摘要： 【目的】從固體分散體 （solid dispersions， SDs） 制備技術(shù)和質(zhì)量控制角度出發(fā)，揭示SDs技術(shù)在藥物制劑領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)，旨在為SDs技術(shù)的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供參考?！狙芯楷F(xiàn)狀】總結(jié)熔融法、 溶劑法、 溶劑-熔融法、 機(jī)械分散法等SDs制備技術(shù)，其中熔融法又包括傳統(tǒng)熔融法、 熱熔擠出法、 熔融凝聚、 KinetiSol Dispersing、 3D打印技術(shù)等，溶劑法又包括噴霧干燥、 冷凍干燥、 流化床干燥、 超臨界流體法、 共沉淀法和靜電紡絲法等；目前SDs制備技術(shù)存在需要使用有毒溶劑，可能導(dǎo)致藥物熱降解以及擴(kuò)展性較差的問(wèn)題。并歸納總結(jié)溶出度、 藥物和聚合物之間的相互作用、固態(tài)等SDs質(zhì)量控制因素，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)一直被研究人員忽視的SDs粉體學(xué)性質(zhì)?！菊雇空J(rèn)為今后的研究重點(diǎn)應(yīng)在開(kāi)發(fā)或引入更多高效、 無(wú)毒、 穩(wěn)定和擴(kuò)展性好的SDs制備技術(shù)方面，并且要不斷完善SDs的質(zhì)量控制體系。

關(guān)鍵詞： 固體分散體； 制備技術(shù)； 熱熔擠出； 3D打印； 噴霧干燥； 流化床； 質(zhì)量控制； 粉體學(xué)性質(zhì)

中圖分類(lèi)號(hào)： TB4； R943文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

引用格式：

張曉陽(yáng)， 應(yīng)澤華， 郭抒博， 等. 固體分散體制備技術(shù)及質(zhì)量控制研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)粉體技術(shù)， 2024， 30（2）： 96-112.

ZHANG X Y， YING Z H， GUO S B et al. Research progress on the preparation techniques and quality control of solid dispersions［J］. China Powder Science and Technology， 2024， 30（2）： 96-112.

口服給藥是最常用、 最方便的給藥途徑， 與其他給藥途徑（靜脈、 肌肉、 皮下）相比， 具有安全性高、 避免疼痛和良好的患者依從性等優(yōu)點(diǎn)， 然而因藥物活性成分（active pharmaceutical ingredients， APIs）較差的水溶性而導(dǎo)致的低口服生物利用度是口服給藥途徑面臨的主要挑戰(zhàn)［1］。在藥物研發(fā)過(guò)程中， 研究者嘗試了各種克服候選藥物水溶性差的方法， 包括成鹽、 微粉化、 固體-脂質(zhì)納米粒、 納米混懸劑和固體分散體（solid dispersions， SDs）［2-6］。 與另外幾種技術(shù)相比， SDs技術(shù)簡(jiǎn)單、 快速、 成熟， 被認(rèn)為是改善難溶性藥物溶解性能最成功的策略之一。 廣義來(lái)說(shuō)， SDs是一種藥物以分子狀態(tài)、 膠態(tài)、 微晶或無(wú)定型（非晶）團(tuán)簇狀態(tài)分散在輔料（水溶性、 難溶性、 腸溶性材料）中的制劑中間體， 通過(guò)增強(qiáng)潤(rùn)濕性、 減小孔徑、 增大表面積、 減少團(tuán)聚、 提高孔隙率和無(wú)定型狀態(tài)來(lái)改善難溶性藥物的水溶性。

隨著SDs技術(shù)的快速發(fā)展，研究人員開(kāi)發(fā)和從其他領(lǐng)域引入了各種SDs制備技術(shù)。由于APIs和聚合物的物理化學(xué)特性復(fù)雜多變以及對(duì)制備技術(shù)的了解不夠深入，因此如何選擇合適的SDs制備技術(shù)一直在困擾著研究人員。

雖然自1989年以來(lái)已經(jīng)有許多基于SDs技術(shù)的藥物產(chǎn)品成功上市，但是目前對(duì)于SDs的質(zhì)量控制仍存在一定的局限性。大多數(shù)研究人員在對(duì)SDs進(jìn)行質(zhì)量控制時(shí)，會(huì)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品中藥物和聚合物之間的相互作用、溶出度，而忽視了SDs作為一種制劑中間體重要的粉體學(xué)性質(zhì)，例如流動(dòng)性、 可壓性、 粒度分布，這些性質(zhì)與下游加工的順利進(jìn)行和最終產(chǎn)品的質(zhì)量密切相關(guān)，因此在對(duì)SDs進(jìn)行質(zhì)量控制時(shí)要給予粉體學(xué)性質(zhì)足夠的重視。本文中將對(duì)各種SDs制備技術(shù)的原理、優(yōu)點(diǎn)和局限性進(jìn)行綜述，討論在對(duì)SDs進(jìn)行質(zhì)量控制時(shí)需要關(guān)注的問(wèn)題，旨在為SDs質(zhì)量提升研究提供參考，助力生產(chǎn)出穩(wěn)定、 有效的SDs產(chǎn)品。

1 制備技術(shù)

SDs的各種制備技術(shù)如圖1所示。雖然SDs可以通過(guò)各種制備技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，但是它們形成的基本原理是一致的。首先將藥物和載體混合均勻，然后通過(guò)將混合體系加熱熔融或溶解在有機(jī)溶劑中以破壞藥物的晶格結(jié)構(gòu)，最后將系統(tǒng)快速冷卻或干燥得到SDs。SDs的各種制備技術(shù)都源于熔融法、 溶劑法、 溶劑-熔融法、 機(jī)械分散法等方法。制造技術(shù)的變化對(duì)SDs特性（如粒徑、 流動(dòng)性、 可壓性、 固態(tài)、 分子間相互作用）有著重大的影響。充分了解各種制備技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀并在此基礎(chǔ)上選擇合適的制備技術(shù)對(duì)于制備安全有效的SDs產(chǎn)品至關(guān)重要。本文中第1部分將對(duì)各種SDs制備技術(shù)的應(yīng)用場(chǎng)景、 優(yōu)點(diǎn)和局限性進(jìn)行詳細(xì)的討論，此外通過(guò)查閱文獻(xiàn)和專(zhuān)著對(duì)部分已上市SDs產(chǎn)品的信息進(jìn)行總結(jié)并提供一套常用SDs制備技術(shù)選擇方案，旨在助力研究人員快速選擇合適的制備技術(shù)以生產(chǎn)出穩(wěn)定、 有效的SDs產(chǎn)品。

部分已上市SDs產(chǎn)品信息如表1所示，常用SDs制備工藝選擇決策樹(shù)如圖2所示。

1.1熔融法

熔融法是指首先將藥物溶解在無(wú)定形聚合物的熔融物中，然后熔融產(chǎn)物通過(guò)冷卻固化產(chǎn)生無(wú)定形SDs的過(guò)程。熔融法的主要優(yōu)點(diǎn)是無(wú)需使用有機(jī)溶劑，不存在有機(jī)溶劑殘留所導(dǎo)致的潛在毒性問(wèn)題，有效避免了SDs在保質(zhì)期內(nèi)可能發(fā)生的與溶劑相關(guān)的穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)［7-8］。由于制備過(guò)程中存在的高溫處理步驟，因此該方法對(duì)原料藥和聚合物有一定的要求，即原料藥物必須是熱穩(wěn)定的，聚合物的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度不能太高，并且需要具有一定的熱塑性。常用于熔融法的載體有聚乙烯吡咯烷酮類(lèi)聚合物、 聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。熔融法還要求藥物在載體中具有足夠的溶解度或混溶性，相容性較差的藥物和載體制備的SDs具有較差的增溶效果和更大的藥物重結(jié)晶風(fēng)險(xiǎn)［9］。Fox方程、 Gordon-Taylor方程、 Flory-Huggins理論、 漢森溶解度參數(shù)法常被用來(lái)判斷藥物和載體的混溶性［10-12］。

1.1.1 傳統(tǒng)熔融法

劇烈攪拌熔融物或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上是傳統(tǒng)熔融法迅速冷卻固化熔融物以獲得SDs的常用手段。有時(shí)也會(huì)選擇將粉碎好的藥物加入預(yù)先加熱熔融的載體材料中，這樣可以有效避免可能的藥物熱降解。傳統(tǒng)熔融法具有操作簡(jiǎn)單、 無(wú)需有機(jī)溶劑的優(yōu)點(diǎn)，常用于少量SDs的制備，這種方法面臨的問(wèn)題是藥物的熱降解和只能使用具有較低熔點(diǎn)的載體。潘虹等［13］采用熔融法制備了甘草次酸SDs，與原料藥相比，甘草次酸SDs的溶解性能有了明顯的提高。

