【摘要】心肌炎及炎癥相關的心肌損傷可導致心力衰竭，其病因具有異質性，可由病毒等微生物感染或由有毒物質、全身免疫介導等引起。炎癥性心肌病的病理特征是心肌炎癥細胞浸潤，多種炎癥細胞在心肌損傷、修復和重構過程中發(fā)揮重要作用，影響到炎癥性心肌病的預后?，F(xiàn)對炎癥性心肌病的機制和治療的現(xiàn)有研究證據(jù)做一綜述。

【關鍵詞】心肌炎；炎癥性心肌??；機制；治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.007

Advances in the Pathogenesis and Treatment of Inflammatory Cardiomyopathy

ZHU Yuxin，WANG Tianbo，LIU Xiaohan，ZHANG Yue，HE Yun，HUANG Gang，XU Junbo

（Department of Cardiology，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，The Third People’s Hospital of Chengdu，Cardiovascular Disease Research Institute of Chengdu，Chengdu 610031，Sichuan，China）【Abstract】Heart failure can result from myocarditis and inflammation-related myocardial damage.The etiology of myocarditis and inflammatory cardiomyopathy is heterogeneous and can be caused by microbial infections such as viruses，toxic substances，systemic immune mediations，etc.The pathological feature of inflammatory cardiomyopathy is the infiltration of myocardial inflammatory cells，which play an important role in the process of myocardial injury，repair and remodeling，and affect the prognosis of inflammatory cardiomyopathy.The pathogenesis and treatment for myocarditis and inflammatory cardiomyopathy are reviewed in this article.

【Keywords】Myocarditis；Inflammatory cardiomyopathy；Pathogenesis；Treatment

心肌炎是指由非缺血性病因引起的心肌炎癥性病變，其組織學改變?yōu)檠装Y細胞在心肌間質內浸潤，伴有心肌細胞變性和壞死，需通過組織病理學、免疫學和免疫組織化學確診^［1］。世界衛(wèi)生組織/世界心臟病聯(lián)盟的專家共識將組織病理學表現(xiàn)為心肌炎同時有心功能不全者定義為炎癥性心肌病^［2］。炎癥性心肌病病因具有異質性，可由感染性或非感染性病原體引起^［3］，盡管已對心肌炎及炎癥性心肌病的發(fā)病機制進行廣泛的研究，但臨床上對發(fā)病機制的理解有限，并且因為心肌活檢和心肌病理學檢查等診斷手段尚未廣泛開展，缺乏有效的治療策略、臨床診療方案尚不完善，部分心肌炎患者未能及時接受診治，導致病情發(fā)展為炎癥性心肌病，甚至導致心力衰竭等嚴重不良預后。本綜述總結了炎癥性心肌病發(fā)生和進展的機制以及治療策略的現(xiàn)有證據(jù)，以期幫助臨床醫(yī)生了解疾病的發(fā)展過程并制定個性化的診療方案。

1 炎癥性心肌病的機制

炎癥性心臟病主要由病毒誘發(fā)，也可由多種感染性或非感染性病因引起，其他的感染性病原體包括細菌、支原體、衣原體等，非感染性因素包括藥物不良反應、高敏反應、自身免疫性疾病和基因等^［4］。如引起心肌炎的病因未完全清除或清除后炎癥反應持續(xù)存在，最終會發(fā)展為炎癥性心肌病，如未得到有效的治療則會進展為心力衰竭^［5］。

1.1 感染性心肌炎

病毒被廣泛認為是心肌炎發(fā)病機制的關鍵因素^［3］?，F(xiàn)有證據(jù)^［6］表明，人類細小病毒B19（human parvovirus B19，HPV B19）具有嗜內皮細胞特性，是活動性心肌炎或擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）患者在心內膜心肌活檢（endomyocardial biopsy，EMB）檢查中最常發(fā)現(xiàn)的。其他常見的病毒包括：嗜心性病毒，如腸道病毒［如柯薩奇病毒（Coxsackie virus，CV）］和腺病毒；皰疹病毒科的終生持續(xù)存在的嗜淋巴細胞病毒，如人類皰疹病毒6型（human herpes virus 6，HHV-6）、EB病毒和巨細胞病毒；可通過激活免疫系統(tǒng)間接引起心肌炎的病毒，如丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒和流感病毒等。

