摘" " 要" " 目的" " 應用超聲聯(lián)合血清學檢測評估卡瑞利珠單抗所致乳腺癌大鼠心臟功能損傷情況。方法" " 選取7～8周齡SPF級雌性SD大鼠32只，均于右側腹股溝區(qū)皮下注射MADB-106大鼠乳腺癌細胞建立乳腺癌大鼠模型，并將其隨機分為4組（對照組、A組、B組、C組），每組8只。其中A組、B組、C組大鼠分別腹腔注射卡瑞利珠單抗5 mg、10 mg、20 mg（溶于0.5 ml PBS緩沖液中）；對照組大鼠腹腔注射等量PBS緩沖液，均連續(xù)注射6次，每次注射間隔20 d。應用超聲檢測實驗用藥前后大鼠心臟功能參數(shù)，包括左心室射血分數(shù)（LVEF）、左心室短軸縮短率（FS）、Tei指數(shù)。末次超聲檢查后于大鼠麻醉狀態(tài)下經(jīng)心臟負壓采血2～10 ml，檢測白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腦鈉肽前體（NT-proBNP）及程序性死亡受體1（PD-1）抗體濃度。比較各組大鼠上述參數(shù)的差異。采血結束后，即刻解剖各組大鼠，計算并比較心臟臟器系數(shù)。結果" " 所有大鼠實驗期間均存活，成瘤率為100%。與實驗用藥前比較，C組實驗用藥后LVEF、FS均降低，Tei指數(shù)升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；對照組、A組、B組實驗用藥前后 LVEF、FS、Tei指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義。與對照組、A組、B組比較，C組實驗用藥后LVEF、FS均降低，Tei指數(shù)升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）。與對照組、A組、B組比較，C組IL-6、TNF-α、NT-proBNP及PD-1抗體濃度均升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；對照組、A組、B組IL-6、TNF-α、NT-proBNP及PD-1抗體濃度比較差異均無統(tǒng)計學意義。各組大鼠心臟臟器系數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義。結論" " 卡瑞利珠單抗可導致乳腺癌大鼠心臟功能損傷，且存在劑量依賴性，但不會影響心臟臟器系數(shù)；應用超聲聯(lián)合血清學檢測可以評估乳腺癌大鼠心臟功能損傷情況。

關鍵詞" " 超聲檢查；血清學檢測；心臟功能；卡瑞利珠；乳腺癌；大鼠

［中圖法分類號］R445.1" " " ［文獻標識碼］A

Experimental study on the evaluation of cardiac function damage induced by carfilzomib in rats with breast cancer using ultrasound combined with

serological detection

PAN Fuzhi，YE Dongman，ZHENG Huachuan，YU Tao

Department of Medical Imaging，Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences，Shenyang 110042，China