1.1.2 熱熔擠出法

熱熔擠出技術(shù) （hot melt extrusion， HME）［1］是熔融法制備SDs的代表技術(shù)之一， 最初用于塑料和食品加工業(yè)， 近年來(lái)逐漸發(fā)展成為最受歡迎的SDs連續(xù)制造工藝［14］。 HME是將活性藥物、 功能性輔料和加工助劑混合后， 在擠出機(jī)中經(jīng)過(guò)熔化、 混合和脫揮發(fā)一系列步驟后， 以一定的壓力、 速度和溫度從模具中擠出的過(guò)程［15］。 這項(xiàng)技術(shù)十分符合現(xiàn)代制藥行業(yè)注重速度和效率的理念， HME可以通過(guò)使用不同幾何形狀和尺寸的模具來(lái)制備片劑、 顆粒、 膠囊和口溶膜［16］。在高溫熔融和螺桿剪切的作用下，難溶性原料藥發(fā)生了物理狀態(tài)的改變，并在分子水平上高度分散于載體材料中，因此采用HME技術(shù)生產(chǎn)的制劑往往具有優(yōu)異的溶解性能和生物利用度。HME技術(shù)為SDs的開(kāi)發(fā)提供了幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，包括無(wú)需溶劑、 混合均勻、 掩味以及具有規(guī)?；瓦B續(xù)化生產(chǎn)的潛力，并且它可以制備具有控制、 修飾、 持續(xù)和靶向釋放特性的制劑［17-18］。與其他熔融技術(shù)相比，該技術(shù)具有較短的停留時(shí)間，在一定程度上降低了熱敏性藥物降解的風(fēng)險(xiǎn)。Li等［19］采用HME技術(shù)制備了以掩味聚合物為載體的阿奇霉素SDs，不僅大幅度增加了阿奇霉素的溶解度，而且有效地掩蔽了藥物的苦味。HME技術(shù)還可以與過(guò)程分析技術(shù)（process analytical technology， PAT）相結(jié)合， 以加深研究人員對(duì)工藝本身的理解， 實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的在線質(zhì)量控制［20-22］。 HME也存在著一定的局限性，如不適合處理高熔點(diǎn)的APIs和高黏性聚合物，過(guò)高的操作溫度、 剪切應(yīng)力、 剪切速率和較長(zhǎng)的停留時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致原料藥的熱降解。儀器的快速和有效清潔也一直限制著HME技術(shù)的發(fā)展。

基于HME原理的MeltrexTM是一種獲得專(zhuān)利的SDs制備技術(shù)，MeltrexTM工藝示意圖如圖3所示。特殊的雙螺桿擠出機(jī)和2個(gè)獨(dú)立的料斗構(gòu)成的連續(xù)輸送擠出系統(tǒng)，可以有效減少藥物在HME機(jī)中的停留時(shí)間，從而最大限度地避免藥物熱降解［23］。已于2005年上市的抗艾滋病藥物Keletra就是基于該技術(shù)成功制備的商業(yè)化SDs產(chǎn)品。

1.1.3 熔融凝聚

熔融凝聚法是另外一種具有工業(yè)可行性的熔融法，如果藥物和載體的熔融混合物具有較低的黏度，就可以考慮使用這種方法［8］。在該方法中，熔融的聚合物或藥物和聚合物的熔融混合物替代了聚合物溶液來(lái)充當(dāng)造粒過(guò)程的黏合劑，避免了溶劑殘留可能會(huì)導(dǎo)致的潛在穩(wěn)定性問(wèn)題，并省去了額外的干燥步驟。Seo等［24］基于熔融凝聚法在高剪切混合器中制備了地西泮SDs的附聚物，較低的藥物濃度就可以獲得較高的溶出速率。在另一項(xiàng)基于熔融凝聚法的研究中，流化床被用作熔融造粒設(shè)備來(lái)生產(chǎn)SDs［25］。流化床與高剪切混合器相比具有更精準(zhǔn)的溫度控制和更簡(jiǎn)化的造粒過(guò)程。旋轉(zhuǎn)式加工機(jī)也被證明能夠替代高剪切混合器來(lái)制備SDs，它允許研究人員更容易地控制溫度和添加更多的黏合劑［26］。然而與其他熔融法類(lèi)似，較高的工藝溫度限制了它在熱敏性藥物中的應(yīng)用?？晒┰撨^(guò)程使用的載體較少也限制了這種方法的推廣應(yīng)用。

1.1.4 KinetiSol Dispersing（KSD）

KSD技術(shù)過(guò)程示意圖如圖4所示，材料在一個(gè)封閉的固定容積室中進(jìn)行處理，固定容積室外安裝有實(shí)時(shí)溫控單元，室內(nèi)包含變速驅(qū)動(dòng)器、高速旋轉(zhuǎn)軸和以高徑向速度旋轉(zhuǎn)的新型混合元件。它通過(guò)一系列高速旋轉(zhuǎn)的槳葉所產(chǎn)生的熱能和動(dòng)能來(lái)處理藥物和親水性聚合物以制備SDs，而無(wú)需外部熱量的輸入［27］。這項(xiàng)技術(shù)的主要優(yōu)勢(shì)是加工時(shí)間極短，整個(gè)過(guò)程的持續(xù)時(shí)間通常小于20 s，原料藥暴露在高溫下的時(shí)間甚至短至5 s。與其他熱處理工藝相比，KSD技術(shù)處理的藥物具有最小的熱降解可能性［28］。Dinunzio 等［29］分別通過(guò)KSD和HME制備了羥丙甲基纖維素-伊曲康唑SDs，KSD可在15 s內(nèi)將結(jié)晶型APIs轉(zhuǎn)變成無(wú)定型狀態(tài)，而HME則需要300 s以上。它具有良好的加工能力，可以在不加入任何增塑劑的情況下直接制備以高熔點(diǎn)和高黏度聚合物為載體的SDs。有研究表明，與同樣基于熔融原理的HME相比，KSD制備的SDs的結(jié)晶藥物和雜質(zhì)更少［30］。這項(xiàng)技術(shù)面臨的主要問(wèn)題是超過(guò)一定限度的機(jī)械能可能會(huì)導(dǎo)致藥物的降解，因此研究人員需要仔細(xì)考慮工藝參數(shù)，必要時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以探究關(guān)鍵工藝參數(shù)和產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系，從而最終獲得穩(wěn)定、 有效的產(chǎn)品。

1.1.5 3D打印技術(shù)

3D打印技術(shù) （three-dimensional printing， 3DP）是一種具有高成本效益和靈活性的新興藥物制備技術(shù)，可以通過(guò)增材制造將3D計(jì)算機(jī)模型轉(zhuǎn)化為實(shí)物［7］?；跀D出技術(shù)的熔融沉積成型 （fused deposition modeling， FDM） 3D打印常被用來(lái)制備SDs。FDM 3D打印技術(shù)過(guò)程示意圖如圖5所示。FDM 3DP通常與HME結(jié)合成一個(gè)集成的連續(xù)處理平臺(tái)，藥物和聚合物的混合物在HME機(jī)提供的熱能和機(jī)械能的作用下被擠成具有一定可塑性的熔融材料，然后材料從3D打印機(jī)的噴嘴處擠出，在構(gòu)建板上冷卻固化成所需形式［31-32］。這種組合技術(shù)減少了傳統(tǒng)劑型相關(guān)的下游加工（研磨、 造粒、 壓片），為藥品生產(chǎn)提供了個(gè)性化和定制劑型的優(yōu)勢(shì)［33］。FDM 3D打印機(jī)中使用的熱塑性材料需要以細(xì)絲形式存在，然而，目前只有HME技術(shù)能夠提供具有可靠性能的載藥細(xì)絲［34］，因此探索新的載藥細(xì)絲生產(chǎn)技術(shù)將極大程度推進(jìn)這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展。該技術(shù)的缺點(diǎn)是對(duì)使用的藥物和賦形劑的限制，因?yàn)檩d藥細(xì)絲需要足夠的熱和機(jī)械性能來(lái)滿足打印的需求，所以研究和開(kāi)發(fā)適用的聚合物載體是該技術(shù)能夠進(jìn)一步推廣應(yīng)用的關(guān)鍵。

1.2溶劑法

溶劑法也稱(chēng)共沉淀法或者共蒸發(fā)法。通常將處方比例的藥物和載體溶解于一種有機(jī)溶劑中，有時(shí)也會(huì)將二者分別溶于有機(jī)溶劑后再混合均勻，然后將有機(jī)溶劑除去從而得到SDs。在溶劑的除去過(guò)程中，藥物和載體之間的非共價(jià)分子相互作用，例如氫鍵，誘導(dǎo)了無(wú)定型產(chǎn)物的形成［35-36］。溶劑法的操作溫度較低，適用于熱不穩(wěn)定、 易揮發(fā)、 熔點(diǎn)高的物質(zhì)。面臨的問(wèn)題是制備時(shí)間較長(zhǎng)和有機(jī)溶劑殘留，殘留的溶劑一方面可能會(huì)毒害人類(lèi)身體健康，另一方面可能會(huì)誘導(dǎo)無(wú)定型藥物重結(jié)晶。購(gòu)買(mǎi)有機(jī)溶劑和溶劑去除設(shè)備所帶來(lái)的高額成本會(huì)加重藥企的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1.2.1 傳統(tǒng)溶劑蒸發(fā)法

