[摘要]"目的"探討多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)超重/肥胖2型糖尿病（type"2"diabetes"mellitus，T2DM）患者的有效性及安全性。方法"選取2023年10月至2024年4月于荊州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科新診斷的初發(fā)超重/肥胖T2DM患者80例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組40例。對照組患者給予二甲雙胍治療，觀察組患者給予多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療。治療12周后，比較兩組患者的治療效果及治療前后的空腹血糖（fasting"blood"glucose，F(xiàn)BG）、餐后2h血糖（2-h"postprandial"blood"glucose，2hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated"hemoglobin，HbA1c）、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis"model"assessment"for"β"cell"function，HOMA-β）、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗（homeostasis"model"assessment"of"insulin"resistance，HOMA-IR）指數(shù)、2型糖尿病患者生活質(zhì)量量表（quality"of"life"scale"for"patients"with"type"2"diabetes"mellitus，DMQLS）評分、估算腎小球?yàn)V過率、肝功能、血脂水平變化，記錄患者用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果"觀察組患者的總有效率顯著高于對照組（95.00%"vs."77.50%，c2=5.165，P=0.023）。治療后，兩組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR指數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)均顯著低于本組治療前，HOMA-β、DMQLS評分均顯著高于本組治療前（Plt;0.05），且觀察組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR指數(shù)、體質(zhì)量指數(shù)均顯著低于對照組，HOMA-β、DMQLS評分均顯著高于對照組（Plt;0.05）。兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（Pgt;0.05）。結(jié)論"多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)超重/肥胖T2DM患者的效果顯著，可有效控制患者血糖水平，改善胰島細(xì)胞功能，減輕體質(zhì)量，提高生活質(zhì)量，臨床應(yīng)用價(jià)值較為突出。

[關(guān)鍵詞]"多格列艾??；二甲雙胍；超重；肥胖；2型糖尿病

[中圖分類號]"R587.1""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.014

Study"on"the"efficacy"and"safety"of"dorzagliatin"combined"with"metformin"in"the"treatment"of"type"2"diabetes"mellitus"patients"with"initially"overweight/obesity

PENG"Wanwan，"XUE"Junli，"ZENG"Jiao’e

Department"of"Endocrinology，"Jingzhou"Central"Hospital，"Jingzhou"434020，"Hubei，"China

[Abstract]"Objective"To"investigate"the"safety"and"efficacy"of"dorzagliatin"combined"with"metformin"in"the"treatment"of"type"2"diabetes"mellitus"（T2DM）"patients"with"initially"overweight/obesity."Methods"Eighty"T2DM"patients"with"initially"overweight/obesity"diagnosed"in"the"Department"of"Endocrinology"of"Jingzhou"Central"Hospital"from"October"2023"to"April"2024"were"selected."They"were"divided"into"control"group"and"observation"group"with"40"cases"in"each"group"by"random"number"table"method."Control"group"was"treated"with"metformin，"observation"group"was"treated"with"dorzagliatin"combined"with"metformin."After"12"weeks"of"treatment，"the"therapeutic"effects，"and"fasting"blood"glucose"（FBG），"2-h"postprandial"blood"glucose"（2hPG），"glycosylated"hemoglobin"（HbA1c），"homeostasis"model"assessment"for"β"cell"function"（HOMA-β），"homeostasis"model"assessment"of"insulin"resistance"（HOMA-IR）"index，"quality"of"life"scale"for"patients"with"type"2"diabetes"mellitus"（DMQLS）"scores，"estimated"glomerular"filtration"rate，"liver"function"and"lipid"level"before"and"after"treatment"were"compared"between"two"groups."The"occurrence"of"adverse"reactions"during"medication"was"recorded."Results"The"total"effective"rate"of"observation"group"was"significantly"higher"than"that"of"control"group"（95.00%"vs."77.50%，"c2=5.165，"P=0.023）."After"treatment，"FBG，"2hPG，"HbA1c，"HOMA-IR"index"and"body"mass"index"of"patients"in"both"groups"were"significantly"lower"than"before"treatment，"while"HOMA-β"and"DMQLS"scores"were"significantly"higher"than"before"treatment"（Plt;0.05）."FBG，"2hPG，"HbA1c，"HOMA-IR"index"and"body"mass"index"of"patients"in"observation"group"were"significantly"lower"than"those"in"control"group，"while"HOMA-β"and"DMQLS"scores"were"significantly"higher"than"those"in"control"group"（Plt;0.05）."There"were"no"serious"adverse"reactions"occurred"during"treatment"in"two"groups"（Pgt;0.05）."Conclusion""The"effect"of"dorzagliatin"combined"with"metformin"in"the"treatment"of"T2DM"patients"with"initially"overweight/obesity"is"remarkable."It"can"effectively"control"the"level"of"blood"glucose，"improve"the"function"of"pancreatic"islet"cells，"lose"weight，"and"improve"the"life"quality"of"patients."Its"clinical"application"value"is"outstanding."

