摘" " 要" " 目的" " 基于超聲造影和臨床資料構(gòu)建聯(lián)合模型，探討其預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生微血管侵犯（MVI）的臨床價(jià)值。方法" " 選取于我院行手術(shù)治療的小肝癌患者423例，按照7∶3比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集296例和驗(yàn)證集127例；以術(shù)后病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，將其分為MVI陽性組171例和MVI陰性組252例?；谟?xùn)練集數(shù)據(jù)，比較MVI陽性組與MVI陰性組臨床資料和超聲造影參數(shù)的差異；采用多因素Logistic回歸分析篩選預(yù)測(cè)MVI的獨(dú)立影響因素?；趩为?dú)臨床資料、超聲造影參數(shù)及二者聯(lián)合分別構(gòu)建臨床模型、超聲模型及聯(lián)合模型。繪制受試者工作特征曲線（ROC）分析各模型預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI的診斷效能；繪制校準(zhǔn)曲線和臨床決策曲線評(píng)估各模型的校準(zhǔn)度和臨床收益。結(jié)果" " 訓(xùn)練集中MVI陽性組與MVI陰性組LI-RADS分類、廓清時(shí)間、廓清類型、增強(qiáng)后腫瘤面積增大百分比、性別比、甲胎蛋白（AFP）比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，LI-RADS分類、增強(qiáng)后腫瘤面積增大百分比、AFP均為預(yù)測(cè)MVI的獨(dú)立影響因素（OR=1.68、1.29、1.59，均Plt;0.05）。ROC曲線分析顯示，臨床模型、超聲模型、聯(lián)合模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集患者發(fā)生MVI的曲線下面積（AUC）分別為0.624、0.669、0.851，預(yù)測(cè)驗(yàn)證集患者發(fā)生MVI的AUC分別為0.663、0.611、0.838，以聯(lián)合模型的AUC最高，與其他模型比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）。校準(zhǔn)曲線和臨床決策曲線分析顯示，聯(lián)合模型校準(zhǔn)度最好，可獲得更大的臨床凈收益。結(jié)論" " 基于超聲造影和臨床資料構(gòu)建的聯(lián)合模型在預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI方面具有較好的臨床價(jià)值，可為臨床制定個(gè)性化方案提供參考。

關(guān)鍵詞" " 超聲檢查；造影劑；LI-RADS；肝細(xì)胞癌；微血管侵犯；預(yù)測(cè)

［中圖法分類號(hào)］R445.1；R735.7" " " ［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］A

Clinical value of contrast-enhanced ultrasound combined with clinical data for predicting the occurrence of microvessels invasion in

patients with small hepatocellular carcinoma

WANG Zhenbao，LIU Guoan，LAI Jiangqiong

Department of Ultrasound Diagnosis，the 910th Hospital of the Chinese People’s Liberation Army Joint Logistic Support Force，F(xiàn)ujian 360000，China

ABSTRACT" " Objective" " To construct a combined model based on contrast-enhanced ultrasound（CEUS） and clinical data，and to explore the clinical value of the model in predicting the occurrence of microvascular invasion（MVI） in patients with small hepatocellular carcinoma（HCC）.Methods" " "A total of 423 patients with small HCC who underwent surgical treatment in our hospital were selected and randomly divided into a training set（296 cases） and a validation set（127 cases） in a 7∶3 ratio.Postoperative pathological results were used as the standard，all patients were divided into the MVI-positive group（171 cases） and MVI-negative group（252 cases）.Based on the data of training set，the clinical data and CEUS parameters were compared between the MVI-positive group and MVI-negative group，and multivariate Logistic regression analysis was used screen the influencing factors for predicting MVI.Clinical，ultrasound and combined models were constructed based on clinical data alone，CEUS parameters and the combination of the two，respetively.Receiver operating characteristic（ROC） curve was drawn to analyze the diagnostic efficacy of each model for predicting the occurvence of MVI in patients with small HCC.Calibration curves and clinical decision curves were drawn to assess the calibration and clinical utility of each model.Results" " In the training set，there were significant differences in LI-RADS classification，clearance time，clearance type，post-contrast tumor area increase ratio，gender and alpha-fetoprotein（AFP） between the MVI-positive and MVI-negative groups（all Plt;0.05）.Multivariate Logistic regression analysis showed that LI-RADS classification，post-contrast tumor area increase ratio and AFP were independent factors influencing the occurrence of MVI（OR=1.68，1.29，1.59，all Plt;0.05）.ROC curve analysis showed that the area under the curve（AUC） for predicting the occurrence of MVI in the training set by the clinical，ultrasound，and combined models were 0.624，0.669 and 0.851，respectively，and the AUC of those in validation set were 0.663，0.611 and 0.838，respectively，with the combined model had the highest AUC，which was significantly different from the other models（all Plt;0.05）.Calibration curve and clinical decision curve analysis indicated that the combined model had the best calibration and could achieve greater clinical net benefit.Conclusion" " The combined model based on CEUS and clinical data has good clinical value in predicting the occurrence of MVI in patients with small HCC，and may serve as a reference for developing personalized clinical treatment plans.

