【摘要】 目的：探討不同抗生素治療新生兒肺炎的效果與安全性。方法：選取高安市婦幼保健院新生兒科2021年3月—2022年3月確診為新生兒肺炎的105例患兒為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為三組，每組35例，A組采用頭孢噻肟進(jìn)行治療，B組采用青霉素進(jìn)行治療；C組采用兩種藥物聯(lián)合治療；比較三組治療總有效率、治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率及抗生素治療第3天和第7天腸道微生物的數(shù)量。結(jié)果：A組治療總有效率與B組比較，差異無統(tǒng)計意義（Pgt;0.05）；C組治療總有效率高于A組和B組（Plt;0.05）。A組不良反應(yīng)發(fā)生率與B組比較，差異無統(tǒng)計意義（Pgt;0.05）；C組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組和B組（Plt;0.05）；開始抗生素治療后第3天，C組中真桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌種群數(shù)量均低于A組和B組（Plt;0.05），腸桿菌數(shù)量高于B組，低于A組（Plt;0.05）；開始抗生素治療后第7天，C組上述6種微生物種群數(shù)量均低于A組與B組（Plt;0.05）。結(jié)論：不同抗生素對新生兒肺炎的治療效果不同，且抗生素聯(lián)合使用對腸道微生物影響大于單獨使用，臨床上應(yīng)用抗生素治療時應(yīng)綜合考慮藥物的療效、安全性及對微生物群落平衡的影響。

【關(guān)鍵詞】 新生兒肺炎 青霉素 頭孢噻肟

Comparison of the Efficacy and Safety of Different Antibiotics in the Treatment of Neonatal Pneumonia/GAN Fang， LAI Biyun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（31）： -135

[Abstract] Objective： To explore the therapeutic efficacy and safety of different antibiotics in the treatment of neonatal pneumonia. Method： A total of 105 children diagnosed with neonatal pneumonia from March 2021 to March 2022 in Department of Neonatology， Gao’an Maternal and Child Health Hospital were selected as the study objects， and divided into three groups according to random number table method， with 35 cases in each group. Group A"was treated with Cefotaxime， and group B was treated with Penicillin. Group C was treated with the combination of two drugs. The total effective rate， the incidence of adverse reactions during treatment and the number of intestinal microbes on the 3rd and 7th day of antibiotic treatment were compared among the three groups. Result： There was no significant difference in the total effective rate between group A and group B （Pgt;0.05）. The total effective rate of group C was higher than those of group A and group B （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between group A and group B （Pgt;0.05）. The incidence of adverse reactions in group C was lower than those in group A and group B （Plt;0.05）. On the 3rd day of antibiotic treatment， the numbers of Enterobacteriaceae， Pseudomonas， Bifidobacterium， Enterococcus， and Lactobacillus in the group C were lower than those in group A and group B （Plt;0.05）， and the number of Enterobacter was higher than that in group B but lower than that in group A （Plt;0.05）. On the 7th day of antibiotic treatment， the numbers of the above 6 microbial species in group C were lower than those in group A and group B （Plt;0.05）. Conclusion： Different antibiotics have varying effects on the treatment of neonatal pneumonia， and combined use of antibiotics has a greater impact on the intestinal microbiota than the use of a single antibiotic. The efficacy， safety， and impact on microbial community balance of antibiotics should be comprehensively considered in clinical applications.