ABSTRACT" " Objective" " To assess the cardiac function damage induced by camrelizumab in rats with breast cancer using ultrasound combined with serological detection.Methods" " A total of 32 aged 7～8 weeks female SPF SD rats were subcutaneously injected with MADB-106 rat mammary carcinoma cells to establish a breast cancer model in the right inguinal region.The rats were randomly divided into four groups（control group，group A，group B，group C），with 8 rats in each group.Rats in the group A，B，C were successively injected with 5 mg，10 mg，and 20 mg of Camrelizumab（dissolved in 0.5 ml PBS buffer），respectively.Rats in the control group received intraperitoneal injections of the same dose of PBS buffer.All groups were injected 6 times consecutively，with an injection interval of 20 d.Cardiac function parameters before and after the administration of the experimental drugs，including left ventricular ejection fraction（LVEF），left ventricular brachyaxis fraction shortening（FS），and Tei index were detected by ultrasound.After the last ultrasound examination，blood samples ranging from 2 to 10 ml were collected under cardiac negative pressure during anesthesia to measure the concentrations of interleukin-6（IL-6），tumor necrosis factor-α（TNF-α），brain natriuretic peptide precursor（NT-proBNP） and programmed death receptor-1（PD-1） antibody.The differences of above parameters among the groups were compared.After the completion of blood collection，the rats in each group were dissected immediately，and the cardiac organ coefficients were calculated and compared.Results" " All SD rats survived during the experiment，and the tumor formation rate was 100%.Compared with the pre-experimental drug administration，the LVEF and FS in the group C were decreased after the administration of the experimental drug，while the Tei index was increased，and the differences were statistically significant（all Plt;0.05）.There were no statistically significant differences in the LVEF，F(xiàn)S，and Tei index before and after the administration of the experimental drug among the control group，group A and group B.Compared with the control group，group A and group B，the LVEF and FS in the group C were decreased after the administration of the experimental drug，and the Tei index was increased，and the differences were statistically significant （all Plt;0.05）.Compared with the control group，group A and group B，the concentrations of IL-6，TNF-α，NT-proBNP and PD-1 antibody in the group C were increased，and the differences were statistically significant （all Plt;0.05）.There were no statistically significant differences in the concentrations of IL-6，TNF-α，NT-proBNP，and PD-1 antibody among the control group，group A and group B.There were no statistically significant differences in the cardiac organ coefficients among the groups.Conclusion" " Camrelizumab can induced cardiac function damage in SD rats，in a dose-dependent manner，but it does not affect the cardiac organ coefficient.The application of ultrasound combined with serological detection can assess the cardiac function damage in rats with breast cancer.

KEY WORDS" " Ultrasonography；Serological detection；Cardiac function；Camrelizumab；Breast cancer；Rats

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是一類新型藥物，可幫助免疫系統(tǒng)有效識別靶向癌細胞，改善多種癌癥患者的預后［1］。隨著ICIs在臨床的廣泛應用，其引起的各臟器損害導致的不良反應逐漸凸顯。在ICIs引起的各種心臟毒性中，心肌炎因高發(fā)病率和高死亡率被報道最多，其他表現(xiàn)如心肌病、心律失常、急性冠狀動脈綜合征和血管炎也有相關報道［2］。由于ICIs相關心肌炎隨時可能危及患者生命，需要臨床高度重視并密切關注，但其診斷的復雜性及臨床表現(xiàn)的多樣性導致確診和鑒別均有一定難度［2］。盡管ICIs相關心臟毒性的機制尚未明確，但有動物實驗［3-4］顯示T細胞過度增殖并可浸潤心臟，導致心肌細胞損傷，提示炎癥細胞浸潤可導致心肌組織損傷。基于此，本研究選取雌性SD大鼠作為實驗對象，通過注射MADB-106大鼠乳腺癌細胞建立乳腺癌大鼠模型，并應用超聲聯(lián)合血清學檢測評估注射不同濃度卡瑞利珠單抗的乳腺癌大鼠的心臟功能參數(shù)和血清學參數(shù)變化，旨在探討臨床上常見ICIs類藥物卡瑞利珠單抗對乳腺癌大鼠心臟功能損傷情況。

材料與方法

一、實驗動物和主要實驗材料、儀器

1.實驗動物：選取7～8周齡SPF級雌性SD大鼠32只，體質(zhì)量約200～250 g，均購自北京華阜康實驗動物中心（批號：RB5595-224429）。飼養(yǎng)于承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院動物部SPF級動物房，飼以高壓滅菌水和飼料，飼養(yǎng)室溫度為（23±2）℃，相對濕度為（56±10）%，光照12 h，明暗交替。本實驗經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（批準號：KY20231202）。

