGAS-STING通路研究的不斷深入，有望看到更多針對該通路的高效、特異性抑制劑被開發(fā)出來。

4""結(jié)語與展望

目前，自身免疫病的診斷和治療在臨床實踐中仍是巨大的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的治療方法主要通過使用糖皮質(zhì)激素和廣譜免疫抑制劑來抑制免疫反應(yīng)，其副作用是患者正常免疫功能隨著治療進程而惡化。不同類型自身免疫病的免疫應(yīng)答細胞類型存在差異。如在SLE中，B細胞過度活化并產(chǎn)生大量自身抗體是疾病發(fā)生的關(guān)鍵。而T細胞在MS中則起到更為重要的作用，它們會攻擊特定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織，導致神經(jīng)功能障礙。隨著免疫領(lǐng)域研究的進展和生物技術(shù)的提升，新的免疫細胞治療方法逐漸被提出。盡管細胞療法在療效上展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，但其臨床轉(zhuǎn)化仍需克服多方面的挑戰(zhàn)，如技術(shù)成熟度、商業(yè)轉(zhuǎn)化、安全風險、成本問題及臨床轉(zhuǎn)化的復雜性等。因此，有必要更深入了解自身免疫病在分子水平上的發(fā)病機制，用以開發(fā)潛在的自身免疫病治療藥物。在自身免疫病中，DNA損傷及其引起的免疫應(yīng)答可過度激活，導致對自身組織的錯誤攻擊。因此，針對DNA損傷及其免疫應(yīng)答的干預(yù)可能成為治療自身免疫病的新型有效靶點。但DNA損傷累積后，dsDNA介導的cGAS-STING通路激活破壞免疫系統(tǒng)的平衡和自我耐受的具體分子機制尚不明確。未來亟需進行更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗以闡明DNA損傷及下游cGAS-STING通路在自身免疫病的作用機制，開發(fā)以cGAS-STING通路為治療靶點的抑制劑，探索它們與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用效果，從而為自身免疫病患者提供更加全面、有效的治療方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] PISETSKY"D"S."Pathogenesis"of"autoimmune"disease[J]."Nat"Rev"Nephrol，"2023，"19（8）："509–524.

[2] PEZONE"A，"OLIVIERI"F，"NAPOLI"M"V，"et"al."Inflammation"and"DNA"damage："Cause，"effect"or"both[J]."Nat"Rev"Rheumatol，"2023，"19（4）："200–211.

[3] JACKSON"S"P，"BARTEK"J."The"DNA-damage"response"in"human"biology"and"disease[J]."Nature，"2009，"461（7267）："1071–1078.

[4] WU"L，"SOWERS"J"R，"ZHANG"Y，"et"al."Targeting""DNA"damage"response"in"cardiovascular"diseases："From"pathophysiology"to"therapeutic"implications[J]."Cardiovasc"Res，"2023，"119（3）："691–709.

[5] GROELLY"F"J，"FAWKES"M，"DAGG"R"A，"et"al."Targeting"DNA"damage"response"pathways"in"cancer[J]."Nat"Rev"Cancer，"2023，"23（2）："78–94.

[6] CHEN"W，"ZHAO"H，"LI"Y."Mitochondrial"dynamics"in"health"and"disease："Mechanisms"and"potential"targets[J]."Signal"Transduct"Target"Ther，"2023，"8（1）："333.

[7] HEILIG"R，"LEE"J，"TAIT"S"W"G."Mitochondrial"DNA"in"cell"death"and"inflammation[J]."Biochem"Soc"Trans，"2023，"51（1）："457–472.

[8] LI"W，"LI"Y，"ZHAO"J，"et"al."Release"of"damaged"mitochondrial"DNA："A"novel"factor"in"stimulating"inflammatory"response[J]."Pathol"Res"Pract，"2024，"258："155330.

[9] HATCH"E"M，"FISCHER"A"H，"DEERINCK"T"J，"et"al."Catastrophic"nuclear"envelope"collapse"in"cancer"cell"micronuclei[J]."Cell，"2013，"154（1）："47–60.

[10] GUO"X，"HINTZSCHE"H，"XU"W，"et"al."Interplay"of"cGAS"with"micronuclei："Regulation"and"diseases[J]."Mutat"Res"Rev"Mutat"Res，"2022，"790："108440.