傳統(tǒng)溶劑蒸發(fā)法是最實(shí)用的實(shí)驗(yàn)室制備SDs的方法，通常采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在真空環(huán)境下去除有機(jī)溶劑［37］，有時(shí)也會(huì)使用水浴鍋和蒸發(fā)皿來(lái)蒸發(fā)溶劑。該方法的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單易行和較低的相分離風(fēng)險(xiǎn)［23］。面臨的問(wèn)題是溶劑蒸發(fā)速率較慢， 產(chǎn)物收集困難和低可擴(kuò)展性。此外收集到的產(chǎn)品并不能直接用于壓片和裝填膠囊，需要經(jīng)過(guò)研磨、 粉碎、 造粒等后處理過(guò)程，然而該過(guò)程中產(chǎn)生的機(jī)械能和熱能可能會(huì)導(dǎo)致SDs出現(xiàn)潛在的穩(wěn)定性問(wèn)題。

1.2.2 噴霧干燥法

噴霧干燥技術(shù)憑借極快的溶劑去除效率已經(jīng)逐漸成為最受歡迎的SDs制備技術(shù)之一，大部分已上市的SDs產(chǎn)品都是采用該技術(shù)制備的。在這項(xiàng)技術(shù)中，藥物和載體的溶液或懸浮液被泵送至干燥室的噴嘴處?kù)F化產(chǎn)生液滴，干燥室中產(chǎn)生的熱空氣會(huì)在幾秒鐘內(nèi)干燥霧化液滴以生成SDs粉末［38］。在實(shí)際生產(chǎn)中，研究人員常致力于盡可能低的溶劑殘留量，因此噴霧干燥后的二次干燥是必須的步驟。在噴霧干燥過(guò)程中，研究人員通過(guò)調(diào)節(jié)配方（溶劑、 原料藥和輔料的比例）和工藝參數(shù)（進(jìn)料流量、 進(jìn)料溫度）可以有效地控制產(chǎn)品的特性和性能，合適的處方和工藝參數(shù)可以有效地避免相分離和重結(jié)晶的風(fēng)險(xiǎn)。由于操作溫度較低，因此噴霧干燥技術(shù)可有效避免藥物的熱降解［39］。噴霧干燥技術(shù)具有生產(chǎn)工藝易放大的優(yōu)勢(shì)，Sawicki等［40］研究發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥技術(shù)展現(xiàn)出比冷凍干燥技術(shù)更優(yōu)秀的可擴(kuò)展性，與冷凍干燥技術(shù)生產(chǎn)的SDs相比具有更好的溶解性能?？墒?，通過(guò)這項(xiàng)技術(shù)制備的SDs通常具有低堆積密度和較差的流動(dòng)性，這可能會(huì)影響下游加工的順利進(jìn)行和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。該技術(shù)面臨的另一問(wèn)題是藥物和載體在進(jìn)料溶液中可能存在較大的溶解度差異，導(dǎo)致最終生成不均勻的SDs［41-42］。物料在設(shè)備壁上的黏附問(wèn)題以及防爆問(wèn)題也在限制著這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展［8］。

1.2.3 冷凍干燥法

冷凍干燥法包括冷凍和凍干2個(gè)步驟，首先將含有藥物和載體的溶液或者懸浮液冷凍起來(lái)，然后通過(guò)降低冷凍液周?chē)鷫毫κ箻悠分械乃腿軇┌l(fā)生固氣轉(zhuǎn)化，從而除去有機(jī)溶劑得到SDs［43-44］。冷凍干燥法屬于連續(xù)工藝，生產(chǎn)效率較高并且具有實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)的潛力。很明顯，采用該方法制備SDs可有效避免藥物的氧化、 分解以及熱降解。研究表明，用冷凍干燥法制備的SDs具有相分離風(fēng)險(xiǎn)小、 結(jié)構(gòu)疏松和表面積大的特點(diǎn)。冷凍干燥法面臨的主要問(wèn)題是可供選擇的溶劑種類(lèi)非常有限，大部分有機(jī)溶劑的冷凍溫度很低且升華過(guò)程中仍然保持凍結(jié)，常用的溶劑僅有叔丁醇、 甲醇、 乙腈。較長(zhǎng)的循環(huán)周期和高額的生產(chǎn)成本也阻礙了該方法的推廣應(yīng)用［45］。

為了提高冷凍速率， 縮短SDs生產(chǎn)周期， 研究人員開(kāi)發(fā)了更加高效的冷凍干燥技術(shù)， 包括噴霧冷凍干燥技術(shù)（spray freeze drying， SFD）和超快速冷凍技術(shù)（ultra-rapid freezing， URF）。 SFD能夠使藥物和載體以最快的速度玻璃化， 從而有效降低了藥物和載體相分離的風(fēng)險(xiǎn)， 制備出的SDs具有較大的比表面積、低密度和長(zhǎng)期穩(wěn)定性。 Van等［46］分別采用噴霧干燥和SFD制備了四氫大麻酚SDs， 研究結(jié)果表明， 采用SFD制備的SDs中的藥物具有更好的穩(wěn)定性， 其原因是更快的冷卻速率使更多藥物與基質(zhì)結(jié)合。

1.2.4 流化床干燥法

流化床干燥法是一種具有工業(yè)可行性的SDs制備技術(shù)，流化床技術(shù)示意圖如圖6所示。根據(jù)不同的流化床工藝，采用該方法制備的SDs可以分成2種，分別是底噴工藝制備的固體分散顆粒（solid dispersion granules， SDGs）以及頂噴工藝制備的固體分散微丸（solid dispersion pellets， SDPs）［47-50］。與噴霧干燥法相似，流化床干燥法可以使藥物由結(jié)晶狀態(tài)轉(zhuǎn)化為無(wú)定型狀態(tài)以及使藥物和聚合物在分子水平上發(fā)生相互作用。與噴霧干燥法、HME法和共沉淀法制備的SDs相比，采用頂噴工藝制備SDGs具有優(yōu)異的流動(dòng)性、 可壓性。SDGs可以直接進(jìn)行壓片或者裝填膠囊而無(wú)需額外的下游加工步驟，不僅縮短了產(chǎn)品生產(chǎn)周期，而且大大減少了后處理過(guò)程中潛在的SDs穩(wěn)定性問(wèn)題。采用底噴包衣工藝制備的SDPs是一種結(jié)合了SDs和微丸優(yōu)勢(shì)的多單位劑型。研究人員可以通過(guò)改變進(jìn)料溶液的量輕松改變藥物裝載量以及通過(guò)包衣或單位組合調(diào)整藥物釋放，為市場(chǎng)提供能夠滿足各種患者需求的產(chǎn)品［50-51］?？诜o藥后，SDPs可以均勻地?cái)U(kuò)散到整個(gè)胃腸道，從而減輕局部胃腸道副作用，并降低單位劑型引起的劑量?jī)A倒風(fēng)險(xiǎn)［52］。研究人員還可以將額外的賦形劑包覆在SDGs或者SDPs上以達(dá)到控制釋放曲線和增強(qiáng)穩(wěn)定性的目的［53-55］。采用流化床干燥法制備的同時(shí)具有優(yōu)異溶解性能和流動(dòng)性的SDGs或者SDPs無(wú)疑是傳統(tǒng)SDs的理想替代品；然而與其他基于溶劑法的SDs制備工藝相似，流化床干燥法也面臨著溶劑殘留的問(wèn)題，因此研究人員通常會(huì)在產(chǎn)品制備結(jié)束后進(jìn)行二次干燥以最大限度減少溶劑殘留。

1.2.5 超臨界流體法

超臨界流體（supercritical fluids， SCFs）法是指在臨界壓力和臨界溫度條件下同時(shí)呈現(xiàn)氣態(tài)和液態(tài)特性的氣體。SCFs的液體性質(zhì)有利于藥物-聚合物的增溶，而氣體性質(zhì)可以有效促進(jìn)固體擴(kuò)散和溶劑蒸發(fā)。二氧化碳因價(jià)廉易得、 無(wú)毒、 生物相容性好、 環(huán)境影響小、 超臨界條件容易達(dá)到等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)逐漸成為當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的SCFs［30］。SCFs技術(shù)能夠在非常短的時(shí)間和無(wú)需溶劑情況下生產(chǎn)出表面光滑、分散性好和粒徑范圍較窄的SDs，研究人員可以通過(guò)調(diào)節(jié)配方和工藝參數(shù)以制備所需粒度分布的SDs。在諸多SDs的制備方法中，SCFs技術(shù)被認(rèn)為是一種創(chuàng)新和有良好前景的技術(shù)。與其他溶劑蒸發(fā)工藝相比，SCFs技術(shù)具有成本低、對(duì)環(huán)境友好的優(yōu)勢(shì)。SCFs技術(shù)的分類(lèi)如表2所示［56］。

Van等［57］采用RESS技術(shù)成功制備了青蒿素SDs，改善了青蒿素的水溶性。Brion等［58］通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)確定了在使用PGSS法制備SDs過(guò)程中影響最大的2個(gè)參數(shù)（高壓釜的溫度、 壓力），并確定了最佳工藝條件，最終成功改善了新化學(xué)實(shí)體的水溶性。Wu等［59］分別采用PCA和噴霧干燥技術(shù)制備了吡羅昔康-聚乙烯吡咯烷酮SDs，結(jié)果表明，采用PCA技術(shù)制備的SDs具有更好的溶解性能。SCFs技術(shù)也可以與其他SDs制備技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用來(lái)制備SDs。在與HME技術(shù)聯(lián)合時(shí)，超臨界CO2可以作為增塑劑來(lái)降低加工溫度和熔體黏度［60］。在與噴霧干燥技術(shù)聯(lián)合時(shí)，超臨界CO2可以作為萃取溶劑從物料中提取殘留溶劑以盡可能減少溶劑殘留［61］。SCFs技術(shù)也存在一定的局限性，包括購(gòu)買(mǎi)設(shè)備產(chǎn)生的高額費(fèi)用，基礎(chǔ)理論研究不夠扎實(shí)，大部分藥物和載體在超臨界CO2中的溶解度較低［62］。