2.主要實驗材料及儀器：PBS緩沖液（上海源培生物科技股份有限公司）；RPMI 1640培養(yǎng)基（美國康寧公司）；胎牛血清［愛必信（上海）生物科技有限公司］；0.25%胰蛋白酶（天津市灝洋生物制品科技有限責任公司）；水合氯醛（上海吉至生化科技有限公司）；酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）。乳腺癌細胞株采用MADB-106大鼠乳腺癌細胞（廈門逸漠生物科技有限公司），培養(yǎng)于含10%胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基，置于37℃ 5%CO2培養(yǎng)箱，每天換液，隔天傳代。注射用卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：S20190027，規(guī)格：200 mg）。酶標儀（Multiskan FC，中國賽默飛世爾科技公司）；彩色多普勒超聲診斷儀（MX7，邁瑞醫(yī)療國際股份有限公司，L20-5s探頭，頻率7～14 MHz）。

二、實驗方法

1.乳腺癌大鼠模型建立：取對數(shù)生長期且貼壁生長的MADB-106大鼠乳腺癌細胞，采用適量胰蛋白酶消化脫壁，離心收集細胞后懸于PBS緩沖液中，調(diào)整細胞濃度為1×107個/ml。于雌性SD大鼠右側腹股溝皮下接種點注射細胞混懸液0.2 ml。接種5 d后可觸及皮下結節(jié)，質(zhì)軟，高頻超聲檢查于接種區(qū)域探及低回聲腫物即提示造模成功［5］。

2.分組及處理：將32只乳腺癌大鼠模型隨機分為4組（對照組、A組、B組、C組），每組8只。根據(jù)動物與人的劑量換算方法及實驗動物用藥原則［6］，A～C組大鼠分別腹腔注射卡瑞利珠單抗5 mg、10 mg、20 mg（溶于0.5 ml PBS緩沖液中）；對照組大鼠腹腔注射等量（0.5 ml）PBS緩沖液。均連續(xù)注射6次，每次注射間隔20 d，共120 d。

3.超聲檢查：實驗用藥前和用藥結束20 d后進行超聲檢查。脫去大鼠前胸部體毛，腹腔注射0.5 ml 3%水合氯醛麻醉，固定四肢后對大鼠心臟進行多切面掃查，于胸骨旁左心室長軸切面、左心室壁乳頭肌水平獲得室壁M型運動曲線，測量并計算左心室射血分數(shù)（LVEF）；然后將探頭順時針旋轉90°，于左心室短軸切面測量左心室短軸縮短率（FS）；于五腔心切面分別獲得二尖瓣口和主動脈瓣口血流頻譜，測量左心室射血時間并計算Tei指數(shù)。以上操作均由同一超聲檢查經(jīng)驗豐富的操作者完成，所有參數(shù)均連續(xù)測量3個心動周期取平均值。

4.血清學檢測：末次超聲檢查結束后，消毒大鼠胸前皮膚，于麻醉狀態(tài)下剪開胸壁，暴露心臟后用采血針刺入心尖經(jīng)心臟負壓采血2～10 ml。低溫離心（3500 r/min，15 min）取血清后，采用ELISA法檢測白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腦鈉肽前體（NT-proBNP）及程序性死亡受體1（PD-1）抗體濃度。操作過程嚴格按照ELISA試劑盒說明書進行。

5.一般情況及心臟臟器系數(shù)獲?。河涗浉鹘M大鼠實驗期間一般情況，包括體質(zhì)量、心率、精神狀態(tài)、活動情況、食欲等。采血完畢后，于大鼠麻醉狀態(tài)下即刻進行大體解剖，稱取心臟質(zhì)量，計算心臟臟器系數(shù)，公式為：心臟臟器系數(shù)=心臟質(zhì)量/體質(zhì)量［7］。

三、統(tǒng)計學處理

應用SPSS 28.0和GraphPad Prism 8.0統(tǒng)計軟件，計量資料均行正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布者以x±s表示，其中方差齊者多組比較采用方差分析，方差不齊者多組比較采用非參數(shù)檢驗；組間兩兩比較采用Tukey多重比較。配對樣本數(shù)據(jù)若符合正態(tài)分布則采用t檢驗，否則采用配對樣本的秩和檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結" 果