病毒性心肌炎發(fā)病機制的大部分實驗數(shù)據(jù)來自柯薩奇病毒B3（Coxsackie virus B3，CVB3）感染的小鼠模型，病毒多先感染心肌細胞，隨后在感染的心肌細胞中復制并最終導致細胞死亡。研究^［6］表明腺病毒和CV都通過柯薩奇病毒-腺病毒受體（Coxsackie virus and adenovirus receptor，CAR）感染心肌細胞。其他病毒誘發(fā)的心肌損傷背后的確切機制尚不清楚。對病毒性心肌炎病理生理學的了解主要來自對嗜心性病毒開展的小鼠實驗，心肌炎可分為3個時間段：病毒通過跨膜受體進入心肌細胞，伴發(fā)壞死、凋亡和先天免疫應答激活（1～7 d）；病毒復制和獲得性免疫應答激活，伴發(fā)T細胞浸潤和自身抗體（1～4周）；病毒清除或向DCM發(fā)展（數(shù)月至數(shù)年）^［7］。感染后，固有免疫反應被激活，活化的固有免疫細胞和心臟細胞釋放細胞因子、趨化因子等，導致包括肥大細胞、中性粒細胞等的固有免疫細胞進一步活化和聚集到心臟^［8］。雖然心臟中固有免疫應答的激活會因其抗病毒作用而對宿主有益，但固有免疫的過度或持續(xù)激活可導致心臟炎癥加重和/或慢性炎癥過程，從而引發(fā)心肌破壞和重構，最終導致心功能障礙^［5］。決定心肌炎癥向慢性心室功能障礙轉變的通路尚未被完全闡明。

在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）背景下，心臟損傷的機制可能是多方面的^［9］，不僅包括內皮炎或心肌炎，還包括由于氧供需不匹配、微血管血栓、全身性過度炎癥反應和心肌缺血引起的心肌損傷^［10］。

1.2 非感染性心肌炎

藥物在心肌炎中的參與很復雜。2020年AHA專家共識文件^［1］將由藥物的直接細胞毒性作用引起的心肌炎定義為藥物性心肌炎。然而，這并不是藥物參與心肌炎的唯一方式，還包含超敏反應和更復雜的機制，如疫苗誘導的心肌炎或與免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）相關的心肌炎。疫苗誘導的心肌炎通常是嗜酸性粒細胞性心肌炎。ICI是一組單克隆抗體，是晚期癌癥的新療法，可通過抑制關鍵的免疫調節(jié)機制來增強宿主對癌細胞的免疫應答^［11］，可導致淋巴細胞浸潤。心肌炎是ICI引起的一種嚴重并發(fā)癥，病死率很高，最常發(fā)生于接受治療的最初12周內，少數(shù)遲發(fā)病例可能發(fā)生于20周后^［12］。心肌炎多由CD8⁺ T細胞對自身抗原（如α-肌球蛋白）的免疫反應引起^［13］。

在許多自身免疫性心肌炎患者中，免疫系統(tǒng)的促炎和抗炎活性的平衡被破壞使T細胞群缺乏平衡，該疾病的確切觸發(fā)因素和分子相互作用尚不清楚^［14］。

遺傳特征也被認為易在發(fā)生自身反應性方面起作用。這些基因既包括與主要組織相容性復合體相關的基因，也包括獨立于主要組織相容性復合體的基因^［14］。

2 炎癥性心肌病的治療進展

2.1 藥物和生物制劑

2.1.1 病毒陰性炎癥性心肌病

根據(jù)對病毒陰性慢性炎癥性心肌病患者EMB樣本的研究^［15］表明，使用潑尼松和硫唑嘌呤免疫抑制劑治療可改善心功能。一項單中心觀察性研究^［16］發(fā)現(xiàn)，53%對類固醇治療無反應的炎癥性心肌病患者EMB樣本中有CD20⁺B細胞。利妥昔單抗治療改善了6例病毒陰性炎癥性心肌病和CD20⁺B細胞陽性EMB結果的患者的心功能，減輕了基線的心力衰竭癥狀和體征^［16］。病毒陰性或自身免疫性炎癥性心肌病患者的替代治療方案包括類固醇治療聯(lián)合嗎替麥考酚酯^［17］，或免疫吸附聯(lián)合隨后進行的靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）治療^［18］。免疫吸附-IVIg治療可改善DCM患者的心肌功能，并減輕心肌炎癥。免疫吸附的替代方案是靜脈注射小的可溶性分子（如肽），這些分子可特異性地靶向中和針對β1腎上腺素能受體的自身抗體^［19］。