KEY WORDS" " Ultrasonography；Contrast agent；LI-RADS；Hepatocellular carcinoma；Microvascular invasion；Prediction

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第三大癌癥致死原因［1］，其預(yù)后受多種因素影響，尤其是微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）。MVI不僅與HCC的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，還明顯影響患者的整體生存率［2］。目前MVI的術(shù)前診斷在臨床上仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法（如CT和MRI）在HCC的診斷和評(píng)估中具有重要作用［3］，但其成像技術(shù)依賴于對(duì)比劑的使用，對(duì)于部分腎功能不全的患者中可能存在風(fēng)險(xiǎn)，且檢查成本相對(duì)較高或具有輻射，重復(fù)性欠佳，限制了其臨床廣泛應(yīng)用。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）作為一種實(shí)時(shí)、非侵入性、無輻射的影像學(xué)檢查方法，可以真實(shí)反映腫瘤微血管灌注情況，在診斷HCC患者發(fā)生MVI方面具有明顯優(yōu)勢(shì)［4］。以往CEUS多依賴操作者的主觀經(jīng)驗(yàn)，為克服這一不足，美國放射學(xué)會(huì)發(fā)布了CEUS LI-RADS指南用于肝臟病變的惡性程度分級(jí)，尤其適用于HCC的診斷及鑒別診斷，通過標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)估體系提高了診斷一致性。臨床上小肝癌多指最大徑≤3 cm且數(shù)目≤3個(gè)的HCC，由于其體積小、早期癥狀不明顯，臨床常難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)和確診。與較大肝癌相比，小肝癌的腫瘤分化較好，血管生成較少，侵襲性較低，但仍有部分患者可發(fā)生MVI，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［5］。已有研究［6］表明CEUS LI-RADS指南在預(yù)測(cè)MVI中有一定參考價(jià)值，但目前關(guān)于小肝癌患者發(fā)生MVI方面的研究較少。本研究聯(lián)合CEUS和臨床資料構(gòu)建預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI的聯(lián)合模型并探討其臨床價(jià)值，旨在為臨床制定個(gè)性化治療方案提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月至2023年1月于我院行手術(shù)治療的小肝癌患者423例，男354例，女69例，年齡25～75歲，平均（56.2±11.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次確診為HCC，腫瘤最大徑lt;3 cm且數(shù)目lt;3個(gè)；②能配合完成CEUS檢查，臨床資料完整；③年齡18～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整；②超聲圖像質(zhì)量欠佳；③術(shù)前經(jīng)過干預(yù)性治療（如放療、射頻消融、化療等）；④已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或影像學(xué)可見血管癌栓、膽管癌栓；⑤CEUS LI-RADS指南提示的LR-1、LR-M類結(jié)節(jié)。按照7∶3比例隨機(jī)將納入患者分為訓(xùn)練集296例和驗(yàn)證集127例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