[11] GULEN"M"F，"SAMSON"N，"KELLER"A，"et"al."cGAS-STING"drives"ageing-related"inflammation"and"neurodegeneration[J]."Nature，"2023，"620（7973）："374–380.

[12] LIU"Y，"PU"F."Updated"roles"of"cGAS-STING"signaling"in"autoimmune"diseases[J]."Front"Immunol，"2023，"14："1254915.

[13] DECOUT"A，"KATZ"J"D，"VENKATRAMAN"S，"et"al."The"cGAS-STING"pathway"as"a"therapeutic"target"in"inflammatory"diseases[J]."Nat"Rev"Immunol，"2021，"21（9）："548–569.

[14] CHEN"C，"XU"P."Cellular"functions"of"cGAS-STING"signaling[J]."Trends"in"Cell"Biology，"2023，"33（8）："630–648.

[15] DVORKIN"S，"CAMBIER"S，"VOLKMAN"H"E，"et"al."New"frontiers"in"the"cGAS-STING"intracellular"DNA-"sensing"pathway[J]."Immunity，"2024，"57（4）："718–730.

[16] KONNO"H，"KONNO"K，"BARBER"G"N."Cyclic"dinucleotides"trigger"ULK1"（ATG1）"phosphorylation"of"STING"to"prevent"sustained"innate"immune"signaling[J]."Cell，"2013，"155（3）："688–698.

[17] KATO"Y，"PARK"J，"TAKAMATSU"H，"et"al."Apoptosis-"derived"membrane"vesicles"drivenbsp;the"cGAS-STING"pathway"and"enhance"type"Ⅰ"IFN"production"in"systemic"lupus"erythematosus[J]."Ann"Rheum"Dis，"2018，"77（10）："1507–1515.

[18] HU"Y，"CHEN"B，"YANG"F，"et"al."Emerging"role"of""""the"cGAS-STING"signaling"pathway"in"autoimmune"diseases："Biologic"function，"mechanisms"and"clinical"prospection[J]."Autoimmun"Rev，"2022，"21（9）："103155.

[19] LI"R，"LIN"W，"KUANG"Y，"et"al."cGAS/STING"signaling"in"the"regulation"of"rheumatoid"synovial"aggression[J]."Ann"Transl"Med，"2022，"10（8）："431.

[20] LAZAR"S，"KAHLENBERG"J"M."Systemic"lupus"erythematosus："New"diagnostic"and"therapeutic"approaches[J]."Annu"Rev"Med，"2023，"74："339–352.

[21] DING"L，"DONG"G，"ZHANG"D，"et"al."The"regional"function"of"cGAS/STING"signal"in"multiple"organs："One"of"culprit"behind"systemic"lupus"erythematosus？[J]."Med"Hypotheses，"2015，"85（6）："846–849.

[22] AL"KHATIB"I，"DENG"J，"LEI"Y，"et"al."Activation"of"the"cGAS-STING"innate"immune"response"in"cells"with"deficient"mitochondrial"topoisomerase"TOP1MT[J]."Hum"Mol"Genet，"2023，"32（15）："2422–2440.

[23] HAGIWARA"A"M，"MOORE"R"E，"WALLACE"D"J，"et"al."Regulation"of"cGAS-STING"pathway"-"Implications"for"systemic"lupus"erythematosus[J]."Rheumatol"Immunol"Res，"2021，"2（3）："173–184.

[24] AN"J，"DURCAN"L，"KARR"R"M，"et"al."Expression"of"cyclic"GMP-AMP"synthase"in"patients"with"systemic"lupus"erythematosus[J]."Arthritis"Rheumatol，"2017，"69（4）："800–807.

[25] TAN"J，"WU"B，"CHEN"T，"et"al."Synthesis"and"pharmacological"evaluation"of"tetrahydro-γ-carboline"derivatives"as"potent"anti-inflammatory"agents"targeting"cyclic"GMP-AMP"synthase[J]."J"Med"Chem，"2021，"64（11）："7667–7690.

[26] MULLARD"A."Biotechs"step"on"cGAS"for"autoimmune"diseases[J]."Nat"Rev"Drug"Discov，"2023，"22（12）："939–941.