[Key"words]"Dorzagliatin;"Metformin;"Overweight;"Obesity;"Type"2"diabetic"mellitus

近年來，超重/肥胖人群的增多導(dǎo)致2型糖尿?。╰ype"2"diabetes"mellitus，T2DM）的患病率顯著上升，肥胖與T2DM發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜[1-2]。超重/肥胖T2DM患者的治療需兼顧降低血糖水平、減輕體質(zhì)量、改善胰島素抵抗等多方面因素。研究證實(shí)肝臟及胰島β細(xì)胞中葡萄糖激酶（glucokinase，GK）功能下降與T2DM的發(fā)生有關(guān)[3]。多格列艾汀是GK激動劑，可通過GK靶點(diǎn)促進(jìn)T2DM患者胰腺胰島素的分泌及肝臟中葡萄糖的轉(zhuǎn)化，激活腸道中的GK，調(diào)節(jié)胰高血糖素樣肽-1的分泌，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用。本研究探討多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)超重/肥胖T2DM患者的有效性及安全性。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2023年10月至2024年4月于荊州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科新確診的初發(fā)超重/肥胖T2DM患者80例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組40例。對照組患者男23例，女17例，平均年齡（48.45±10.83）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）（27.39±1.92）kg/m2。觀察組患者男21例，女19例，平均年齡（48.78±12.20）歲，平均BMI（27.54±1.84）kg/m2。兩組患者的年齡、性別、BMI、血糖、血壓等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經(jīng)荊州市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過（倫理審批號：2023-080-01），患者均簽署知情同意書。

1.2""納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1""納入標(biāo)準(zhǔn)""①首次確診T2DM，符合《糖尿病分型診斷中國專家共識》[4]的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75歲；③未使用過降糖藥；④BMI"24.0～33.0kg/m2；⑤糖化血紅蛋白（glycosylated"hemoglobin，HbA1c）7.5%～10.0%。

1.2.2""排除標(biāo)準(zhǔn)""①1型糖尿病或特殊類型糖尿病；②丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）gt;正常值上限的2.5倍；或估算腎小球?yàn)V過率（estimated"glomerular"filtration"rate，eGFR）lt;60ml/（min·1.73m2）；③入組前12周內(nèi)服用過減肥藥物；④合并嚴(yán)重心腦血管疾病和惡性腫瘤患者；"⑤對多格列艾汀、二甲雙胍及類似成分過敏者。

1.3""治療方法

兩組患者均接受飲食和運(yùn)動指導(dǎo)及糖尿病健康教育。對照組患者予鹽酸二甲雙胍片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023370，生產(chǎn)單位：中美上海施貴寶制藥有限公司山東新華制藥股份有限公司，規(guī)格：0.5g）500mg，口服，3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予多格列艾汀片（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20220024，生產(chǎn)單位：常州合全藥業(yè)有限公司，規(guī)格：75mg）75mg，口服，2次/d。兩組患者均治療12周。囑患者定期門診復(fù)診，醫(yī)護(hù)人員做好電話隨訪及健康教育工作，避免患者依從性不佳影響治療效果。

1.4""觀察指標(biāo)