二、儀器與方法

1.CEUS檢查及圖像分析：使用Philips iU Elite彩色多普勒超聲診斷儀，C5-2凸陣探頭，頻率5 MHz。造影劑使用SonoVue（意大利Bracco公司），使用前按照說明書配置成微泡混懸液備用。所有患者均于手術(shù)前1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行CEUS檢查。首先行二維超聲檢查，患者取平臥位，常規(guī)觀察腫瘤大小、形態(tài)、數(shù)目、有無假包膜、內(nèi)部回聲及血流信號(hào)。然后切換至CEUS模式，采用低機(jī)械指數(shù)（lt;0.1），經(jīng)患者肘靜脈快速注射2.4 ml造影劑混懸液，隨后注入10.0 ml 0.9%氯化鈉溶液。注入造影劑同時(shí)啟動(dòng)動(dòng)態(tài)圖像記錄按鈕，直至腫瘤內(nèi)造影劑消退，若造影劑長期不消退則持續(xù)觀察6 min。多發(fā)腫瘤者選取最大腫瘤進(jìn)行檢測(cè)。將動(dòng)態(tài)圖像以DICOM格式儲(chǔ)存于外部系統(tǒng)中。以上操作均由同一具有豐富的CEUS檢查經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師完成。由2名具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師在不知曉病理結(jié)果的情況下對(duì)CEUS圖像進(jìn)行分析，獲得開始增強(qiáng)時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、等增強(qiáng)時(shí)間、廓清時(shí)間、強(qiáng)化類型（均勻性、非均勻性［7］）、廓清類型、增強(qiáng)后腫瘤面積，并評(píng)估其LI-RADS分類［8］。本研究將廓清類型分為有或無廓清，其中有廓清按照廓清時(shí)間分為早期廓清、晚期廓清，按照廓清程度分為顯著廓清、輕度廓清［9］。增強(qiáng)后腫瘤面積增大定義為腫瘤增強(qiáng)后于CEUS圖像測(cè)得的長徑與寬徑的乘積大于未增強(qiáng)時(shí)二維超聲測(cè)得的腫瘤面積［10］。意見不一致時(shí)由1名具有25年工作經(jīng)驗(yàn)的超聲醫(yī)師重新閱片，經(jīng)討論達(dá)成一致。

2.分類標(biāo)準(zhǔn)：參考CEUS LI-RADS指南，根據(jù)肝臟結(jié)節(jié)的CEUS特征將其分為6類。①LR-1類，明確為良性；②LR-2類，良性可能性大；③LR-3類，HCC中度可疑（圖1A～C）；④LR-4類，HCC可能性大（圖1D～F）；⑤LR-5類，明確的HCC（圖1G～I(xiàn)）；⑥LR-M類，明確或可能的非HCC惡性結(jié)節(jié)。本研究僅納入LR-3類、4類及5類腫瘤進(jìn)行分析。

3.臨床資料收集：記錄患者性別、年齡、有無肝癌家族史等，收集手術(shù)前3天內(nèi)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、總膽紅素、肌酐、凝血酶原時(shí)間、凝血酶原活動(dòng)度、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、甲胎蛋白（AFP）、乙型肝炎病毒（HBV）感染情況等。本研究中將AFP水平分為3個(gè)等級(jí)進(jìn)行分析，即lt;20 μg/L、20～200 μg/L、gt;200 μg/L［7］。

4.病理檢查及分組：根據(jù)中國病理協(xié)會(huì)2015年發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)［11］，MVI陽性定義為僅在顯微鏡下可見，位于內(nèi)皮細(xì)胞襯里的血管（包括動(dòng)脈、肝靜脈和門靜脈）中的惡性細(xì)胞團(tuán)。為確保診斷的準(zhǔn)確性，本研究所有標(biāo)本均按照7點(diǎn)基線樣本收集協(xié)議進(jìn)行采樣。MVI的評(píng)估在所有組織切片中進(jìn)行，并采用三級(jí)分級(jí)系統(tǒng)。按照Edmondson-Steiner四級(jí)分級(jí)法評(píng)估HCC的分化程度。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師獨(dú)立完成診斷，意見不一致時(shí)通過共同復(fù)審討論達(dá)成一致。本研究以術(shù)后病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，將納入患者分為MVI陽性組（171例）和MVI陰性組（252例）進(jìn)行分析。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用R語言（4.1.1）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)?；谟?xùn)練集數(shù)據(jù)，采用多因素Logistic回歸分析篩選預(yù)測(cè)MVI的獨(dú)立影響因素，并基于單獨(dú)臨床資料、CEUS參數(shù)及二者聯(lián)合分別構(gòu)建臨床模型、超聲模型及聯(lián)合模型，繪制列線圖可視化。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析各模型預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI的診斷效能，曲線下面積（AUC）比較采用Delong檢驗(yàn)；繪制校準(zhǔn)曲線并計(jì)算Hosmer-Lemeshow值和Brier評(píng)分評(píng)估各模型的擬合度，Hosmer-Lemeshow值越大，Brier評(píng)分越小，則擬合度越好；繪制臨床決策曲線評(píng)估各模型的臨床獲益率。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)" 果