[27] WANG"X，"WANG"Y，"CAO"A，"et"al."Development"of"cyclopeptide"inhibitors"of"cGAS"targeting"protein-DNA"interaction"and"phase"separation[J]."Nat"Commun，"2023，"14（1）："6132.

[28] DI"MATTEO"A，"BATHON"J"M，"EMERY"P."Rheumatoid"arthritis[J]."Lancet，"2023，"402（10416）："2019–2033.

[29] WANG"J，"LI"R，"LIN"H，"et"al."Accumulation"of"cytosolic"dsDNA"contributes"to"fibroblast-like"synoviocytes-"mediated"rheumatoid"arthritis"synovial"inflammation[J]."Int"Immunopharmacol，"2019，"76："105791.

[30] SHEN"H，"JIN"L，"ZHENG"Q，"et"al."Synergistically"targeting"synovium"STING"pathway"for"rheumatoid"arthritis"treatment[J]."Bioact"Mater，"2023，"24："37–53.

[31] GU"L，"SUN"Y，"WU"T，"et"al."A"novel"mechanism"for"macrophage"pyroptosis"in"rheumatoid"arthritis"induced"by"Pol"b"deficiency[J]."Cell"Death"Dis，"2022，"13（7）："583.

[32] LI"Y，"SHEN"Y，"JIN"K，"et"al."The"DNA"repair"nuclease"MRE11A"functions"as"a"mitochondrial"protector"and"prevents"T"cell"pyroptosis"and"tissue"inflammation[J]."Cell"Metab，"2019，"30（3）："477–492.

[33] WILLEMSEN"J，"NEUHOFF"M"T，"HOYLER"T，"et"al."TNF"leads"to"mtDNA"release"and"cGAS/STING-depen-"dent"interferon"responses"that"support"inflammatory"arthritis[J]."Cell"Rep，"2021，"37（6）："109977.

[34] HAKI"M，"AL-BIATI"H"A，"AL-TAMEEMI"Z"S，"et"al."Review"of"multiple"sclerosis："Epidemiology，"etiology，"pathophysiology，"and"treatment[J]."Medicine"（Baltimore），"2024，"103（8）："e37297.

[35] DOMINGUEZ-VILLAR"M，"HAFLER"D"A."Regulatory"T"cells"in"autoimmune"disease[J]."Nat"Immunol，"2018，"19（7）："665–673.

[36] ALISSAFI"T，"KALAFATI"L，"LAZARI"M，"et"al."Mitochondrial"oxidative"damage"underlies"regulatory"T"cell"defects"in"autoimmunity[J]."Cell"Metab，"2020，"32（4）："591–604.e7.

[37] WANG"Y，"FU"Z，"LI"X，"et"al."Cytoplasmic"DNA"sensing"by"KU"complex"in"aged"CD4+"T"cell"potentiates"T"cell"activation"and"aging-related"autoimmune"inflammation[J]."Immunity，"2021，"54（4）："632–647.

[38] SCH?N"M"P，"WILSMANN-THEIS"D."Current"develop-"ments"and"perspectives"in"psoriasis[J]."J"Dtsch"Dermatol"Ges，"2023，"21（4）："363–372.

[39] YU"Y，"XUE"X，"TANG"W，"et"al."Cytosolic"DNA?mediated"STING-dependent"inflammation"contributes"to"the"pro-"gression"of"psoriasis[J]."J"Invest"Dermatol，"2022，"142（3"Pt"B）："898–906.

[40] BASAVARAJ"K"H，"VASU"DEVARAJU"P，"RAO"K"S."Studies"on"serum"8-hydroxy"guanosine"（8-OHdG）"as"reliable"biomarker"for"psoriasis[J]."J"Eur"Acad"Dermatol"Venereol，"2013，"27（5）："655–657.

[41] PAN"Y，"YOU"Y，"SUN"L，"et"al."The"STING"antagonist"H-151"ameliorates"psoriasis"via"suppression"of"STING/"NF-κB-mediated"inflammation[J]."Br"J"Pharmacol，"2021，"178（24）："4907–4922.

[42] XIAOHONG"L，"ZHENTING"Z，"YUNJIE"Y，"et"al."Activation"of"the"STING-IRF3"pathway"involved"in"psoriasis"with"diabetes"mellitus[J]."J"Cell"Mol"Med，"2022，"26（8）："2139–2151.

（收稿日期：2024–09–11）

（修回日期：2024–11–18）