1.4.1""血糖及胰島功能指標(biāo)""比較兩組患者治療前后空腹血糖（fasting"blood"glucose，F(xiàn)BG）、餐后2h血糖（2-h"postprandial"blood"glucose，2hPG）、HbA1c水平變化。HbA1c的測定采用高效液相色譜法；空腹胰島素（fasting"insulin，F(xiàn)INS）測定采用放射免疫法。計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis"model"assessment"for"βcell"function，HOMA-β）和穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗（homeostasis"model"assessment"of"insulin"resistance，HOMA-IR）指數(shù)。HOMA-β=20×FINS/（FBG–3.5），HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.4.2""治療效果""FBGlt;7.0mmol/L，2hPGlt;7.8mmol/L記作顯效；FBG為7.0～7.8mmol/L，2hPG為7.8～"10.0mmol/L記作有效；FBGgt;7.8mmol/L，2hPGgt;"10.0mmol/L記作無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.3""血生化指標(biāo)""比較兩組患者治療前后的血脂、肝功能、eGFR指標(biāo)變化。采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀測定總膽固醇（total"cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low"density"lipoprotein-cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high"density"lipoprotein-cholesterol，HDL-C）。

1.4.4""生活質(zhì)量""以2型糖尿病患者生活質(zhì)量量表（quality"of"life"scale"for"patients"with"type"2"diabetes"mellitus，DMQLS）評估兩組患者治療前后的生活質(zhì)量，主要內(nèi)容包括精神狀況、生理狀況及不適感、社會角色活動、血糖控制、飲食及體質(zhì)量控制等11個(gè)部分，共87個(gè)條目，總分100分，總分?jǐn)?shù)越高代表患者生活質(zhì)量越好[5-6]。

1.4.5""安全性評價(jià)""記錄兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""兩組患者的治療效果比較

觀察組患者的總有效率顯著高于對照組（95.00%"vs."77.50%，c2=5.165，P=0.023），見表1。

"

2.2""兩組患者的血糖和胰島細(xì)胞功能比較

治療前，兩組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR指數(shù)均顯著低于本組治療前，HOMA-β均顯著高于本組治療前（Plt;0.05），且觀察組患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR指數(shù)均顯著低于對照組，HOMA-β顯著高于對照組（Plt;0.05），見表2。

2.3""兩組患者治療前后的BMI、DMQLS評分及生化指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的BMI、DMQLS、ALT、AST、eGFR、TC、TG、LDL-C、HDL-C比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組患者的BMI均顯著低于本組治療前，DMQLS評分均顯著高于本組治療前（Plt;0.05），且觀察組患者的BMI顯著低于對照組，DMQLS評分顯著高于對照組（Plt;0.05）。兩組患者的ALT、AST、eGFR、TC、TAG、LDL-C、HDL-C比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3。

2.4""兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組出現(xiàn)一過性輕微低血糖1例（2.5%），對照組出現(xiàn)輕度腹瀉2例（5.0%），均可耐受，癥狀自行緩解，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。治療過程中，兩組患者均未發(fā)生肝腎功能異常。

"

3""討論

強(qiáng)化生活方式干預(yù)、降糖藥物治療可緩解超重/肥胖T2DM患者的臨床癥狀，減輕患者心理負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展[7-8]。對初發(fā)超重/肥胖T2DM患者的藥物選擇需關(guān)注其在改善胰島素抵抗、修復(fù)胰島β細(xì)胞功能、減重等方面的優(yōu)勢[9-10]。二甲雙胍是一線治療初發(fā)肥胖T2DM的常用藥物，但其胃腸道不良反應(yīng)較大，且長期單一使用可導(dǎo)致患者血糖控制不佳，影響治療效果。