一、訓(xùn)練集與驗(yàn)證集臨床資料及CEUS檢查結(jié)果比較

訓(xùn)練集與驗(yàn)證集臨床資料及CEUS檢查結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1，2。

二、訓(xùn)練集中MVI陽性組與MVI陰性組臨床資料及CEUS檢查結(jié)果比較

訓(xùn)練集中MVI陽性組123例，MVI陰性組173例。兩組LI-RADS分類、廓清時(shí)間、廓清類型、增強(qiáng)后腫瘤面積增大百分比、性別比、AFP比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）。見表3，4和圖2，3。

三、多因素Logistic回歸分析預(yù)測(cè)MVI的獨(dú)立影響因素及模型建立

排除共線性后將LI-RADS分類、增強(qiáng)后腫瘤面積增大比例、AFP、性別納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示LI-RADS分類、增強(qiáng)后腫瘤面積增大百分比、AFP均為預(yù)測(cè)MVI的獨(dú)立影響因素（OR=1.68、1.29、1.59，均Plt;0.05）。見表5。對(duì)LI-RADS分類、AFP分別進(jìn)行賦值，具體為：①LR-3類=0，LR-4類=1，LR-5類=2；②AFPlt;20 μg/L=0，AFP 20～200 μg/L=1，AFPgt;200 μg/L=2。將增強(qiáng)后腫瘤面積增大百分比作為連續(xù)變量直接使用其實(shí)際測(cè)值。基于單獨(dú)臨床資料、CEUS參數(shù)及二者聯(lián)合分別構(gòu)建預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI的臨床模型、超聲模型及聯(lián)合模型，回歸方程分別為：Logit（P）=-0.96+0.35×AFP；Logit（P）=-2.78+0.32×LI-RADS分類+0.26×增強(qiáng)后腫瘤面積增大百分比；Logit（P）=-1.89+0.52×LI-RADS分類+0.38×AFP+0.25×增強(qiáng)后腫瘤面積增大百分比。繪制的列線圖見圖4。

四、模型效能分析及驗(yàn)證

1.ROC曲線分析顯示，臨床模型、超聲模型、聯(lián)合模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集患者發(fā)生MVI的AUC分別為0.624［95%可信區(qū)間（CI）：0.559～0.688］、0.669（95%CI：0.607～0.732）、0.851（95%CI：0.742～0.901），預(yù)測(cè)驗(yàn)證集患者發(fā)生MVI的AUC分別為0.663（95%CI：0.568～0.758）、0.611（95%CI：0.508～0.714）、0.838（95%CI：0.762～0.895），以聯(lián)合模型的AUC最高，與其他模型比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05）。見圖5。

2.校準(zhǔn)曲線分析顯示，聯(lián)合模型的校準(zhǔn)曲線沿理想曲線分布，而其余模型則偏離理想曲線。見圖6。臨床模型、超聲模型、聯(lián)合模型在訓(xùn)練集的Hosmer-Lemeshow值和Brier評(píng)分分別為0.101、0.252、0.631和0.351、0.326、0.201，在驗(yàn)證集的Hosmer-Lemeshow值和Brier評(píng)分分別為0.124、0.238、0.597和0.418、0.385、0.227，以聯(lián)合模型的Hosmer-Lemeshow值最高，Brier評(píng)分最低，提示該模型校準(zhǔn)度最好。

3.臨床決策曲線分析顯示，當(dāng)概率閾值為0.1～0.6時(shí)，聯(lián)合模型可獲得更大的臨床凈收益。見圖7。

討" 論

HCC的預(yù)后在很大程度上取決于是否發(fā)生MVI。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)MVI對(duì)個(gè)性化治療方案的制定至關(guān)重要。目前MVI的檢測(cè)手段包括術(shù)后病理檢查和術(shù)前影像學(xué)評(píng)估。雖然病理檢查是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但僅限于術(shù)后。影像學(xué)方法如增強(qiáng)CT和MRI在診斷MVI方面具有一定的準(zhǔn)確性，但對(duì)比劑的使用存在風(fēng)險(xiǎn)且檢查成本較高，在部分患者中應(yīng)用受限。而CEUS具有無輻射、操作便捷、費(fèi)用低、可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察腫瘤血流情況等優(yōu)勢(shì)，已廣泛用于臨床。本研究基于CEUS和臨床資料構(gòu)建預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI的聯(lián)合模型并探討其臨床價(jià)值，旨在提供更準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估，從而輔助臨床制定個(gè)性化治療方案。