由于ICI相關心肌炎病死率很高，ESC指南^［20］特別建議，一旦診斷為可能的非暴發(fā)性或暴發(fā)性ICI相關心肌炎，均應盡早啟動甲強龍治療，糖皮質激素治療是ICI相關心肌炎治療的首選及核心方案，早期、足量的糖皮質激素有助于改善心肌炎預后。若靜脈注射甲強龍聯(lián)合其他心臟治療3 d后，肌鈣蛋白未見顯著下降（較峰值下降gt;50%）和/或房室傳導阻滯、室性心律失?；蜃笮氖夜δ苷系K仍未持續(xù)改善，則可診斷為糖皮質激素耐藥性ICI相關心肌炎，此時需考慮使用二線免疫抑制劑進行治療。需注意的是，目前免疫抑制劑治療ICI相關心肌炎的證據(jù)尚缺乏，因此治療前建議行多學科診療模式討論。根據(jù)病例報告^［21］，目前尚在研究的幾種藥物及措施，包括嗎替麥考酚酯、抗胸腺細胞球蛋白（抗CD3抗體）、IVIg、托珠單抗、阿巴西普（CTLA-4激動劑）、阿侖單抗（抗CD52抗體）、托法替尼及血漿置換等，有望達到預期療效。

總的來說，對于特定形式的病毒陰性自身免疫性心肌炎，如嗜酸性粒細胞性心肌炎、巨細胞性心肌炎和心臟結節(jié)病，必須進行免疫抑制治療。ICI相關心肌炎的治療關鍵是停用ICI，啟動糖皮質激素。免疫抑制治療對于臨床不穩(wěn)定或未消退的淋巴細胞病毒陰性心肌炎和標準心力衰竭治療難治的淋巴細胞病毒陰性心肌炎也是安全有效的。

2.1.2 病毒陽性炎癥性心肌病

區(qū)分病毒誘導的活動性心肌炎（如由腺病毒或腸道病毒引起）和病毒相關心肌炎（如由皰疹病毒或HPV B19潛伏感染引起）很重要，這取決于病毒與炎癥性心肌病發(fā)病機制之間的因果關系。迄今為止，針對急性病毒性心肌炎病毒感染的治療效果尚未在隨機臨床試驗中得到證實。Ⅱ期BICC試驗研究β干擾素（interferon-β，IFN-β）免疫調節(jié)治療對炎癥性心肌病和心肌持續(xù)存在病毒（腺病毒、腸道病毒或HPV B19）患者的病毒清除的影響^［22］。腸道病毒陽性心肌炎或腺病毒陽性心肌炎（經EMB評估）的試驗參與者在IFN-β治療后顯示病毒清除，但IFN-β治療與HPV B19陽性心肌炎患者的病毒DNA清除無關^［22］?？共《舅幬锊ㄅ另f和普列康那利以及IVIg治療對感染腸道病毒性心肌炎的新生兒有效^［23］。在潛在感染EB病毒、巨細胞病毒或HHV-6的患者中，使用抗皰疹病毒藥物是減少病毒拷貝數(shù)的一種選擇^［24］。抗病毒藥物和免疫抑制劑的組合是否可作為病毒陽性炎癥性心肌病患者的選擇，取決于疾病的階段，并且需繼續(xù)進行研究。

IVIg常用于嚴重HPV B19病毒血癥和發(fā)生臨床并發(fā)癥的患者。針對HPV B19感染的新抗病毒策略正在研究中^［25］，包括合成核苷酸類似物西多福韋和布林西多福韋、類黃酮分子和羥基脲。國外共識^［26］建議，如在無心臟炎癥的情況下，在心臟組織樣本中檢測到低HPV B19拷貝數(shù)，則無需進行治療。小型觀察性研究的證據(jù)表明，由于抗病毒藥物替比夫定具有免疫調節(jié)特性，免疫抑制治療對心肌中HPV B19 的DNA負荷低和心臟炎癥患者（CaPACITY項目^［27］）以及HPV B19 RNA陽性患者具有有益的效果。無論EMB樣本中是否存在HPV B19或HHV-6，免疫吸附-IVIg治療在改善病毒陽性炎癥性心臟病患者的臨床癥狀方面都是安全有效的^［28］。

人類免疫缺陷病毒相關心肌炎患者可使用抗逆轉錄病毒藥物治療^［28］。一篇病例報告^［29］指出對于丙型肝炎病毒相關心肌炎患者可嘗試使用皮質類固醇治療。對于COVID-19患者，有幾種抗病毒治療方案，包括防止病毒進入宿主細胞的藥物（如氯喹、羥氯喹、甲磺酸卡莫司他和烏米諾韋），蛋白酶抑制劑（洛匹那韋-利托那韋和達蘆那韋），RNA聚合酶抑制劑（瑞德西韋）和抗細胞因子劑［如白細胞介素（interleukin，IL）-6受體拮抗劑和IL-1β抑制劑］^［30］。

2.2 暴發(fā)性心肌炎患者的機械輔助循環(huán)