1.2.6 共沉淀法

共沉淀法是一種將反溶劑逐漸滴加到溶有藥物和聚合物的溶液中，從而使二者共同沉淀以獲得SDs的方法［34］。該方法相對(duì)簡(jiǎn)單，成本較低而且放大起來(lái)相對(duì)容易，Zelboraf就是采用共沉淀技術(shù)生產(chǎn)的商業(yè)化SDs產(chǎn)品。共沉淀法可以通過(guò)配方設(shè)計(jì)和調(diào)節(jié)沉淀過(guò)程來(lái)精確控制產(chǎn)品的多種晶型或尺寸。一方面，該方法可以制備具有較大粒徑的SDs，流動(dòng)性可以滿足直接加工的需要，省去了繁瑣的造粒過(guò)程；另一方面，該方法還可以通過(guò)快速共沉淀制備無(wú)定型納米顆粒，非晶化和納米化可以在改善藥物溶解性能上發(fā)揮協(xié)同作用，最大程度地改善藥物溶解度和生物利用度［72］。該方法的顯著缺點(diǎn)是洗滌和干燥過(guò)程中存在的熱、濕氣可能會(huì)引起SDs重結(jié)晶。

1.2.7 靜電紡絲法

靜電紡絲技術(shù)可以制備具有極高藥物溶解速率的納米纖維形式的SDs，是SDs技術(shù)和納米技術(shù)的結(jié)合［73］。在靜電紡絲過(guò)程中，藥物和載體的溶液通過(guò)電場(chǎng)力克服表面張力完成噴射，噴出的溶液在加速通過(guò)電場(chǎng)時(shí)迅速完成溶劑的蒸發(fā)形成納米或者亞微米直徑的纖維狀SDs，因此原料藥的溶解性能可以通過(guò)納米技術(shù)和SDs技術(shù)協(xié)同改善［30］。研究人員可以通過(guò)改變?nèi)芤罕砻鎻埩Γ?調(diào)整高壓類(lèi)型、 喂料速率及電導(dǎo)率來(lái)對(duì)產(chǎn)品的粒度分布進(jìn)行控制。一步自上而下的簡(jiǎn)單制造工藝，極少的溶劑殘留和良好的可擴(kuò)展性使該方法獲得了極大的關(guān)注。Yu等［74］研究表明，與真空干燥、 冷凍干燥和加熱干燥制備SDs相比，靜電紡絲技術(shù)制備的納米纖維狀SDs具有更快的溶解速度，這得益于其較大的表面積、 高孔隙率和基質(zhì)中更均勻的藥物分布，然而較低的生產(chǎn)效率、 復(fù)雜的工藝設(shè)計(jì)、 較差的產(chǎn)品重現(xiàn)性和一定的電噴涂專(zhuān)業(yè)知識(shí)門(mén)檻等缺陷限制了該技術(shù)的應(yīng)用。

1.3溶劑-熔融法

溶劑-熔融法是指將溶有藥物的溶劑與熔融的載體混合后，經(jīng)干燥和固化形成SDs的過(guò)程［75］，是溶劑法與熔融法的結(jié)合。與溶劑法相比，溶劑-熔融法需要較少的溶劑，并且熔融狀態(tài)的載體更易分散和溶解；與熔融法相比，溶劑-熔融法需要更低的操作溫度和更短的加熱時(shí)間，因此能夠有效避免藥物的熱降解［23］。

1.4機(jī)械分散法

機(jī)械分散法又稱(chēng)研磨法，是指將藥物和載體材料混合后，通過(guò)一些機(jī)械過(guò)程，如球磨或研磨，來(lái)減小藥物的粒度、 提高分散度并引起一定程度的非晶化的SDs制備過(guò)程［9］。該方法十分簡(jiǎn)單，無(wú)需有機(jī)試劑，但是原料藥非晶化的程度比較低，并且需要使用比例較大的載體材料，僅適用于在實(shí)驗(yàn)室中制備小劑量藥物的SDs［76］。Mesallati等［77］采用球磨法成功制備了環(huán)丙沙星SDs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)酸性聚合物更適合作為環(huán)丙沙星的載體，因?yàn)樗嵝跃酆衔锼軌蚺c環(huán)丙沙星形成穩(wěn)定的離子相互作用。

2 質(zhì)量控制

2.1藥物固態(tài)

藥物固態(tài)即藥物的固體存在狀態(tài)，原料藥的固態(tài)對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性和性能有很大的影響［78］。每種固態(tài)都有自己的物理特性，如儲(chǔ)存穩(wěn)定性和溶解度。SDs中藥物的溶解性能取決于結(jié)晶形式。無(wú)定形藥物往往表現(xiàn)出比結(jié)晶形式藥物更高的溶解度，因?yàn)榕c具有有序晶格結(jié)構(gòu)的高度結(jié)晶化合物相比，溶出介質(zhì)需要更少的能量來(lái)突破無(wú)序的晶格結(jié)構(gòu)［79］。不適當(dāng)?shù)呐浞皆O(shè)計(jì)或生產(chǎn)工藝可能導(dǎo)致SDs存在結(jié)晶藥物，對(duì)設(shè)計(jì)為無(wú)定形狀態(tài)的制劑的溶出行為產(chǎn)生不利影響，而且即使少量的晶體也可以作為無(wú)定形基質(zhì)中的“種子”，導(dǎo)致進(jìn)一步的晶體生長(zhǎng)，對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性和溶解性能造成不良影響［80］。

目前對(duì)于藥物固態(tài)的表征和控制可以通過(guò)多種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。性狀是評(píng)估SDs固態(tài)最直觀的定性指標(biāo)之一。一般來(lái)說(shuō)，透明的SDs代表著晶型藥物已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型狀態(tài)，而渾濁甚至不透明的SDs通常仍含有結(jié)晶藥物［81］。粉末X射線衍射（powder X-ray diffraction， PXRD）也被用于對(duì)SDs中藥物的固態(tài)進(jìn)行定性或定量研究［81-82］。當(dāng)SDs中的藥物處于結(jié)晶狀態(tài)時(shí)，PXRD圖顯示為尖銳的毛刺峰；當(dāng)PXRD圖中藥物特征衍射峰消失則意味著晶體結(jié)構(gòu)的破壞，即藥物由結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型狀態(tài)。除了對(duì)于藥物的固態(tài)進(jìn)行定性研究外，PXRD還可以對(duì)藥物的固態(tài)進(jìn)行定量研究，需要注意的是，用于定量研究的樣品需要盡可能保持物理性質(zhì)的一致，結(jié)晶度小于5%的可能無(wú)法被PXRD檢測(cè)到［83］。差示掃描量熱法（differential scanning calorimetry， DSC）可以通過(guò)研究一定溫度范圍內(nèi)樣品的熱事件來(lái)對(duì)樣品的固態(tài)進(jìn)行定性或定量研究。溫度范圍的選擇很大程度上取決于藥物和聚合物各自的熱性質(zhì)，例如，熔點(diǎn)。SDs中的藥物由結(jié)晶狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型狀態(tài)通常表現(xiàn)為SDs的DSC圖中藥物的熔點(diǎn)峰減弱或消失。DSC也可根據(jù)樣品玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的變化來(lái)評(píng)估藥物是否發(fā)生了固態(tài)轉(zhuǎn)變。DSC、 PXRD都是基于實(shí)驗(yàn)室的離線測(cè)量方式，這種方法耗時(shí)低效，在加工和質(zhì)量反饋之間存在一個(gè)很長(zhǎng)的滯后期，使得過(guò)程控制具有很大的挑戰(zhàn)性。近年來(lái)，近紅外光譜技術(shù)（near infrared， NIR）和拉曼光譜技術(shù)被廣泛用來(lái)在線監(jiān)測(cè)HME制備SDs過(guò)程中藥物的固態(tài)變化，通過(guò)可視化材料在機(jī)筒中的固態(tài)變化提高了對(duì)過(guò)程的理解［21］。Saerens等［84］通過(guò)將光纖拉曼探頭分別安裝在擠出機(jī)的5個(gè)部分實(shí)現(xiàn)了對(duì)整個(gè)機(jī)筒內(nèi)藥物固態(tài)變化的光譜可視化，有助于處方和工藝參數(shù)的優(yōu)化，以獲得具有理想固態(tài)特性的SDs。Saerens等［85］的另一項(xiàng)研究表明，與DSC和PXRD相比，在線拉曼光譜技術(shù)結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法是一種更可靠、更靈敏的藥物固態(tài)表征方法。