基于腫瘤CEUS圖像特征制定的CEUS LI-RADS指南和基于增強(qiáng)MRI圖像特征制定的CEMRI LI-RADS指南將評(píng)估腫瘤從主觀轉(zhuǎn)變?yōu)榭陀^，具有重要的臨床價(jià)值。研究［12］表明CEUS LI-RADS指南在預(yù)測(cè)腫瘤分化等級(jí)方面具有重要意義，腫瘤的惡性程度隨著LI-RADS分類的增高而增加，同時(shí)其還對(duì)MVI具有提示作用，即LI-RADS分類越高，MVI的發(fā)生率越高，尤其當(dāng)腫瘤為LI-M類時(shí)更容易發(fā)生MVI［13］。雖然本研究納入病例時(shí)即排除了LI-M類腫瘤，但本研究得到相同結(jié)果，MVI陽性組LI-RADS分類顯著高于MVI陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析進(jìn)一步證實(shí)，LI-RADS分類為預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI的獨(dú)立影響因素（OR=1.67，P=0.003），提示LI-RADS分類越高，MVI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大。分析其機(jī)制可能與腫瘤的血管生成和侵襲特性有關(guān)。LI-RADS分類越高，通常意味著腫瘤的生物學(xué)行為更具侵襲性，微血管結(jié)構(gòu)更容易被腫瘤細(xì)胞侵入，從而導(dǎo)致MVI的發(fā)生。較高的LI-RADS分類反映了腫瘤更明顯的影像學(xué)特征，如不均勻的造影增強(qiáng)、明顯的廓清時(shí)間縮短等，這些特征與腫瘤內(nèi)部微血管生成、血管結(jié)構(gòu)異常及浸潤能力增強(qiáng)密切相關(guān)［14-15］。

AFP作為HCC的傳統(tǒng)生物標(biāo)志物，在腫瘤發(fā)生的初步階段即可有異常表現(xiàn)，具有極高的敏感性，對(duì)于診斷腫瘤及監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)均有重要的意義，當(dāng)治療有效時(shí)，AFP常顯著下降［16］。同時(shí)AFP還與MVI的發(fā)生相關(guān)，研究［17］表明當(dāng)AFPgt;20 μg/L時(shí)，MVI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將提高2.7倍。本研究將AFP水平分為lt;20 μg/L、20～200 μg/L、gt;200 μg/L 3個(gè)等級(jí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示AFP水平每提高一個(gè)等級(jí)，MVI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加1.59倍，提示AFP水平升高與MVI呈顯著正相關(guān)，即AFP水平越高，患者發(fā)生MVI的風(fēng)險(xiǎn)越大。與Herrero等［18］研究結(jié)論一致。本研究通過構(gòu)建的臨床模型進(jìn)一步驗(yàn)證了AFP預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI具有較好的診斷效能，提示AFP水平升高對(duì)于預(yù)測(cè)MVI有一定的臨床價(jià)值。但AFP的靈敏度和特異度受肝功能狀態(tài)和肝炎活動(dòng)度的影響，單獨(dú)依據(jù)AFP水平診斷可能存在局限性，而聯(lián)合其他影像學(xué)指標(biāo)可以提高預(yù)測(cè)MVI的準(zhǔn)確性。

注入造影劑后增強(qiáng)狀態(tài)下腫瘤面積可能與常規(guī)狀態(tài)下腫瘤面積存在差異，研究［14］發(fā)現(xiàn)進(jìn)行普美顯增強(qiáng)MRI檢查時(shí)可在肝膽期觀察到腫瘤周邊的偏低信號(hào)，其面積越大則腫瘤向外侵犯生長的可能性越大。Jiang等［19］研究顯示，肝膽期出現(xiàn)低信號(hào)暈圈是預(yù)測(cè)MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與腫瘤向周邊組織侵犯，導(dǎo)致周邊實(shí)質(zhì)的Kuffer細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞取代有關(guān)，且這一侵犯過程通常由腫瘤細(xì)胞進(jìn)入周邊微血管為起始。相較于普美顯增強(qiáng)MRI檢查耗時(shí)長和價(jià)格昂貴的特點(diǎn)，CEUS的優(yōu)勢(shì)得以體現(xiàn)，研究［20］表明CEUS增強(qiáng)狀態(tài)下腫瘤面積較常規(guī)狀態(tài)下增大常提示MVI的發(fā)生。本研究也得到類似結(jié)果，訓(xùn)練集中MVI陽性組增強(qiáng)后腫瘤面積增大百分比較MVI陰性組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；且多因素Logistic回歸分析顯示其為預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI的獨(dú)立影響因素（OR=1.29，Plt;0.001）。類似結(jié)論也在增強(qiáng)CT的相關(guān)研究［21］中得以證實(shí)。但與其他研究相比，本研究主要聚焦于小肝癌，關(guān)注其CEUS表現(xiàn)對(duì)制定個(gè)性化治療方案將有重要意義。