T2DM患者普遍存在GK表達(dá)水平降低的情況。GK是細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的第一個(gè)關(guān)鍵酶，可感知葡萄糖濃度的升高，與葡萄糖結(jié)合發(fā)生構(gòu)象改變，調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖濃度[11]。多格列艾汀是一種多靶點(diǎn)GK激動劑，以葡萄糖濃度依賴式激活肝、胰腺、腸道中的GK活性，改善T2DM患者受損的GK功能，優(yōu)化信號傳導(dǎo)，調(diào)整血糖波動，重塑血糖平衡[12]。多項(xiàng)研究顯示多格列艾汀能顯著改善新發(fā)T2DM患者的血糖波動[13-14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，新診斷T2DM患者服用多格列艾汀第12周，HbA1c降幅達(dá)最大，第24周至第52周HbA1c持續(xù)下降，停用多格列艾汀后，糖尿病緩解率達(dá)到65.2%[15]。最近一項(xiàng)Ⅰ期開放標(biāo)簽、單中心試驗(yàn)表明多格艾列汀聯(lián)合其他口服降糖藥物治療肥胖T2DM患者無藥代動力學(xué)之間的相互影響，這為聯(lián)合用藥提供證據(jù)支撐[16]。

本研究在初發(fā)超重/肥胖T2DM患者中使用多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR指數(shù)均較治療前下降，HOMA-β較治療前升高，且觀察組的上述指標(biāo)改善程度及總有效率均優(yōu)于對照組。多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍可實(shí)現(xiàn)機(jī)制互補(bǔ)。一方面，二甲雙胍通過改善外周胰島素抵抗、減少肝糖異生，有效降低超重/肥胖T2DM患者的空腹血糖水平[17]；另一方面多格列艾汀可促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1分泌，促進(jìn)肝糖原合成，顯著降低餐后血糖水平，實(shí)現(xiàn)全面血糖控制，進(jìn)而改善胰島β細(xì)胞功能[18]。多格列艾汀屬于異位變構(gòu)GK全激動劑，對GK具有高度的特異性，可保持GK與葡萄糖之間動力學(xué)上的協(xié)同性[19]。當(dāng)葡萄糖濃度低于人體正常血糖下限時(shí)，多格列艾汀可增加GK活性而不促進(jìn)胰島素分泌，GK催化葡萄糖磷酸化的作用減弱，減慢葡萄糖代謝，避免低血糖的發(fā)生。雖然本研究觀察組出現(xiàn)一過性低血糖患者，但癥狀輕微且自行緩解，治療過程中無嚴(yán)重低血糖、肝腎功能異常等事件發(fā)生，提示多格列艾汀在治療超重/肥胖T2DM患者中有良好的安全性。

作為備受關(guān)注的新型降糖藥，多格艾列汀的優(yōu)勢可能不僅于此。Yu等[20]研究顯示，在血脂的相關(guān)終點(diǎn)，多格列艾汀可使TC升高0.13mmol/L，TG升高0.43mmol/L，與安慰劑相比，屬于輕度升高，未增加高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究未發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL-C、HDL-C有臨床意義的異常趨勢。T2DM合并肥胖患者往往存在焦慮、抑郁的心理狀態(tài)，這與BMI、用藥復(fù)雜、疾病花費(fèi)等有關(guān)[21-22]。高寧等[23]通過建立隊(duì)列預(yù)測模型發(fā)現(xiàn)，多格艾列汀聯(lián)合二甲雙胍的治療方案具有長期成本-效益優(yōu)勢。藥學(xué)特性上，由于多格艾列汀每日給藥頻次較少且無需調(diào)整藥物劑量，可提高患者的用藥依從性[24]。本研究顯示觀察組患者治療后的DMQLS評分顯著高于對照組。既往Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無論是多格艾列汀單藥還是其與二甲雙胍聯(lián)合使用均未顯示出BMI的變化[25]；但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療12周后觀察組患者的BMI較對照組明顯下降，可能與觀察組患者的生活質(zhì)量提高有關(guān)，精神狀況改善，良好的飲食、運(yùn)動和生活習(xí)慣可帶來5%～20%的體質(zhì)量減輕[26-27]。本研究觀察時(shí)間較短，后期需大規(guī)模、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療初發(fā)超重/肥胖T2DM的效果顯著，除可有效降糖外，還可改善胰島β細(xì)胞功能，減輕體質(zhì)量，提高患者生活質(zhì)量，且無明顯不良反應(yīng)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–08）

（修回日期：2024–11–17）