[摘要]監(jiān)測生物標志物可預測腫瘤的發(fā)生和預后，為臨床治療和用藥指導提供幫助。隨著檢測技術的不斷發(fā)展和完善，腫瘤標志物的應用前景也越來越廣闊。雖然腫瘤標志物的檢測在腫瘤診斷、治療和監(jiān)測中發(fā)揮重要作用，但一些常見的腫瘤標志物敏感度和特異性不高，無法滿足臨床需要。由WFDC基因家族編碼的蛋白質具有多種活性功能，參與多個瘤種的不同生物學行為，本文就其在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機制進行綜述。

[關鍵詞]腫瘤；WFDC家族；生物標志物

[中圖分類號]R730[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.28.028

腫瘤是世界范圍內的公共衛(wèi)生問題。據統(tǒng)計，2023年全球有1958310例新發(fā)腫瘤病例和609820例腫瘤死亡病例[1]。早期發(fā)現可顯著提高大多數腫瘤的治愈率。因此，生物標志物在腫瘤的診斷中極為重要。乳清酸性蛋白4-二硫鍵核心結構域（WAPfour-disulfidecoredomain，WFDC）基序由約50個氨基酸組成，其包括8個位于確定位置的保守半胱氨酸殘基，它們形成4個二硫鍵[2]。本文就WFDC家族的功能及其在多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的研究進展進行綜述，為將WFDC蛋白作為診斷標志物的可行性提供依據。

1WFDC家族的功能

WFDC家族的大多數基因位于染色體20q13，該染色體共有14個WFDC家族成員[3]；而WFDC1基因位于染色體16q24[4]。WFDC家族是一個具有蛋白酶抑制劑和抗菌劑作用的蛋白質家族。WFDC1能夠介導內皮細胞遷移和周圍細胞穩(wěn)定，這對功能性血管結構的形成至關重要[5]。此外，WFDC1還參與人類免疫缺陷病毒感染期間記憶T細胞的調節(jié)。WFDC2也稱為人附睪蛋白4（humanepididymalprotein4，HE4），是一種分泌蛋白，在纖維化和腫瘤中高度表達[6-7]。研究表明WFDC2是免疫調節(jié)和宿主防御的關鍵因子[8]。WFDC3可能參與脂多糖誘導的炎癥和系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關疾病的發(fā)生[9-10]。WFDC14能夠同時控制過度的組織蛋白水解、炎癥細胞浸潤和活化及微生物入侵[11]。

2WFDC1

2.1WFDC1與黑色素瘤

與正常癌旁組織相比，腫瘤組織中WFDC1表達下調，WFDC1被認為具有腫瘤抑制作用。在黑色素瘤的發(fā)生過程中，WFDC1通過高甲基化下調，抑制Dickkopf相關蛋白1（Wnt信號通路抑制劑）的表達[12]。但仍需進一步研究明確WFDC1啟動子在黑色素瘤進展中的調控作用。

2.2WFDC1與腫瘤相關成纖維細胞

WFDC1在腫瘤相關成纖維細胞和間充質細胞中低表達，成纖維細胞在腫瘤的炎癥和纖維化過程中被激活，與腫瘤細胞相互作用，促進彼此發(fā)育，最終導致腫瘤發(fā)生發(fā)展[13]。此外，當磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路激活后，促進附近的成纖維細胞聚集和增殖，通過正反饋機制加速腫瘤進展[14]。而過表達WFDC1可抑制纖維肉瘤細胞生長。衰老的成纖維細胞中WFDC1水平表達上調[15]。這些研究表明WFDC1在抑制腫瘤和衰老細胞的增殖方面發(fā)揮作用。

2.3WFDC1與前列腺癌

與正常前列腺組織相比，WFDC1在前列腺癌中表達下調。WFDC1能夠介導內皮細胞遷移和周細胞穩(wěn)定，這對前列腺癌中血管結構的形成具有重要意義[16]。WFDC1基因編碼前列腺基質蛋白20（prostatematrixprotein20，PS20）。體外研究已揭示WFDC1/PS20信號在人類前列腺基質細胞及前列腺淋巴結癌細胞中的活動依賴于環(huán)氧合酶-2的參與，表明前列腺間質中表達WFDC1/PS20可通過調控上皮與組織的生長過程抑制腫瘤進展，其具體機制可能涉及前列腺素合成酶的信號通路[17]。

2.4WFDC1與卵巢癌

WFDC1表達增強可有效抑制Sorbin和SH3結構域包含蛋白2（Sorbinandsh3domaincontaining2，SORBS2）耗竭介導的腫瘤轉移。WFDC1編碼的分泌因子不僅限制卵巢癌轉移，還可重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而抑制卵巢腫瘤。Zhao等[18]研究結果確定SORBS2及其穩(wěn)定轉錄本在卵巢癌進展中的功能作用，可加深對卵巢癌轉移分子復雜性的理解。