本研究聯(lián)合CEUS和臨床資料，成功構(gòu)建預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI的聯(lián)合模型，并通過與基于單獨(dú)臨床資料及CEUS參數(shù)的模型進(jìn)行比較，證實(shí)了聯(lián)合模型在預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI中的診斷效能。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，聯(lián)合模型的AUC分別為0.851（95% CI：0.742～0.901）和0.838（95%CI：0.762～0.895），且聯(lián)合模型校準(zhǔn)度最好，可獲得更大的臨床凈收益。表明該模型在臨床實(shí)踐中具有較高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和實(shí)用價(jià)值。Dong等［22］研究通過CT影像組學(xué)構(gòu)建了預(yù)測(cè)MVI的診斷模型，并得到其AUC為0.80～0.84，但該模型依賴于昂貴的成像設(shè)備和復(fù)雜的圖像處理算法，而本研究構(gòu)建的聯(lián)合模型則基于更常見的CEUS和簡化的臨床資料，具有更好的臨床適用性。此外，與Tu等［23］基于CEUS和血清學(xué)指標(biāo)構(gòu)建的聯(lián)合模型相比，本研究構(gòu)建的聯(lián)合模型進(jìn)一步驗(yàn)證了LI-RADS分類在小肝癌患者中的應(yīng)用潛力，特別是在資源有限的醫(yī)療環(huán)境中，CEUS的實(shí)時(shí)性和無創(chuàng)性有望成為預(yù)測(cè)MVI的理想工具。

本研究的局限性：①為回顧性研究，可能存在選擇偏倚；②樣本量相對(duì)較小，且所有數(shù)據(jù)均來自單一中心，所得結(jié)果未來需在更大樣本量的多中心研究中進(jìn)行驗(yàn)證；③對(duì)其他亞型肝癌的臨床適用性仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究基于CEUS和臨床資料構(gòu)建的聯(lián)合模型在預(yù)測(cè)小肝癌患者發(fā)生MVI中具有較好的臨床價(jià)值，有望為臨床醫(yī)師提供一個(gè)精準(zhǔn)、實(shí)用的MVI風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)工具，從而為個(gè)體化治療方案的制定提供參考。

參考文獻(xiàn)

［1］ Rumgay H，Arnold M，F(xiàn)erlay J，et al.Global burden of primary liver cancer in 2020 and predictions to 2040［J］.J Hepatol，2022，77（6）：1598-1606.

［2］ Harimoto N，tsukagoshi M，Seki T，et al.Predictors for early recurrence beyond up-to-7 or distant metastasis after hepatocellular carcinoma resection：proposal for borderline resectable HCC［J］.Int J Clin Oncol，2024，29（2）：195-204.

［3］ Xia T，Zhao B，Li B，et al.MRI-based radiomics and deep learning in biological characteristics and prognosis of hepatocellular carcinoma：opportunities and challenges［J］.J Magn Reson Imaging，2024，59（3）：767-783.

［4］ Zhang Y，Yang C，Qian X，et al.Evaluate the microvascular invasion of hepatocellular carcinoma（5 cm） and recurrence free survival with gadoxetate disodium-enhanced MRI-based habitat imaging［J］.J Magn Reson Imaging，2023，60（4）：1664-1675.

［5］ Adashek JJ，Arroyo-Martinez Y，Menta AK，et al.Therapeutic implications of epidermal growth factor receptor（EGFR） in the treatment of metastatic gastric/GEJ cancer［J］.Front Oncol，2020，10（12）：1312-1325.

［6］ Zhou H，Sun J，Jiang T，et al.A Nomogram based on combining clinical features and contrast enhanced ultrasound LI-RADS improves prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma［J］.Front Oncol，2021，11（12）：625-637.