[Key words] Neonatal pneumonia Penicillin Cefotaxime

新生兒肺炎作為新生兒期常見的嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病之一，給新生兒帶來了極大的健康風(fēng)險，同時也對醫(yī)療系統(tǒng)提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[1]。對于新生兒肺炎這一嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，早期診斷和及時治療是降低病死率和避免長期并發(fā)癥的關(guān)鍵[2-3]。在治療過程中，抗生素是對抗細(xì)菌性肺炎的主要手段，因此，對其的選擇和使用尤其重要[4]。鑒于新生兒特有的生理特點和對藥物的敏感性，選擇安全性高的治療方案為首要目的[5]。在臨床實踐中，通常傾向于使用對新生兒相對安全的抗生素，如青霉素類和頭孢菌素類藥物，以最小化治療過程中對新生兒可能產(chǎn)生的不良影響[6-8]。然而，由于抗生素種類繁多，其對不同病原體的效力及可能引發(fā)的不良反應(yīng)各不相同。而且，隨著抗生素的廣泛使用，很多細(xì)菌產(chǎn)生了抗藥性，甚至多重耐藥性，導(dǎo)致傳統(tǒng)抗生素治療效果降低，治療難度增加[9]。新生兒由于免疫系統(tǒng)未完全發(fā)育，對抗生素耐藥性細(xì)菌的感染更為敏感，這使得新生兒肺炎的治療變得更加復(fù)雜和困難[10]。因此，選擇最佳的抗生素治療方案成為臨床醫(yī)生面臨的一個重要問題。本研究旨在通過對高安市婦幼保健院2021年3月—2022年3月確診為新生兒肺炎的患者進(jìn)行隨機對照試驗，比較不同抗生素（頭孢噻肟、青霉素及其聯(lián)合使用）治療新生兒肺炎的療效與安全性，以期為臨床提供更為科學(xué)、合理的抗生素選擇依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2021年3月—2022年3月收治的105例新生兒肺炎患兒作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：日齡lt;28 d；符合新生兒肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重器官功能障礙或系統(tǒng)性疾病，如先天性心臟病、遺傳性代謝病等；存在嚴(yán)重肝腎功能損害；出生時體重極低（lt;1 500 g）或早產(chǎn)兒。按照隨機數(shù)字表法將患兒分為A組、B組、C組，每組35例。家長或監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書。本研究已通過高安市婦幼保健院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

在進(jìn)行具體的抗生素治療前，所有患兒均接受了常規(guī)性的綜合治療以穩(wěn)定其基礎(chǔ)病情，包括保暖、能量和營養(yǎng)支持、酸堿平衡的糾正、循環(huán)的維持以及預(yù)防感染的相關(guān)措施和必要的吸氣等支持治療?？股刂委煹木唧w方案如下：A組接受頭孢噻肟（生產(chǎn)廠家：深圳立健藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20058638，規(guī)格：1 g）靜脈注射，劑量為20～80 mg/（kg·d），每天分兩次給藥，每12小時一次，連續(xù)治療5 d；B組接受青霉素[生產(chǎn)廠家：山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H37020079，規(guī)格：0.48 g（80萬單位）]靜脈注射，劑量為20萬單位/（kg·d），每天分兩次給藥，每12小時一次，連續(xù)治療5 d；C組采用頭孢曲松和青霉素聯(lián)合治療，頭孢噻肟劑量與青霉素劑量分別為A組、B組劑量的1/2，每種藥物每天給藥2次，每次給藥間隔時間為12 h，連續(xù)治療5 d。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）于開始抗生素治療后的第7天評價三組患兒的治療效果，判定標(biāo)準(zhǔn)分為痊愈、好轉(zhuǎn)和無效三個等級。痊愈：患兒接受治療后，體溫恢復(fù)正常，呼吸困難等臨床癥狀完全消失，胸部X線檢查顯示肺部陰影完全吸收，感染得到了徹底控制；好轉(zhuǎn)：患兒接受治療后，體溫及其他相關(guān)癥狀有明顯改善，胸部X線檢查顯示肺部陰影部分吸收，感染尚未完全消除；無效：患兒接受治療后，體溫及其他相關(guān)癥狀無明顯改變，胸部X線檢查顯示肺部仍存在大片陰影，治療未能有效控制感染。嚴(yán)重者可能因疾病進(jìn)展而出現(xiàn)死亡[12]?？傆行?（痊愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）不良反應(yīng)發(fā)生率：觀察和記錄患兒在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括過敏性皮疹、腹瀉、嘔吐。（3）腸道微生物種群數(shù)量：對患兒使用抗生素治療后，于第3天和第7天分別收集其大便樣本，進(jìn)行腸道菌群培養(yǎng)，觀察各組抗生素對益生菌群的影響，以了解抗生素對腸道菌群的影響情況及規(guī)律。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 26.0軟件對本研究統(tǒng)計數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。本研究中計量資料（微生物種群數(shù)量）符合正態(tài)分布，使用（x±s）進(jìn)行描述，三組比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料（治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率）使用率（%）進(jìn)行描述，組間比較采用字2檢驗。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組基線資料比較