一、各組一般情況及心臟臟器系數(shù)比較

所有大鼠實驗期間均存活，成瘤率為100%。各組實驗用藥后體質(zhì)量較實驗用藥前均明顯增加，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.01）。對照組、A組、B組實驗用藥前后心率比較差異均無統(tǒng)計學意義；C組實驗用藥后心率較實驗用藥前減低，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.01）。C組有2只大鼠在實驗用藥后出現(xiàn)明顯的心率減慢、精神萎靡、活動量減少、食欲減退等表現(xiàn)，其余大鼠一般情況均良好。各組心臟臟器系數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

二、各組超聲參數(shù)比較

C組實驗用藥后 LVEF、FS均較實驗用藥前降低，Tei指數(shù)較實驗用藥前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；對照組、A組、B組實驗用藥前后LVEF、FS、Tei指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義。與對照組、A組、B組比較，C組實驗用藥后LVEF、FS均降低，Tei指數(shù)升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）。見表2和圖1 。

三、各組血清學參數(shù)比較

與對照組、A組、B組比較，C組TNF-α、NT-proBNP、IL-6及PD-1抗體濃度均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）。見表 3。

討" 論

ICIs屬于免疫治療家族，通過激活機體的免疫系統(tǒng)促使實體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的T細胞具有獨特而持久的抗腫瘤活性［8］。然而，ICIs治療存在免疫相關不良事件的風險，其中最嚴重的是心肌炎，可以限制腫瘤患者治療的進行，甚至危及患者生命［9］。研究［10］表明在抗PD-1治療的小鼠模型中，心臟內(nèi)皮細胞上的程序性死亡受體-配體1已被確定為免疫串擾的主要介質(zhì)，其促進了心肌炎癥細胞浸潤，導致明顯的心肌毒性及各種形式的心臟損傷?？ㄈ鹄閱慰故俏覈灾餮邪l(fā)的ICIs類藥物，具有較強的抗腫瘤作用，且藥效持久，臨床應用較為廣泛［11］。SD大鼠在基礎實驗中具有價廉、操作簡單、體型適宜等特點，是研究藥物毒理學最常用的實驗動物［6］。本實驗選取雌性SD大鼠構建乳腺癌大鼠模型，應用超聲聯(lián)合血清學檢測評估卡瑞利珠單抗的心臟毒性，以期為研究ICIs類藥物的應用安全性提供指導意義。

超聲檢查在診斷心臟病變中具有顯著優(yōu)勢，其無創(chuàng)、可實時動態(tài)觀察，能精準分析心臟解剖結構并評估血流動力學等，有助于及早發(fā)現(xiàn)心臟功能改變，從而降低心臟相關疾病的患病率和病死率［12］。研究［12］表明應用心臟超聲可清晰顯示SD大鼠左心室解剖結構、各室壁運動情況及血流動力學變化。其中LVEF和FS均為常用的評估心臟收縮功能的重要參數(shù)，其值降低提示左心室收縮功能受損；Tei指數(shù)又稱心臟做功指數(shù)，易于測量，重復性好，且不受心率、心室形態(tài)及壓力的影響，可用于反映左室收縮和舒張的整體功能，其值增加提示心臟功能下降［13-14］。本實驗結果顯示，對照組、A組、B組實驗用藥前后LVEF、FS、Tei指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義，而C組實驗用藥后LVEF、FS均低于實驗用藥前，Tei指數(shù)高于實驗用藥前，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05）；且與對照組、A組、B組比較，C組實驗用藥后LVEF、FS均降低，Tei指數(shù)升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），表明C組大鼠實驗用藥后左心室收縮功能降低，整體運動功能降低，提示高劑量的卡瑞利珠單抗可對大鼠心肌細胞造成損傷，誘發(fā)產(chǎn)生心臟毒性，導致其心臟功能下降。