［7］ Krauter C，Reiter U，Reiter C，et al.Impact of the choice of native T1 in pixelwise myocardial blood flow quantification［J］.J Magn Reson Imaging，2021，53（3）：755-765.

［8］ Tu HB，Chen LH，Huang YJ，et al.Novel model combining contrast-enhanced ultrasound with serology predicts hepatocellular carcinoma recurrence after hepatectomy［J］.World J Clin Cases，2021，9（24）：7009-7021.

［9］ Tu H，F(xiàn)eng S，Chen L，et al.Contrast enhanced ultrasound combined with serology predicts hepatocellular carcinoma recurrence：a retrospective observation cohort study［J］.Front Oncol，2023，13（11）：1154064-1154075.

［10］ Gong X，Li Q，Gu L，et al.Conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasound radiomics in breast cancer and molecular subtype diagnosis［J］.Front Oncol，2023，13（12）：1158736-1158748.

［11］ Zheng Z，Guan R，Jianxi W，et al.Microvascular invasion in hepatocellular carcinoma：a review of its definition，clinical significance，and comprehensive management［J］.J Oncol，2022，2022（8）：9567041-9567053.

［12］ Wen R，Lin P，Wu Y，et al.Diagnostic value of CEUS LI-RADS and serum tumor markers for combined hepatocellular-cholangiocarcinoma［J］.Eur J Radiol，2022，154（6）：110415-110427.

［13］ Yang J，Jiang H，Xie K，et al.Profiling hepatocellular carcinoma aggressiveness with contrast-enhanced ultrasound and gadoxetate disodium-enhanced MRI：an intra-individual comparative study based on the liver imaging reporting and data system［J］.Eur J Radiol，2022，154（18）：110397-110411.

［14］ Chong HH，Yang L，Sheng RF，et al.Multi-scale and multi-parametric radiomics of gadoxetate disodium-enhanced MRI predicts microvascular invasion and outcome in patients with solitary hepatocellular carcinoma ≤5 cm［J］.Eur Radiol，2021，31（7）：4824-4838.

［15］ Singal AK，Kuo YF，Waleed M，et al.High-risk liver transplant recipients with grade 3 acute on chronic liver failure should receive the good quality graft［J］.Liver Int，2022，42（7）：1629-1637.

［16］ Si T，Shao Q，Jassem W，et al.Optimal candidates and surrogate endpoints for HAIC versus Sorafenib in hepatocellular carcinoma：an updated systematic review and Meta-analysis［J］.Int J Surg，2024，12（8）：658-672.

［17］ Wang T，Chen X，Huang H，et al.Early prediction of microvascular invasion（MVI） occurrence in hepatocellular carcinoma（HCC） by 18F-FDG PET/CT and laboratory data［J］.Eur J Med Res，2024，29（1）：395-406.

［18］ Herrero A，Boivineau L，Cassese G，et al.Progression of AFP SCORE is a preoperative predictive factor of microvascular invasion in selected patients meeting liver transplantation criteria for hepatocellular carcinoma［J］.Transpl Int，2022，35（6）：36-44.

［19］ Jiang H，Wei H，Yang T，et al.VICT2 trait：prognostic alternative to peritumoral hepatobiliary phase hypointensity in HCC［J］.Radiology，2023，307（2）：15-25.

［20］ Wang F，Numata K，F(xiàn)unaoka A，et al.Construction of a Nomogram combining CEUS and MRI imaging for preoperative diagnosis of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma［J］.Eur J Radiol Open，2024，13（6）：100587-100597.

［21］ Yue Q，Zhou Z，Zhang X，et al.Contrast-enhanced CT findings-based model to predict MVI in patients with hepatocellular carcinoma［J］.BMC Gastroenterol，2022，22（1）：544-560.

［22］ Dong X，Yang J，Zhang B，et al.Deep learning radiomics model of dynamic contrast-enhanced MRI for evaluating vessels encapsulating tumor clusters and prognosis in hepatocellular carcinoma［J］.J Magn Reson Imaging，2024，59（1）：108-119.

［23］ Tu H，F(xiàn)eng S，Chen L，et al.Revolutionising hepatocellular carcinoma surveillance：harnessing contrast-enhanced ultrasound and serological indicators for postoperative early recurrence prediction［J］.Medicine（Baltimore），2023，11（21）：1265-1278.

（收稿日期：2024-02-26）