2.5WFDC1與肝癌

WFDC1在肝癌組織中顯著下調。研究發(fā)現在肝癌組織、微囊藻毒素（microcystin-leucinearginine，MC-LR）誘導的L02惡性轉化細胞和肝癌細胞中，WFDC1mRNA表達均顯著下調，隨著MC-LR誘導的L02惡性轉化細胞代數的不斷增加，WFDC1mRNA表達逐步下調，提示該基因參與肝癌的發(fā)生發(fā)展過程[19]。但WFDC1在肝癌中的確切表達譜和作用機制仍有待進一步研究。

3WFDC2

3.1WFDC2與胃癌

WFDC2高表達與胃癌患者預后不良顯著相關。胃癌患者的胃液中富含WFDC2[20]。WFDC2通過上調白細胞介素（interleukin，IL）-33促進癌前化生，突出WFDC2在早期胃癌發(fā)展中的關鍵作用。解痙多肽表達型化生（spasmolyticpolypeptideexpressingmetaplasia，SPEM）是近年發(fā)現的胃癌前病變，與胃癌的發(fā)生關系密切，WFDC2表達上調可單獨誘導SPEM發(fā)展[7]。因此，WFDC2可作為檢測早期胃癌的生物標志物，并為胃癌治療提供新的靶點。

3.2WFDC2與乳腺癌

研究發(fā)現WFDC2表達上調可能與乳腺癌的侵襲性表型有關。WFDC2mRNA和蛋白表達在高級別乳腺癌患者的血漿和腫瘤組織中均增加。因此，與Ⅰ級和Ⅱ級乳腺癌患者相比，Ⅲ級乳腺癌患者的WFDC2表達水平更高。WFDC2可作為低分化乳腺癌的一個獨立預后指標在識別高風險乳腺癌患者方面展現出巨大的潛在價值，可幫助乳腺癌患者從更積極的輔助治療中受益。Mirmohseni等[21]觀察到早期乳腺癌患者的血漿WFDC2表達與健康個體相比顯著增加。檢測血漿WFDC2表達可用于篩查乳腺癌及預測腫瘤復發(fā)。與乳腺良性腫塊組和健康對照組相比，乳腺癌組患者的血清WFDC2水平顯著升高，而乳腺良性腫塊組和健康對照組的WFDC2水平比較并無差異[22]；提示血清WFDC2區(qū)分乳腺癌與乳腺良性腫塊的敏感度和特異性較高。

3.3WFDC2與肺癌

WFDC2在氣管和肺組織中高表達，WFDC2純合缺失小鼠在出生時表現出嚴重的紫紺，肺組織中Ⅰ型肺泡細胞凋亡增加，并在不久后死亡[23]。表型的改變提示WFDC2在肺發(fā)育中具有重要功能。早期肺腺癌患者血漿WFDC2水平升高，WFDC2異位表達促進肺癌細胞增殖。因此，WFDC2可能發(fā)揮雙重作用：①維持肺器官的生長和發(fā)育；②誘導腫瘤發(fā)生和發(fā)展[24]。進一步的體外研究證明WFDC2可能作為促癌基因促進肺癌細胞增殖、遷移和侵襲，并抑制肺癌細胞凋亡[25]。

3.4WFDC2與卵巢癌

WFDC2是上皮性卵巢癌（epithelialovariancancer，EOC）的一種生物標志物，易在患者血清中檢測到，且在EOC組織中過表達[26]。體外和體內研究證實其在EOC發(fā)生、化學抵抗和轉移中的作用[27]。研究顯示EOC中CD8+T細胞計數與血清WFDC2水平成反比。WFDC2不僅促進EOC細胞的侵襲性，還可影響腫瘤微環(huán)境[8]。蛋白組學分析揭示，用HE4過表達細胞的條件培養(yǎng)基處理卵巢癌細胞后，觀察到黏著斑激酶信號通路被激活，且在纖連蛋白共存條件下，HE4處理的卵巢癌細胞中的局灶黏附增強，表明HE4在卵巢癌細胞惡性行為調控中的直接作用，并進一步證明針對卵巢癌患者HE4的靶向療法的可行性[28]。

3.5WFDC2與子宮內膜癌

黏蛋白16（mucin16，MUC16）是一種EOC抗原，臨床上用作診斷卵巢癌的工具，已被證實可預測卵巢癌淋巴結轉移。在子宮內膜癌中，血清WFDC2的敏感度顯著高于MUC16，預測淋巴結轉移和肌層浸潤方面也優(yōu)于MUC16[29-31]。WFDC2比雌激素受體1和腫瘤蛋白P53具有更高的風險比和95%置信區(qū)間，使其成為一種良好且易于評估的子宮內膜癌生物標志物[32]。

3.6WFDC2與結直腸癌

Kemal等[33]研究表明，與健康對照者相比，結直腸癌患者的WFDC2陽性率更高，且陽性率與淋巴結受累密切相關。體外和體內試驗的結果一致支持結直腸癌患者WFDC2上調。此外，受miR-149調節(jié)影響的WFDC2的異常表達與放療耐藥密切相關。因此，抑制WFDC2和外源引入miR-149在提高放療敏感度方面表現出巨大潛力，初步為規(guī)避結直腸癌患者放療耐藥提供一種新的策略[34]。