IL-6和TNF-α均為典型的促炎細胞因子，主要由巨噬細胞及T細胞產(chǎn)生，參與炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、炎癥細胞浸潤、趨化及炎癥活性物質(zhì)釋放等病理生理過程，其具有多效性細胞因子，被認為是參與炎癥反應的主要調(diào)節(jié)因子并作為病理發(fā)展的關鍵因素，可將其視作炎癥反應發(fā)生發(fā)展過程的主要標志物［15-16］。NT-proBNP屬生物活性肽段，為心室肌細胞分泌的心源性神經(jīng)內(nèi)分泌激素，是心肌損傷的生物標志物之一，具有高度特異性，在心臟負荷過重導致心室壓力增加時可大量分泌，可用于反映機體心室容積擴大、心臟功能損傷及心室超負荷情況，其不僅是診斷心肌損傷尤其是心力衰竭的關鍵指標，還是評價心臟疾病嚴重程度、指導治療策略和評估預后的有效指標［17-18］。本實驗結果顯示，C組IL-6、TNF-α、NT-proBNP及PD-1抗體濃度均高于對照組、A組、B組，差異均有統(tǒng)計學意義（均Plt;0.05），提示隨著卡瑞利珠單抗用藥量的增加，大鼠體內(nèi)IL-6、TNF-α、NT-proBNP及PD-1抗體濃度隨之升高。在最初的有關ICIs類藥物（代號JS-001）臨床前藥理學和藥代動力學研究［19］顯示，JS-001能夠特異性結合PD-1抗原，從而有效抑制PD-1抗原與其配體的結合來調(diào)控T細胞介導的自身免疫應答，故實驗動物體內(nèi)可檢測到PD-1抗體高表達，這為本研究C組大鼠血清內(nèi)PD-1抗體濃度升高提供了一定的理論依據(jù)。隨后進行的動物實驗［20］發(fā)現(xiàn)，在ICIs類藥物所致心臟損傷的小鼠血液中不僅檢測到心肌細胞損傷標志物如肌酸激酶、肌鈣蛋白、NT-proBNP，還發(fā)現(xiàn)多種趨化因子受體的過度表達，如TNF-α和IL-6等［21-22］，表明某些細胞因子的過度表達與免疫性心肌炎的發(fā)生密切相關，本實驗結果與其一致。分析其發(fā)生機制：①卡瑞利珠單抗促使心肌炎癥細胞浸潤，增加了心血管炎癥反應，具有明顯的心肌毒性；②卡瑞利珠單抗促進了IL-6和TNF-α的釋放，而促炎細胞因子是心力衰竭和心肌炎的關鍵影響因素，從而導致機體心臟功能惡化；③高劑量的卡瑞利珠單抗還可促進心肌的氧化應激引起的冠狀動脈炎性反應，導致心臟功能受損，故本實驗中C組大鼠NT-proBNP濃度升高［23］，且LVEF、FS均降低，Tei指數(shù)升高。另外，心臟臟器系數(shù)亦是評價心臟損傷較為重要的一個指標，其反映了心臟大小及重量的病理變化過程［24］。本實驗結果顯示，各組心臟臟器系數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義，表明高劑量的卡瑞利珠單抗雖然會對大鼠產(chǎn)生心臟損傷，但不會對心臟的大小和重量產(chǎn)生影響。

綜上所述，隨著卡瑞利珠單抗用藥量增加，SD大鼠心肌出現(xiàn)炎癥細胞浸潤，導致心肌運動功能降低和心功能下降，且存在一定的劑量依賴性，但不會對大鼠心臟臟器系數(shù)產(chǎn)生影響。由于本實驗樣本量有限，SD大鼠自身及建立的大鼠乳腺癌模型具有差異，且超聲及血清學參數(shù)選擇有限，均可能導致研究結果存在一定的偏倚，有待今后研究進行修正和進一步分析。

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（收稿日期：2024-06-05）