在對(duì)SDs的固態(tài)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，僅采用一種技術(shù)進(jìn)行表征很可能得到不準(zhǔn)確的結(jié)果，正確的做法是采用多種技術(shù)對(duì)固態(tài)進(jìn)行綜合評(píng)估。

2.2藥物和聚合物之間的相互作用

藥物和聚合物之間的相互作用通常包括離子相互作用、 氫鍵、 偶極-偶極相互作用和范德華相互作用［86-88］。藥物和聚合物之間的強(qiáng)相互作用，特別是離子鍵和氫鍵相互作用，在改善SDs的混溶性和物理穩(wěn)定性，提高藥物可制造性，維持藥物在溶液中的過(guò)飽和狀態(tài)，阻止藥物在胃腸道中沉淀，抑制藥物重結(jié)晶方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。藥物和聚合物之間相互作用的表征方法及判斷依據(jù)如表3所示。連接光纖的NIR探頭和拉曼探頭也被集成到HME機(jī)上，用來(lái)在線監(jiān)測(cè)SDs制備過(guò)程中藥物和聚合物之間的相互作用［89-90］。

2.3溶出度

SDs的溶出度不僅是處方和工藝優(yōu)化的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)， 而且是產(chǎn)品安全、 有效的根本保證。 藥物必須通過(guò)溶解到胃腸液中， 進(jìn)入腸壁并穿過(guò)肝臟以進(jìn)入全身血液， 才能在人體內(nèi)充分發(fā)揮療效， 因此， 溶出度的檢測(cè)是SDs質(zhì)量控制的又一關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 與其他醫(yī)藥產(chǎn)品相同， SDs的溶出性質(zhì)考察主要是使用液相色譜法或者紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定不同釋放時(shí)間段內(nèi)藥物的累積釋放度， 進(jìn)而繪制藥物的溶出曲線， 并計(jì)算藥物的體外釋放動(dòng)力學(xué)方程［91］。 McFall等［92］采用紫外-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定了不同時(shí)間點(diǎn)時(shí)阿立哌唑SDs的累積釋放量， 并繪制了溶出曲線， 結(jié)果表明， 阿立哌唑SDs明顯改善了藥物的溶出行為。 Yun等［93］以蛇床子素SDs為研究對(duì)象， 采用高效液相色譜法考察了蛇床子素在溶出介質(zhì)中的累積釋放情況， 結(jié)果表明， 與原料藥相比， 采用合適聚合物制備的蛇床子素SDs具有更加優(yōu)異的溶出性質(zhì)。

2.4粉體學(xué)性質(zhì)

一般來(lái)說(shuō)，大多數(shù)技術(shù)制備的SDs都是具有低堆積密度和較差流動(dòng)性的粉末產(chǎn)品，SDs只是一種制劑中間體，需要經(jīng)過(guò)一定的制劑工藝過(guò)程制備成片劑、 膠囊劑、 顆粒劑，其粉體學(xué)性質(zhì)會(huì)影響下游加工過(guò)程的順利進(jìn)行和最終產(chǎn)品的質(zhì)量。以粉末產(chǎn)品壓片為例，較差的粉末特性會(huì)導(dǎo)致片劑存在含量不均勻、 硬度不夠、 松片等質(zhì)量問(wèn)題，因此對(duì)SDs粉體學(xué)性質(zhì)的了解和后續(xù)的控制在制劑的開(kāi)發(fā)和加工中至關(guān)重要。流動(dòng)性、 可壓性、 粒度分布是常用來(lái)評(píng)估粉體功能特性的基本指標(biāo)。流動(dòng)性是口服固體制劑配方和工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵因素，直接影響制藥過(guò)程的效率、 成本和最終產(chǎn)品的質(zhì)量［94］。粉末的流動(dòng)性主要通過(guò)多個(gè)參數(shù)進(jìn)行綜合評(píng)估，常用參數(shù)包括休止角、豪斯納比和卡爾指數(shù)等。休止角、 卡爾指數(shù)和豪斯納比與流動(dòng)性之間的關(guān)系如表4所示［95］。可壓性是指材料在壓力下變形的能力，本質(zhì)是反映體積和壓力的關(guān)系。研究人員可以通過(guò)卡爾指數(shù)和片劑的脆碎度來(lái)評(píng)價(jià)可壓性，此外壓縮位移實(shí)驗(yàn)也被用來(lái)評(píng)估可壓性［96］。較差的可壓性可能會(huì)導(dǎo)致儀器的損壞、 片劑的拉伸強(qiáng)度降低［95］。Kim等［47］以休止角、 豪斯納比、卡爾指數(shù)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，比較了制備的SDGs和相同處方的物理混合物的粉體學(xué)性質(zhì)，結(jié)果表明，SDGs具有優(yōu)于物理混合物的流動(dòng)性和可壓性，凸顯了SDGs成為傳統(tǒng)SDs前瞻性替代品的潛力。Kwon等［49］使用豪斯納比、 卡爾指數(shù)對(duì)制備的塞來(lái)昔布SDGs的流動(dòng)性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，SDGs流動(dòng)性優(yōu)于塞來(lái)昔布粉。粒度分布表示粉體中不同粒徑的粒子群所占比例，反映了粒子大小的均勻程度，粉末的流動(dòng)性、 溶解特性、 穩(wěn)定性和混合均勻性都會(huì)受到粒度分布的影響。常用的粒度測(cè)量方法包括視覺(jué)法、 分離法、 射流掃描法、 場(chǎng)掃描法、 沉降法等5種基本的方法。常用的粒度測(cè)量方法和測(cè)量范圍如表5所示［97-99］。Kim等［47］采用激光散射法檢測(cè)了微晶纖維素和SDGs的粒徑，結(jié)果表明，與造粒底物微晶纖維素相比，SDGs的粒徑增加了約2.7倍。

3 總結(jié)與展望

本文中對(duì)SDs的制備技術(shù)以及對(duì)SDs進(jìn)行質(zhì)量控制需要考慮的幾個(gè)方面進(jìn)行了綜述。 SDs制劑的成功開(kāi)發(fā)取決于正確的制備技術(shù)和全面、 準(zhǔn)確的質(zhì)量控制。 深入了解各種制備技術(shù)的應(yīng)用場(chǎng)景、 優(yōu)點(diǎn)和局限性是正確選擇制備技術(shù)的前提。 藥物和聚合物的物理化學(xué)性質(zhì)對(duì)于選擇合適制備策略的重要性也不容忽視， 這些性質(zhì)關(guān)系到最終產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性， 未來(lái)應(yīng)進(jìn)行全面的審查。

雖然目前已經(jīng)有許多技術(shù)被用于SDs的制備，但是仍然存在一些問(wèn)題需要解決，主要是有毒溶劑的使用和藥物可能存在的熱降解風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)于商業(yè)上可行的制備技術(shù)的選擇仍舊十分局限，在未來(lái)，研究人員應(yīng)該嘗試開(kāi)發(fā)更多簡(jiǎn)單、 高效和擴(kuò)展性好的SDs制備技術(shù)。在對(duì)SDs進(jìn)行質(zhì)量控制方面，研究人員除了要對(duì)固態(tài)、 藥物和聚合物之間的相互作用和溶出特性進(jìn)行考察之外，還要對(duì)SDs的粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確、 全面的考察。

同時(shí)具有優(yōu)異流動(dòng)性和溶解性能的SDs將會(huì)極大程度推動(dòng)SDs產(chǎn)品的商業(yè)化發(fā)展，相信隨著新穎和優(yōu)化的制備技術(shù)的引入以及更加全面、 準(zhǔn)確質(zhì)量控制措施的實(shí)施，有望在保證產(chǎn)品質(zhì)量和性能的前提下，不斷提高SDs產(chǎn)品的生產(chǎn)率。

利益沖突聲明（Conflict of Interests）

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者貢獻(xiàn)（Author’s Contributions）

張曉陽(yáng)構(gòu)思了評(píng)論文章并撰寫(xiě)文章的初稿。應(yīng)澤華進(jìn)行了所有文獻(xiàn)的檢索。郭抒博進(jìn)行了所有文獻(xiàn)的檢索。李文龍審閱并修改了稿件。所有作者均閱讀并同意了最終稿件的提交。

ZHANG Xiaoyang conceptualized the review article and wrote the first draft of the article. YING Zehua conducted all literature searches. GUO Shubo conducted all literature searches. LI Wenlong reviewed and revised the manuscript. All authors read and agreed to the submission of the final manuscript.

參考文獻(xiàn)（References）

［1］MISHRA D K， DHOTE V， BHARGAVA A， et al. Amorphous solid dispersion technique for improved drug delivery： basics to clinical applications［J］. Drug Delivery and Translational Research， 2015， 5（6）： 552-565.

［2］SKRDLA P J. Estimating the maximal solubility advantage of drug salts［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2021， 595： 120228.

［3］YAO S C， CHEN N Y， SUN X X， et al. Size-dependence of the skin penetration of andrographolide nanosuspensions： in vitro release-ex vivo permeation correlation and visualization of the delivery pathway［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2023， 641： 123065.

［4］MIRCHANDANI Y， PATRAVALE V B. Solid lipid nanoparticles for hydrophilic drugs［J］. Journal of Controlled Release， 2021， 335： 457-464.