4WFDC3與結直腸癌

雌激素受體β（estrogenreceptorbeta，ERβ）是結直腸癌的一種潛在腫瘤抑制基因，ERβ高表達的結直腸癌患者預后更好。WFDC3通過介導ER+Uv6Rp8znZTQPuK7qoyQLrIwezlpwk8C/+vfBwsQU8Q=β泛素化和穩(wěn)定性被確定為雌激素/ERβ途徑的調節(jié)因子，其通過ERβ/轉化生長因子β受體1（transforminggrowthfactor-βreceptor1，TGFBR1）信號軸促進雌激素誘導的轉移抑制。WFDC3與ERβ相互作用，并通過抑制蛋白酶體依賴性降解增加WFDC3蛋白的穩(wěn)定性。WFDC3通過ERβ介導的轉錄抑制TGFBR1表達。galunisertib（一種用于靶向TGFBR1的臨床試驗藥物）可阻斷TGFβ信號傳導，影響由WFDC3耗竭誘導的結腸癌細胞遷移[35]。此外，WFDC3高表達的結直腸癌患者預后良好。

5WFDC14

5.1WFDC14與結直腸癌

WFDC14又稱Elafin，Motta等[36]將表達Elafin的乳酸菌用于急性和慢性結腸炎小鼠模型，結果顯示炎癥緩解和腸道穩(wěn)態(tài)恢復。Bermúdez-Humarán等[37]比較分泌Elafin、IL-10和TGFβ1的乳酸菌在結腸炎小鼠模型中的功效，結果表明產生IL-10或TGFβ1的乳酸菌僅對某些炎癥參數起作用，但給予Elafin后所有炎癥指標均顯著降低。基于此，乳酸菌提供的Elafin或可成為未來結直腸癌治療方法之一。結直腸癌早期Elafin表達增加，這可能是炎癥狀態(tài)的適應性升高。但在惡性腫瘤中Elafin下調，可能與炎癥微環(huán)境改變或Elafin耗竭有關。因此，可以設想為此類患者提供Elafin黏膜遞送作為當前治療的補充，以促進組織修復和恢復體內平衡。

5.2WFDC14與乳腺癌

在乳腺癌患者中Elafin通常為高表達。雖然尚不清楚Elafin在正常上皮細胞中的作用，但它在傷口修復和先天免疫中發(fā)揮重要作用，可通過自分泌和旁分泌快速響應組織損傷，提示表達Elafin的腫瘤可能有效地選擇了其在組織修復和穩(wěn)態(tài)中的作用以促進腫瘤生長[38]。Caruso等[39]研究發(fā)現，與正常組織相比，Elafin在乳腺癌和卵巢癌中下調，表明Elafin具有腫瘤抑制特性。Elafin陽性的腫瘤細胞盡管頻率低，但具有侵襲性，且與患者的不良預后相關。

5.3WFDC14與卵巢癌

Elafin蛋白在漿液性卵巢癌中過表達，并與不良預后顯著關聯[40]。研究證實Elafin過表達與卵巢癌患者生存時間短有關，是卵巢癌患者總生存的獨立預測因子，可能在卵巢癌進展中發(fā)揮重要作用[41]。Elafin蛋白可促進卵巢癌細胞增殖并降低其對基因毒性物質的敏感度，對預測EOC患者對化療的反應具有重要意義[42-43]。研究表明Elafin表達與B細胞、T細胞、M1巨噬細胞和中性粒細胞均呈正相關。高表達Elafin的卵巢癌患者對免疫治療反應良好。

5.4WFDC14與食管癌

研究發(fā)現食管癌組織的Elafin表達明顯高于正常組織，且高表達Elafin的食管癌患者預后不良。將食管正常細胞分別進行Elafin過表達和敲低，并進行全基因表達的通路分析，結果顯示Elafin影響上皮間質轉變（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）相關基因表達。體外研究也證實在Elafin的作用下，EMT相關蛋白標志物表達發(fā)生相應變化。既往臨床及臨床前研究已揭示EMT通路與細胞侵襲能力、遠處轉移及不良臨床結局或疾病復發(fā)緊密關聯[44]。Wu等[45]的研究進一步揭示血清Elafin與食管癌患者預后不良之間的生物學機制；體外研究表明Elafin可通過EMT途徑促進食管鱗狀細胞癌細胞的增殖、遷移及侵襲[46]。表明通過抑制Elafin有望提升食管癌患者的生存率。

6小結與展望

隨著選擇性分子靶向治療技術的興起，生物標志物在腫瘤患者的臨床管理中發(fā)揮重要作用。生物標志物在患者尚未出現明顯癥狀或癥狀較為輕微時，即能發(fā)現其潛在的健康問題，從而顯著提升治療成功的可能性，并有效降低死亡率。值得注意的是，多個WFDC家族基因與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程緊密相關，其重要性不容忽視。然而，這些基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的具體機制尚待深入探究?；A研究與臨床試驗的持續(xù)推進有望揭示WFDC家族基因作為生物標志物在腫瘤檢測、診斷及治療中的潛在價值，尤其是在腫瘤的早期診斷、有效治療及預后監(jiān)測方面，展現出廣闊的應用前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–04）

（修回日期：2024–08–05）

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