A組男19例，女16例，平均日齡（6.24±0.66）d，平均病程（2.25±0.33）d，平均體重（3.12±0.4）kg。B組男22例，女13例，平均日齡（6.52±0.49）d，平均病程（2.15±0.32）d。C組男21例，女14例，平均日齡（6.37±0.24）d，平均病程（2.31±0.21）d。三組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 三組治療效果比較

A組、B組、C組治療總有效率分別為74.3%、77.1%和97.1%，三組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=7.644，P=0.022）。A組總有效率與B組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；C組總有效率高于A組和B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A組、B組、C組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42.9%、40.0%和5.7%，三組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=14.372，Plt;0.001）。A組不良反應(yīng)發(fā)生率與B組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）；C組不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組和B組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 三組抗生素對腸道微生物的影響

抗生素治療后第3天，C組真桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、乳酸桿菌數(shù)量均低于A組和B組（Plt;0.05），腸桿菌數(shù)量高于B組，低于A組（Plt;0.05），見表3。抗生素治療后第7天，C組上述6種微生物種群數(shù)量均低于A組和B組（Plt;0.05），見表4。

3 討論

新生兒肺炎是影響全球新生兒健康的重要因素之一，尤其在發(fā)展中國家更為常見。作為新生兒期最常見的感染性疾病之一，它不僅對患兒的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，還給家庭和社會帶來重大負(fù)擔(dān)[13]。新生兒肺炎的病因復(fù)雜，既包括細(xì)菌、病毒等多種病原體的感染，也涉及諸如早產(chǎn)、低出生體重、母嬰傳播等多種風(fēng)險因素[14-16]。此外，新生兒自身免疫系統(tǒng)的不成熟也是導(dǎo)致其高發(fā)病率和死亡率的關(guān)鍵因素[17-18]。及時診斷和有效治療新生兒肺炎對于改善患兒預(yù)后至關(guān)重要?？股刂委熓切律鷥悍窝椎闹饕委熓侄?，但如何選擇合適的抗生素，以及如何平衡治療效果和藥物安全性，一直是臨床上面臨的巨大挑戰(zhàn)[19]。隨著抗生素抗藥性的日益增加，尋找最有效的治療策略變得更加迫切。因此，針對新生兒肺炎的研究不僅需要關(guān)注疾病的流行病學(xué)和病因?qū)W特征，還需要評估不同治療方案的療效和安全性，以便為臨床提供科學(xué)的指導(dǎo)。

青霉素是一類β-內(nèi)酰胺抗生素，其主要作用機制是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)不完整，從而引起細(xì)菌溶解和死亡。青霉素對于治療由革蘭陽性菌（如肺炎鏈球菌）和某些革蘭陰性菌引起的新生兒肺炎效果明顯[20]。頭孢噻肟屬于第三代頭孢菌素，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有高效的抗菌作用。作用機制與青霉素類似，主要通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。頭孢噻肟相比于早期的頭孢菌素，對β-內(nèi)酰胺酶（一種許多細(xì)菌產(chǎn)生的酶，能破壞β-內(nèi)酰胺類抗生素）具有更低的敏感性。這能顯著增強頭孢噻肟對抗產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌株的能力，從而擴(kuò)展了其治療肺炎的適應(yīng)證范圍[21]。其次，其廣譜抗菌活性對于在治療不明確病原體的新生兒肺炎時有著顯著的效果。頭孢類藥物聯(lián)合青霉素治療新生兒肺炎已在臨床實踐領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，青霉素對許多革蘭陽性菌有良好的活性，而頭孢菌素類抗生素則對許多革蘭陰性菌及某些革蘭陽性菌有效。聯(lián)合使用這兩種藥物可以提供更廣泛的覆蓋范圍，增加治療的成功率[22]。