［5］KANUJA H K， AWASTHI R， MEHTA M， et al. Nanosuspensions-an update on recent patents， methods of preparation， and evaluation parameters［J］. Recent Patents on Nanotechnology， 2021， 15（4）： 351-366.

［6］ALSHETAILI A， ALMUTAIRY B K， ALSHEHRI S M， et al. Development and characterization of sustained-released donepezil hydrochloride solid dispersions using hot melt extrusion technology［J］. Pharmaceutics， 2021， 13（2）： 213.

［7］BHUJBAL S V， MITRA B， JAIN U， et al. Pharmaceutical amorphous solid dispersion： a review of manufacturing strategies［J］. Acta Pharmaceutica Sinica B， 2021， 11（8）： 2505-2536.

［8］VASCONCELOS T， MARQUES S， DAS NEVES J， et al. Amorphous solid dispersions： rational selection of a manufacturing process［J］. Advanced Drug Delivery Reviews， 2016， 100： 85-101.

［9］ZHANG J， GUO M S， LUO M Q， et al. Advances in the development of amorphous solid dispersions： the role of polymeric carriers［J］. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences， 2023， 18（4）： 100834.

［10］HOSSAIN S， KABEDEV A， PARROW A， et al. Molecular simulation as a computational pharmaceutics tool to predict drug solubility， solubilization processes and partitioning［J］. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2019， 137： 46-55.

［11］MA X Y， HUANG S Y， LOWINGER M B， et al. Influence of mechanical and thermal energy on nifedipine amorphous solid dispersions prepared by hot melt extrusion： preparation and physical stability［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2019， 561： 324-334.

［12］SKRDLA P J， FLOYD P D， DELL’ORCO P C. Predicted amorphous solubility and dissolution rate advantages following moisture sorption： case studies of indomethacin and felodipine［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2019， 555： 100-108.

［13］潘虹， 李飛， 柴碩， 等. 甘草次酸固體分散體3種制備工藝比較［J］. 中國(guó)藥業(yè)， 2022， 31（18）： 57-61.

PAN H， LI F， CHAI S， et al. Comparison of three preparation technologies of glycyrrhetinic acid solid dispersion［J］. China Pharmaceuticals， 2022， 31（18）： 57-61.

［14］CHIVATE A， GARKAL A， DHAS N， et al. Hot-melt extrusion： an emerging technique for solubility enhancement of poorly water-soluble drugs［J］. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology， 2021， 75（4）： 357-373.

［15］TRAN P H L， LEE B J， TRAN T T D. Recent studies on the processes and formulation impacts in the development of solid dispersions by hot-melt extrusion［J］. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2021， 164： 13-19.

［16］ALZAHRANI A， NYVANANDI D， MANDATI P， et al. A systematic and robust assessment of hot-melt extrusion-based amorphous solid dispersions： theoretical prediction to practical implementation［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2022， 624： 121951.

［17］MATADH A V， ECHANUR A， SURESH S， et al. Can continuous manufacturing of topical semisolids by hot melt extrusion soon be a reality？［J］. Molecular Pharmaceutics， 2023， 20（8）： 3779-3790.

［18］REPKA M A， BANDARI S， KALLAKUNTA V R， et al. Melt extrusion with poorly soluble drugs-an integrated review［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2018， 535（1/2）： 68-85.

［19］LI J L， LI C H， ZHANG H， et al. Preparation of azithromycin amorphous solid dispersion by hot-melt extrusion： an advantageous technology with taste masking and solubilization effects［J］. Polymers， 2022， 14（3）： 495.

［20］SALAVE S， PRAYAG K， RANA D， et al. Recent progress in hot melt extrusion technology in pharmaceutical dosage form design［J］. Recent Advances in Drug Delivery and Formulation， 2022， 16（3）： 170-191.

［21］WESHOLOWSKI J， PRILL S， BERGHAUS A， et al. Inline UV/Vis spectroscopy as PAT tool for hot-melt extrusion［J］. Drug Delivery and Translational Research， 2018， 8（6）： 1595-1603.

［22］MUNIR N， NUGENT M， WHITAKER D， et al. Machine learning for process monitoring and control of hot-melt extrusion： current state of the art and future directions［J］. Pharmaceutics， 2021， 13（9）： 1432.

［23］VO C L N， PARK C， LEE B J. Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly water-soluble drugs［J］. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2013， 85（3）： 799-813.

［24］SEO A， HOLM P， KRISTENSEN H G， et al. The preparation of agglomerates containing solid dispersions of diazepam by melt agglomeration in a high shear mixer［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2003， 259（1/2）： 161-171.

［25］ALEKSIC′ I， D- URI J， ILIC′ I， et al. In silico modeling of in situ fluidized bed melt granulation［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2014， 466（1/2）： 21-30.

［26］孫嘉慧， 唐海， 楊美青， 等. 固體分散體技術(shù)提高難溶性藥物溶解度研究進(jìn)展［J］. 化工與醫(yī)藥工程， 2021， 42（5）： 38-43.

SUN J H， TANG H， YANG M Q， et al. Research progress in improving solubility of insoluble drugs by solid dispersion technique［J］. Chemical and Pharmaceutical Engineering， 2021，42（5）：38-43.

［27］JERMAIN S V， MILLER D， SPANGENBERG A， et al. Homogeneity of amorphous solid dispersions： an example with KinetiSol ［J］. Drug Development and Industrial Pharmacy， 2019， 45（5）： 724-735.

［28］ELLENBERGER D J， MILLER D A， WILLIAMS R O. Expanding the application and formulation space of amorphous solid dispersions with KinetiSol： a review［J］. AAPS PharmSciTech， 2018， 19（5）： 1933-1956.

［29］DINUNZIO J C， BROUGH C， MILLER D A， et al. Fusion processing of itraconazole solid dispersions by KinetiSol dispersing： a comparative study to hot melt extrusion［J］. Journal of Pharmaceutical Sciences， 2010， 99（3）： 1239-1253.

［30］BIKIARIS D N. Solid dispersions： Part II： new strategies in manufacturing methods for dissolution rate enhancement of poorly water-soluble drugs［J］. Expert Opinion on Drug Delivery， 2011， 8（12）： 1663-1680.

［31］DUMPA N， BUTREDDY A， WANG H H， et al. 3D printing in personalized drug delivery： an overview of hot-melt extrusion-based fused deposition modeling［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2021， 600： 120501.

［32］DESHKAR S， RATHI M， ZAMBAD S， et al. Hot melt extrusion and its application in 3D printing of pharmaceuticals［J］. Current Drug Delivery， 2021， 18（4）： 387-407.

［33］KHALID G M， BILLA N. Solid dispersion formulations by FDM 3D printing： a review［J］. Pharmaceutics， 2022， 14（4）： 690.

［34］BANDARI S， NYAVANANDI D， DUMPA N， et al. Coupling hot melt extrusion and fused deposition modeling： critical properties for successful performance［J］. Advanced Drug Delivery Reviews， 2021， 172： 52-63.

［35］PASSERINI N， CALOGER G， ALBERTINI B， et al. Melt granulation of pharmaceutical powders： a comparison of high-shear mixer and fluidised bed processes［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2010， 391（1/2）： 177-186.

［36］STI P L， BOCZ K， PATAKI H， et al. Comparison of spray drying， electroblowing and electrospinning for preparation of Eudragit E and itraconazole solid dispersions［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2015， 494（1）： 23-30.

［37］劉詩(shī)苑. 諾氟沙星固體分散體的形成機(jī)制及性質(zhì)研究［D］. 天津： 天津大學(xué)， 2020.

LIU S Y. Study on the formation mechanism and properties of norfloxacin solid dispersion［D］. Tianjin： Tianjin University， 2020.

［38］亢思瑩， 顧宙輝， 黃鑫. 噴霧干燥技術(shù)在固體分散體制備中的應(yīng)用［J］. 藥學(xué)與臨床研究， 2022， 30（2）： 159-161.

KANG S Y， GU Z H， HUANG X. Application of spray dry technology in preparation of solid dispersion［J］. Pharmaceutical and Clinical Research， 2022， 30（2）： 159-161.

［39］HENGSAWAS SURASARANG S， KEEN J M， HUANG S Y， et al. Hot melt extrusion versus spray drying： hot melt extrusion degrades albendazole［J］. Drug Development and Industrial Pharmacy， 2017， 43（5）： 797-811.

［40］SAWICKI E， BEIJNEN J H， SCHELLENS J H M， et al. Pharmaceutical development of an oral tablet formulation containing a spray dried amorphous solid dispersion of docetaxel or paclitaxel［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2016， 511（2）： 765-773.

［41］BHARDWAJ V， TRASI N S， ZEMLYANOV D Y， et al. Surface area normalized dissolution to study differences in itraconazole-copovidone solid dispersions prepared by spray-drying and hot melt extrusion［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2018， 540（1/2）： 106-119.

［42］BHUJBAL S V， ZEMLYANOV D Y， CAVALLARO A， et al. Qualitative and quantitative characterization of composition heterogeneity on the surface of spray dried amorphous solid dispersion particles by an advanced surface analysis platform with high surface sensitivity and superior spatial resolution［J］. Molecular Pharmaceutics， 2018， 15（5）： 2045-2053.