對于因暴發(fā)性心肌炎引起心源性休克的患者，通常需使用腸外正性肌力藥物和短期機械輔助循環(huán)（mechanical circulatory support，MCS）系統(tǒng)。不同的MCS裝置對暫時性血流動力學穩(wěn)定有效，并可作為暴發(fā)性心肌炎患者移植的橋梁，包括靜脈-動脈體外膜肺氧合（veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，V-A ECMO）、主動脈內球囊反搏、經皮心室輔助裝置（TandemHeart、ProtekDuo和Impella）。在常規(guī)臨床實踐中，MCS裝置的選擇通常取決于它的可用性：是否僅左心室或右心室受損或二者都受到損害?；加杏倚氖一螂p心室衰竭的患者通常采用機械裝置進行治療^［31］，如：V-A ECMO、血管內主動脈導管、TandemHeart和ProtekDuo。對于主要左心室功能衰竭且右心室功能保留的患者，使用左心室Impella（ECMELLA）可能是有利的^［32］。

2.3 新的治療策略

抑制一個或多個免疫應答效應臂或促進免疫系統(tǒng)調節(jié)的治療可能會使經指南指導的神經激素抑制劑治療和血流動力學支持無應答的患者獲益。探索性臨床試驗表明，心肌炎或炎癥性心肌病患者可以差異性激活多種信號通路。通過采取系統(tǒng)化的方法進行個體化靶向治療，這些治療藥物旨在使特定表型炎癥性心肌病患者的毒性最小化以及恢復可能性最大化。

2.3.1 可溶性抗CAR抗體

使用與人IgG羧基端融合的工程可溶性CAR進行治療，可減少病毒對宿主細胞的攝取，已證明其可限制CVB3誘發(fā)的小鼠急性和慢性心肌炎的發(fā)展^［33］。這種方法的效果仍需在人類身上進行評估。

2.3.2 抗IL-1β抗體

病毒性心肌炎和自身免疫性心肌炎動物模型的研究^［34］結果支持NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3炎癥小體激活和隨后產生的IL-1β在心肌炎發(fā)病機制中的中心作用。在腸道病毒感染的不同階段使用抗小鼠IL-1β抗體治療，可通過減少小鼠的心肌炎癥、間質纖維化和不良的心臟重構，來防止慢性病毒性心肌炎的發(fā)展?？捎糜谥委煹倪€有抗IL-17抗體。

2.3.3 細胞療法

調節(jié)性T細胞（Tr細胞）^［35］的臨床應用是提高Tr細胞與輔助性T細胞17比率的替代方法。使用間充質基質細胞也已被證明可增加Tr細胞的數(shù)量，并在小鼠心肌炎模型中具有免疫調節(jié)和心臟保護作用^［36］。在POSEIDON-DCM試驗^［37］中，同種異體間充質基質細胞治療非缺血性DCM患者也是安全有效的，僅在未攜帶DCM相關的致病基因變體的患者中觀察到自體間充質基質細胞治療對左室射血分數(shù)的顯著改善，提示免疫調節(jié)的治療效果?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明細胞治療在炎癥性心肌病患者中具有潛在作用。

2.3.4 醛固酮拮抗劑

有證據(jù)^［38］表明，在持續(xù)性病毒性心肌炎小鼠模型中，使用依普利酮早期阻斷鹽皮質激素受體（從CVB3感染的急性期開始）具有多重效應作用，包括免疫調節(jié)、抗氧化和抗凋亡作用，并能防止不良心臟重構和功能障礙，而不影響心臟中的病毒載量。這一發(fā)現(xiàn)表明，依普利酮是一種理想的急性心肌炎和心力衰竭的治療藥物。不過，目前的指南并未考慮將醛固酮拮抗劑用于治療急性心肌炎。

2.3.5 大麻二酚

已知大麻二酚具有抗氧化和抗炎特性。大麻二酚對心血管系統(tǒng)的影響可通過它對免疫過程的調節(jié)作用或通過大麻素受體和非大麻素受體發(fā)生的氧化還原平衡來實現(xiàn)^［39］。它可能在治療不同的炎癥性心肌病方面具有治療潛力。

2.3.6 腸道微生物組的調節(jié)

越來越多的研究^［40］表明，腸道微生物組及其衍生代謝產物對心力衰竭相關的潛在炎癥有促進作用。此外，腸道微生物組衍生的肌球蛋白模擬肽與炎癥性心肌病有關。這些發(fā)現(xiàn)^［41］表明，微生物組及其衍生代謝產物的調節(jié)是炎癥性心臟病的潛在預防和治療策略。

3 小結與展望

即使在實驗和臨床研究方面取得進展，對心肌炎及炎癥性心肌病患者的診斷、治療仍然困難，臨床上對于該疾病的潛在機制仍然只了解部分。目前的證據(jù)表明，心肌炎不僅在臨床表現(xiàn)上具有異質性，而且在根據(jù)病因控制其發(fā)病機制的過程中也存在異質性，需徹底了解這些問題，針對不同病因患者實施個體化的治療策略。

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收稿日期：2023-07-19