本研究結(jié)果顯示，在治療效果方面，頭孢噻肟與青霉素的單獨使用療效對比，沒有表現(xiàn)出顯著差異，而頭孢噻肟與青霉素聯(lián)合使用的C組的總有效率顯著高于單獨使用頭孢噻肟或青霉素治療。這可能表明在某些情況下，聯(lián)合使用多種抗生素可能會增強治療效果，尤其是在面對復(fù)雜或多重耐藥的病原體時。然而，這種聯(lián)合使用的策略也應(yīng)謹(jǐn)慎考慮，抗生素的使用對腸道微生態(tài)有著顯著的影響，尤其是隨著使用時間的延長，這種影響越加明顯[23]。研究顯示，在連續(xù)使用抗生素7 d后，6種腸道微生物的數(shù)量均低于僅使用3 d的情況，這表明抗生素對腸道菌群的破壞作用隨使用時間增長而加劇。特別是，受到抗生素影響最大的是雙歧桿菌，這可能是因為抗生素不僅影響雙歧桿菌的數(shù)量，還可能改變其形態(tài)，進(jìn)而影響其生理功能。由于雙歧桿菌是人體腸道中數(shù)量和種類最多的菌群之一，其受抑制的效果尤為顯著。當(dāng)腸道菌群失衡時，僅靠抗生素治療往往不足以恢復(fù)腸道健康，此時需要配合使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑通過增加益生菌的數(shù)量和多樣性，有助于恢復(fù)腸道菌群的平衡，從而促進(jìn)腸道健康。這種方法強調(diào)了在使用抗生素治療的同時，關(guān)注和維護(hù)腸道微生態(tài)平衡的重要性。還有研究表明，單獨使用頭孢類抗生素或者青霉素對腸道微生物的影響相對最小，而聯(lián)合使用青霉素和頭孢類兩種藥物對腸道微生物種群分布的影響最為顯著[24]。這一發(fā)現(xiàn)表明在選擇抗生素治療策略時，除了考慮藥物的療效和安全性外，還需要考慮其對患兒腸道微生物群平衡的潛在影響。當(dāng)腸道菌群失衡時，僅靠抗生素治療往往不足以恢復(fù)腸道健康，此時需要配合使用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑通過增加益生菌的數(shù)量和多樣性，有助于恢復(fù)腸道菌群的平衡，從而促進(jìn)腸道健康。因此，在治療新生兒感染性肺炎時，需要綜合考慮治療的效果、患兒的安全性及對腸道微生物群的潛在影響，以確保選擇最適合患兒的治療方案。在治療安全性方面，與單獨使用頭孢噻肟或青霉素相比，聯(lián)合使用兩種藥物顯示出顯著較低的不良反應(yīng)發(fā)生率。這可能歸因于頭孢噻肟和青霉素具有互補的抗菌譜。兩種藥物合用可以更全面地覆蓋更廣泛的細(xì)菌種類，因此在低劑量下就能達(dá)到治療效果，從而降低了不良反應(yīng)的風(fēng)險。還有研究表明，由于新生兒肺炎的主要致病菌金黃色葡萄球菌對青霉素的敏感性呈現(xiàn)顯著波動，臨床上通常會選擇在青霉素治療的基礎(chǔ)上加用毒性較低的頭孢菌素類抗生素，以降低單獨使用青霉素所帶來的負(fù)面影響[25]。長期來看，合理聯(lián)合使用這兩種抗生素，能減少對單一抗生素的依賴，從而降低了抗生素抗藥性的形成。這有助于維持抗生素的有效性，減少了因抗藥性引起的治療失敗和不良反應(yīng)的風(fēng)險。然而，值得注意的是，即便是不良反應(yīng)發(fā)生率較低，臨床醫(yī)生在選擇治療方案時仍需綜合考慮患者的具體情況，包括病原體特性、患者的健康狀況以及可能的藥物相互作用等。

綜上所述，頭孢噻肟與青霉素聯(lián)合使用能顯著提高治療總有效率，同時降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。但是在實際臨床治療中，應(yīng)綜合考慮藥物的療效、安全性及對微生物群落平衡的影響，以制定最適合患兒的治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1]閻進(jìn)曉.不同抗生素治療新生兒肺炎75例療效及不良反應(yīng)對比分析[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2014，43（9）：1226-1227.

[2]吳麗，黃素華，雷春，等.超聲與胸部X線片在新生兒肺炎早期診斷中的價值對比[J].醫(yī)療裝備，2023，36（11）：20-23.

[3]賈西燕，徐靈敏，許娜.新生兒肺炎的早期識別與分級診療[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2022，50（3）：264-267.

[4]劉治華，劉秀文，姜洽，等.新生兒肺炎抗生素聯(lián)合布地奈德對新生兒血清CRP、IL-6、IL-10水平的影響[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2020，26（20）：3125-3127.