［43］VALKAMA E， HALUSKA O， LEHTO V P， et al. Production and stability of amorphous solid dispersions produced by a freeze-drying method from DMSO［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2021， 606： 120902.

［44］JIN S， LEE C H， LIM D Y， et al. Improved hygroscopicity and bioavailability of solid dispersion of red ginseng extract with silicon dioxide［J］. Pharmaceutics， 2021， 13（7）： 1022.

［45］胡獻(xiàn)躍， 胡亞男， 黃東緯， 等. 冷凍干燥法制備甲苯磺酸拉帕替尼固體分散體及其大鼠藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)［J］. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)， 2020， 37（3）： 299-303.

HU X Y， HU Y N， HUANG D W， et al. Preparation of lapatinib ditosylate solid dispersions by freeze-drying technology and its pharmacokinetic evaluation in rats［J］. Chinese Journal of Modern Applied Pharmacy， 2020， 37（3）： 299-303.

［46］VAN DROOGE D J， HINRICHS W L J， DICKHOFF B H J， et al. Spray freeze drying to produce a stable Δ9-tetrahydrocannabinol containing inulin-based solid dispersion powder suitable for inhalation［J］. European Journal of Pharmaceutical Sciences， 2005， 26（2）： 231-240.

［47］KIM J S， UD DIN F， CHOI Y J， et al. Hydroxypropyl-β-cyclodextrin-based solid dispersed granules： a prospective alternative to conventional solid dispersion［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2022， 628： 122286.

［48］SHANMUGAM S， IM H T， SOHN Y T， et al. Enhanced oral bioavailability of paclitaxel by solid dispersion granulation［J］. Drug Development and Industrial Pharmacy， 2015， 41（11）： 1864-1876.

［49］KWON H J， HEO E J， KIM Y H， et al. Development and evaluation of poorly water-soluble celecoxib as solid dispersions containing nonionic surfactants using fluidized-bed granulation［J］. Pharmaceutics， 2019， 11（3）： 136.

［50］LI J， MIAO X Q， CHEN T K， et al. Preparation and characterization of pelletized solid dispersion of resveratrol with mesoporous silica microparticles to improve dissolution by fluid-bed coating techniques［J］. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences， 2016， 11（4）： 528-535.

［51］LI J， LIU P， LIU J P， et al. Novel Tanshinone II A ternary solid dispersion pellets prepared by a single-step technique： in vitro and in vivo evaluation［J］. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2012， 80（2）： 426-432.

［52］WU S J， ZENG Q， ZHANG Z Y， et al. Development of sinomenine hydrochloride sustained-release pellet using a novel whirlwind fluidized bed［J］. Journal of Drug Delivery Science and Technology， 2022， 78： 103956.

［53］BOEL E， VAN DEN MOOTER G. The impact of applying an additional polymer coating on high drug-loaded amorphous solid dispersions layered onto pellets［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2023， 630： 122455.

［54］NIKOWITZ K， PINTYE-HDI K， REGDON G. Study of the recrystallization in coated pellets： effect of coating on API crystallinity［J］. European Journal of Pharmaceutical Sciences， 2013， 48（3）： 563-571.

［55］DEREYMAKER A， PELGRIMS J， ENGELEN F， et al. Controlling the release of indomethacin from glass solutions layered with a rate controlling membrane using fluid-bed processing： part 2： the influence of formulation parameters on drug release［J］. Molecular Pharmaceutics， 2017， 14（4）： 974-983.

［56］TRAN P， PARK J S. Application of supercritical fluid technology for solid dispersion to enhance solubility and bioavailability of poorly water-soluble drugs［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2021， 610： 121247.

［57］VAN NIJLEN T， BRENNAN K， VAN DEN MOOTER G， et al. Improvement of the dissolution rate of artemisinin by means of supercritical fluid technology and solid dispersions［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2003， 254（2）： 173-181.

［58］BRION M， JASPART S， PERRONE L， et al. The supercritical micronization of solid dispersions by particles from gas saturated solutions using experimental design［J］. The Journal of Supercritical Fluids， 2009， 51（1）： 50-56.

［59］WU K， LI J， WANG W， et al. Formation and characterization of solid dispersions of piroxicam and polyvinylpyrrolidone using spray drying and precipitation with compressed antisolvent［J］. Journal of Pharmaceutical Sciences， 2009， 98（7）： 2422-2431.

［60］LYONS J G， HALLINAN M， KENNEDY J E， et al. Preparation of monolithic matrices for oral drug delivery using a supercritical fluid assisted hot melt extrusion process［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2007， 329（1/2）： 62-71.

［61］COSTA C， CASIMIRO T， CORVO M L， et al. Solid dosage forms of biopharmaceuticals in drug delivery systems using sustainable strategies［J］. Molecules， 2021， 26（24）： 7653.

［62］張維， 張志云， 張志麗， 等. 超臨界流體技術(shù)制備固體分散體的研究進(jìn)展［J］. 安徽醫(yī)藥， 2013， 17（6）： 903-905.

ZHANG W， ZHANG Z Y， ZHANG Z L， et al. Progress in preparation of solid dispersions using supercritical fluid process［J］. Anhui Medical and Pharmaceutical Journal， 2013， 17（6）： 903-905.

［63］KESHAVARZ A， KARIMI-SABET J， FATTAHI A， et al. Preparation and characterization of raloxifene nanoparticles using rapid expansion of supercritical solution （RESS）［J］. The Journal of Supercritical Fluids， 2012， 63： 169-179.

［64］ESSEL J T， IHNEN A C， CARTER J D. Production of naproxen nanoparticle colloidal suspensions for inkjet printing applications［J］. Industrial amp; Engineering Chemistry Research， 2014， 53（7）： 2726-2731.

［65］PATHAK P， MEZIANI M J， DESAI T R， et al. Nanosizing drug particles in supercritical fluid processing［J］. Journal of the American Chemical Society， 2004， 126（35）： 10842-10843.

［66］LI S M， LIU Y， LIU T， et al. Development and in-vivo assessment of the bioavailability of oridonin solid dispersions by the gas anti-solvent technique［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2011， 411（1/2）： 172-177.

［67］ADELI E. The use of supercritical anti-solvent （SAS） technique for preparation of irbesartan-pluronic F-127 nanoparticles to improve the drug dissolution［J］. Powder Technology， 2016， 298： 65-72.

［68］BIN AHN J， KIM D H， LEE S E， et al. Improvement of the dissolution rate and bioavailability of fenofibrate by the supercritical anti-solvent process［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2019， 564： 263-272.

［69］LEE S， NAM K， KIM M S， et al. Preparation and characterization of solid dispersions of itraconazole by using aerosol solvent extraction system for improvement in drug solubility and bioavailability［J］. Archives of Pharmacal Research， 2005， 28（7）： 866-874.

［70］YANG G， ZHAO Y P， FENG N P， et al. Improved dissolution and bioavailability of silymarin delivered by a solid dispersion prepared using supercritical fluids［J］. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences， 2015， 10（3）： 194-202.

［71］JUN S W， KIM M S， JO G H， et al. Cefuroxime axetil solid dispersions prepared using solution enhanced dispersion by supercritical fluids［J］. The Journal of Pharmacy and Pharmacology， 2005， 57（12）： 1529-1537.

［72］MORIKAWA C， UEDA K， OMORI M， et al. Formation mechanism of amorphous drug nanoparticles using the antisolvent precipitation method elucidated by varying the preparation temperature［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2021， 610： 121210.

［73］YU D G， YANG J M， BRANFORD-WHITE C， et al. Third generation solid dispersions of ferulic acid in electrospun composite nanofibers［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2010， 400（1/2）： 158-164.

［74］YU D G， BRANFORD-WHITE C， WHITE K， et al. Dissolution improvement of electrospun nanofiber-based solid dispersions for acetaminophen［J］. AAPS PharmSciTech， 2010， 11（2）： 809-817.

［75］ZHANG Q， PU Y Q， WANG B， et al. Characterization， molecular docking， and in vitro dissolution studies of solid dispersions of 20（S）-protopanaxadiol［J］. Molecules， 2017， 22（2）： 274.

［76］BOLOURCHIAN N， SHAFIEE PANAH M. The effect of surfactant type and concentration on physicochemical properties of carvedilol solid dispersions prepared by wet milling method［J］. Iranian Journal of Pharmaceutical Research IJPR， 2022， 21（1）： e126913.

［77］MESALLATI H， UMERSKA A， PALUCH K J， et al. Amorphous polymeric drug salts as ionic solid dispersion forms of ciprofloxacin［J］. Molecular Pharmaceutics， 2017， 14（7）： 2209-2223.

［78］PUGLIESE A， TOBYN M， HAWARDEN L E， et al. New development in understanding drug-polymer interactions in pharmaceutical amorphous solid dispersions from solid-state nuclear magnetic resonance［J］. Molecular Pharmaceutics， 2022， 19（11）： 3685-3699.

［79］PATIL H， TIWARI R V， REPKA M A. Hot-melt extrusion： from theory to application in pharmaceutical formulation［J］. AAPS PharmSciTech， 2016， 17（1）： 20-42.

［80］SAERENS L， DIERICKX L， LENAIN B， et al. Raman spectroscopy for the in-line polymer-drug quantification and solid state characterization during a pharmaceutical hot-melt extrusion process［J］. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2011， 77（1）： 158-163.

［81］馬駿威， 安娜. 熱熔擠出法固體分散體質(zhì)量評(píng)價(jià)的考慮［J］. 中國(guó)藥學(xué)雜志， 2020， 55（21）： 1819-1823.

MA J W， AN N. Consideration for quality evaluation of solid dispersions prepared by hot melt extrusion［J］. Chinese Pharmaceutical Journal， 2020， 55（21）： 1819-1823.

［82］LI Y C， PANG H S， GUO Z F， et al. Interactions between drugs and polymers influencing hot melt extrusion［J］. The Journal of Pharmacy and Pharmacology， 2014， 66（2）： 148-166.

［83］PANZADE P， SHENDARKAR G， KULKARNI D， et al. Solid state characterization and dissolution enhancement of nevirapine cocrystals［J］. Advanced Pharmaceutical Bulletin， 2021， 11（4）： 772-776.

［84］SAERENS L， VERVAET C， REMON J P， et al. Visualization and process understanding of material behavior in the extrusion barrel during a hot-melt extrusion process using Raman spectroscopy［J］. Analytical Chemistry， 2013， 85（11）： 5420-5429.

［85］SAERENS L， GHANAM D， RAEMDONCK C， et al. In-line solid state prediction during pharmaceutical hot-melt extrusion in a 12 mm twin screw extruder using Raman spectroscopy［J］. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2014， 87（3）： 606-615.

［86］BUDIMAN A， NURANI N V， LAELASARI E， et al. Effect of drug-polymer interaction in amorphous solid dispersion on the physical stability and dissolution of drugs： the case of α-mangostin［J］. Polymers， 2023， 15（14）： 3034.

［87］SARPAL K， DELANEY S， ZHANG G G Z， et al. Phase behavior of amorphous solid dispersions of felodipine： homogeneity and drug-polymer interactions［J］. Molecular Pharmaceutics， 2019， 16（12）： 4836-4851.

［88］WALDEN D M， BUNDEY Y， JAGARAPU A， et al. Molecular simulation and statistical learning methods toward predicting drug-polymer amorphous solid dispersion miscibility， stability， and formulation design［J］. Molecules， 2021， 26（1）： 182.

［89］VAN RENTERGHEM J， KUMAR A， VERVAET C， et al. Elucidation and visualization of solid-state transformation and mixing in a pharmaceutical mini hot melt extrusion process using in-line Raman spectroscopy［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2017， 517（1/2）： 119-127.

［90］ALMEIDA A， SAERENS L， DE BEER T， et al. Upscaling and in-line process monitoring via spectroscopic techniques of ethylene vinyl acetate hot-melt extruded formulations［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2012， 439（1/2）： 223-229.

［91］吳思俊， 張曉陽(yáng)， 郭抒博， 等. 中藥丸劑生產(chǎn)過(guò)程控制及質(zhì)量表征技術(shù)研究進(jìn)展［J］. 分析測(cè)試學(xué)報(bào)， 2023， 42（8）： 1012-1025.

WU S J， ZHANG X Y， GUO S B， et al. Research progress on production process control technology and quality characterization technology of traditional Chinese medicine pills［J］. Journal of Instrumental Analysis， 2023， 42（8）： 1012-1025.

［92］MCFALL H， SARABU S， SHANKAR V， et al. Formulation of aripiprazole-loaded pH-modulated solid dispersions via hot-melt extrusion technology： in vitro and in vivo studies［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2019， 554： 302-311.

［93］YUN F， KANG A， SHAN J J， et al. Preparation of osthole-polymer solid dispersions by hot-melt extrusion for dissolution and bioavailability enhancement［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2014， 465（1/2）： 436-443.

［94］MEGARRY A J， SWAINSON S M E， ROBERTS R J， et al. A big data approach to pharmaceutical flow properties［J］. International Journal of Pharmaceutics， 2019， 555： 337-345.

［95］YU Y T， ZHAO L J， LIN X， et al. Research on the powder classification and the key parameters affecting tablet qualities for direct compaction based on powder functional properties［J］. Advanced Powder Technology， 2021， 32（2）： 565-581.

［96］馬英杰， 逄秀娟， 王思玲， 等. 輔料對(duì)尼莫地平固體分散體粉體學(xué)性質(zhì)的影響［J］. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2009， 26（4）： 254-259.

MA Y J， PANG X J， WANG S L， et al. Effects of excipients on powder technology properties of nimodipine dispersion powders［J］. Journal of Shenyang Pharmaceutical University， 2009， 26（4）： 254-259.

［97］SARRAGUA M C， CRUZ A V， AMARAL H R， et al. Comparison of different chemometric and analytical methods for the prediction of particle size distribution in pharmaceutical powders［J］. Analytical and Bioanalytical Chemistry， 2011， 399（6）： 2137-2147.

［98］YOUNG Z， QU M L， CODAY M M， et al. Effects of particle size distribution with efficient packing on powder flowability and selective laser melting process［J］. Materials， 2022， 15（3）： 705.

［99］PAULI V， ROGGO Y， KLEINEBUDDE P， et al. Real-time monitoring of particle size distribution in a continuous granulation and drying process by near infrared spectroscopy［J］. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics， 2019， 141： 90-99.

Research progress on preparation techniques and

quality control of solid dispersions

ZHANG Xiaoyanga， YING Zehuaa， GUO Shuboa， LI Wenlonga， b

（a. College of Pharmaceutical Engineering of Traditional Chinese Medicine， b. Haihe Laboratory of

Modern Chinese Medicine， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin， 301617， China）

Abstract

Significance Drug solubilization is an essential step for orally administered medications to be absorbed systemically. Unfortunately， many drugs have poor water solubility， which severely limits their clinical applications. During drug Research amp; Development， various methods have been tried to overcome the poor water solubility of drug candidates， including salt formation， micritization， solid-lipid nanoparticles， nanosuspensions， and solid dispersions （SDs）. Among them， SDs technology stands out for the advantages of simplicity， rapidity， and maturity， making it oone of the most successful strategies for improving the dissolution properties of insoluble drugs. SDs. Hence， SDs have emerged as a hot research topic in the past decade.

Progress So far， many techniques have emerged for the preparation of SDs， which are derived from the following methods， including the melting method， solvent method， melt-solvent method， and milling-based method. Among them， melt-based hot melt extrusion technology （HME） has gained prominence as a solvent-free， commercially scalable method for various drug delivery systems. Additionally， spray drying technology known for its extremely fast solvent removal efficiencies and good scale-up capabilities， has become the most popular solvent method. The fluidized bed drying method stands out for its ability to prepare SDs with both good flowability and dissolution properties. Furthermore， 3D printing technology offers the advantages in personalization and dosage form customization for pharmaceutical production. Despite the availability of these techniques， the selection of appropriate preparation techniques for SDs remains a challenge due to the complex and variable physicochemical properties of APIs and polymers as well as the lack of in-depth knowledge of the preparation techniques. Although many drug products based on SDs technology have been successfully marketed since 1989， the current quality control of SDs was still limited to the solid state， drug-polymer interactions， and dissolution， neglecting the crucial powder properties of SDs. Notably， SDs serve as formulation intermediates and need further processing into tablets， pills， capsules， and granules for convenient consumption. The powder properties of SDs play a pivotal role in ensuring the smoothness of downstream processing and the overall quality of the final products.

Conclusions and Prospects It was the prerequisite for the correct selection of preparation techniques to have a deeper understanding of the application scenarios， advantages， and limitations of various preparation techniques. Furthermore， the significance of the physicochemical properties of drugs and polymers in selecting suitable preparation strategies should not be overlooked. These properties are related to the thermal and physical stability of the final product and should be thoroughly reviewed in the future. Although many techniques have been applied to prepare SDs， several challenges persist. Many issues such as the use of toxic solvents and the possible risk of thermal degradation of the drug still need careful addressing. In addition， the current choice of commercially viable SDs preparation techniques is still very limited. Future research endeavors should try to develop simpler， more efficient， and scalable techniques for the SDs preparation. In terms of quality control of SDs， in addition to examining the solid state， drug-polymer interactions， and dissolution， researchers are required to conduct accurate and comprehensive assessments of the powder chemistry properties of SDs. The creation of SDs with both excellent flowability and dissolution properties undoubtedly holds the promise to significantly contribute to the successful commercialization of SDs products.

Keywords： solid dispersion; preparation techniques; hot melt extrusion; melt agglomeration; three-dimensional printing; spray drying; quality control; powder properties

（責(zé)任編輯：武秀娟）

收稿日期： 2023-10-14，修回日期：2023-11-15，上線日期：2024-01-16。

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目，編號(hào)：2023YFC3504502；國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，編號(hào)：82074276；現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實(shí)驗(yàn)室科技計(jì)劃項(xiàng)目，編號(hào)：22HHZYSS00004。

第一作者簡(jiǎn)介：張曉陽(yáng) （1999—），男，碩士生，研究方向?yàn)樗幬镄聞┬团c新技術(shù)。E-mail： 1604424756@qq.com。

通信作者簡(jiǎn)介：李文龍 （1980—），男，副研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴庂|(zhì)量控制技術(shù)。E-mail： wshlwl@tjutcm.edu.cn。