[5]沈嘉銘，陶云珍，劉長鵬，等.2010-2020年蘇州某醫(yī)院兒童侵襲性肺炎鏈球菌血清分型及耐藥特征研究[J].復(fù)旦學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2023，50（6）：829-835.

[6]杜登龍.兩種抗生素對新生兒感染性肺炎的療效觀察及對腸道微生態(tài)影響研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2015，13（18）：124-125.

[7]何青，田靜.頭孢菌素類藥物序貫療法治療新生兒肺炎的應(yīng)用研究[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報，2023，29（23）：3379-3382.

[8]王祥，翁曉文，王軍.青霉素聯(lián)合頭孢菌素對新生兒肺炎療效及腸道微生物環(huán)境的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2021，18（20）：82-85.

[9]畢金娥，劉巧紅，韓靜，等.抗生素在新生兒感染性肺炎治療中的應(yīng)用及時間效應(yīng)臨床分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（16）：132-135.

[10]付盼，王傳清，俞蕙，等.中國兒童細(xì)菌耐藥監(jiān)測組2021年兒童細(xì)菌耐藥監(jiān)測[J].中國循證兒科雜志，2022，17（5）：355-362.

[11]羅欣，徐艷，葉林燕，等.高頻肺部超聲與X線在新生兒肺炎診斷中的價值比較[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2022，29（25）：119-121.

[12]王浩.不同抗生素治療新生兒肺炎的療效與安全性分析[J].中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理，2016，7（17）：120-122.

[13]王玥梅，李軍文，侯冬勤，等.新生兒感染性肺炎患兒并發(fā)呼吸衰竭的影響因素研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2023，21（14）：114-119.

[14]倪威，黃雅玲，楊秋蝦.新生兒肺炎的病原學(xué)特點及影響因素分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2023，20（7）：131-135.

[15]江玉鳳，陳敏利，符慧玉，等.新生兒感染性肺炎危險因素分析與預(yù)防措施[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（6）：1387-1389.

[16]任帥俊，周玉平，宣榮榮.母胎界面免疫細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中的研究進(jìn)展[J].浙江臨床醫(yī)學(xué)，2021，23（11）：1688-1690.

[17]楊國語，周慧珍，劉夢瑩.靜脈注射不同劑量免疫球蛋白對新生兒肺炎的療效及其免疫抑制作用[J].臨床研究，2022，30（9）：39-42.

[18]蘆紅茹，成大欣，馬小寧，等.氨溴索對新生兒肺炎TB淋巴細(xì)胞亞群及免疫球蛋白的影響觀察[J].河北醫(yī)學(xué)，2016，22（11）：1771-1774.

[19]孟瑤，丁翊君，王曉玲，等.抗菌藥物管理項目對減少新生兒肺炎抗菌藥物使用的質(zhì)量改進(jìn)研究[J].中國循證兒科雜志，2023，18（4）：272-275.

[20] BERTONHA A F，SILVA C C L，SHIRAKAWA K T，et al.Penicillin-binding protein（PBP）inhibitor development：a 10-year chemical perspective[J].Exp Biol Med（Maywood），2023，248（19）：1657-1670.

[21] YIM H J，KIM T H，SUH S J，et al.Response-guided therapy with Cefotaxime，Ceftriaxone，or Ciprofloxacin for spontaneous bacterial peritonitis：a randomized trial：a validation study of 2021 aasld practice guidance for SBP[J].Am J Gastroenterol，2023，118（4）：654-663.

[22]王偉麗，高燕.不同抗菌藥物治療新生兒肺炎的臨床價值探討[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2022，7（16）：153-156.

[23]龍向京.不同抗生素治療新生兒肺炎的療效與安全性觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（11）：59-61.

[24] WANG F Q，JIANG J，SHI G Q，et al.Anti-infective treatment of purulent meningitis caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in a newborn：a case report[J].Transl Pediatr，2020，9（5）：713-719.

[25]趙愛萍.頭孢克肟聯(lián)合青霉素治療新生兒感染性肺炎的療效觀察[J].北方藥學(xué)，2019，16（3）：80-81.

（本文編輯：田婧）

通信作者：賴碧云