摘要：P53 基因狀態(tài)是膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)診療的重要依據(jù). 針對目前基于MRI（ Magnetic Resonance Imaging）的P53基因狀態(tài)預(yù)測的深度學(xué)習(xí)模型中存在的異質(zhì)性特征提取不全面、模型存在固有的多種不確定性等問題，提出腦膠質(zhì)瘤P53 基因狀態(tài)精準(zhǔn)預(yù)測模型CVT?RegNet（ Improved RegNet Integrating CNN，Vision Transfomer and Truth Discovery）. 首先，采用RegNet 網(wǎng)絡(luò)作為P53 基因突變狀態(tài)預(yù)測模型的基礎(chǔ)架構(gòu)，自適應(yīng)設(shè)計(jì)搜索P53 基因的異質(zhì)性特征；其次，在模型中將ViT （Vision Transfomer）模塊與卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Convolutional Neural Networks，CNN）模塊進(jìn)行融合以改進(jìn)RegNet 網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)一步優(yōu)化模型的特征提取性能與計(jì)算效率；最后，融入真值發(fā)現(xiàn)算法進(jìn)行迭代尋優(yōu)以改善模型輸出的不確定性，提高預(yù)測結(jié)果的準(zhǔn)確度. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CVT?RegNet模型對P53突變狀態(tài)的預(yù)測準(zhǔn)確率達(dá)到95. 06%，AUC（ Area underCurve）得分為0. 9492，優(yōu)于現(xiàn)有的P53 基因狀態(tài)預(yù)測模型. CVT?RegNet 實(shí)現(xiàn)了膠質(zhì)瘤P53 基因狀態(tài)的無創(chuàng)預(yù)測，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及身心傷害，為膠質(zhì)瘤的臨床精準(zhǔn)診斷治療提供了重要價(jià)值.

關(guān)鍵詞：腦膠質(zhì)瘤，P53，深度學(xué)習(xí)，真值發(fā)現(xiàn)，不確定性校準(zhǔn)

中圖分類號：TP18 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

腦膠質(zhì)瘤（Glioma）是起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，通常發(fā)生在大腦和脊髓中，是最常見的原發(fā)性惡性腫瘤［1］，2021 年第五版《世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》中，分子分型在膠質(zhì)瘤診斷中的作用比第四版有進(jìn)一步提升. P53 基因［2］是一種重要的腫瘤抑制基因，具有調(diào)控細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的作用，是膠質(zhì)瘤分子分型的重要依據(jù)，其基因狀態(tài)分為野生型和突變型［3］. 野生型P53通常表現(xiàn)為抑制膠質(zhì)瘤的生成，可以通過靶向治療、化療等手段來控制病情發(fā)展. 突變型P53 會產(chǎn)生P53 蛋白，具有促癌變作用，可抑制癌細(xì)胞凋亡，加重膠質(zhì)瘤惡性程度，使靶向用藥的耐藥性增強(qiáng)、療效顯著降低，所以有P53 突變的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后較差［4］. 因此P53 基因狀態(tài)檢測有助于膠質(zhì)瘤診斷分型，進(jìn)而在治療方案選擇、靶向用藥及預(yù)后方面具有重要價(jià)值. 傳統(tǒng)的膠質(zhì)瘤P53 基因檢測采用免疫組化或基因測序法，均需要通過有創(chuàng)的穿刺活檢術(shù)或部分病灶切除術(shù)進(jìn)行病理檢測來獲得結(jié)果，不僅給患者帶來風(fēng)險(xiǎn)和不可逆的創(chuàng)傷，且檢測費(fèi)用昂貴，等待時(shí)間較長. 此外，診斷結(jié)果依賴于病理醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識進(jìn)行解讀和分析，可能會產(chǎn)生主觀性的診斷誤差［5］.

近年來，隨著人工智能技術(shù)在醫(yī)學(xué)圖像處理領(lǐng)域的發(fā)展［6］，基于核磁共振圖像（Magnetic ResonanceImaging，MRI）的腦腫瘤基因狀態(tài)無創(chuàng)預(yù)測成為研究熱點(diǎn)，許多專家采用基于MRI 數(shù)據(jù)的影像組學(xué)特征對膠質(zhì)瘤基因狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測. 例如，歐陽治強(qiáng)等［7］采用基于T1WI 增強(qiáng)圖像的影像組學(xué)方法來構(gòu)建深度學(xué)習(xí)模型，實(shí)現(xiàn)對腦膜瘤基因狀態(tài)的預(yù)測；蔣杰杰等［8］提出一種基于核磁共振T2WI 的影像組學(xué)模型來對膠質(zhì)瘤P53 基因的狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測. 基于影像組學(xué)特征的膠質(zhì)瘤基因狀態(tài)預(yù)測方法能全面、非侵入性地獲取膠質(zhì)瘤的形態(tài)學(xué)、組織結(jié)構(gòu)、血流等方面的信息，有助于提取膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特征，但需要醫(yī)生對病灶進(jìn)行手動(dòng)標(biāo)注來獲取高通量膠質(zhì)瘤影像特征，而且高通量影像組學(xué)特征中往往包含大量冗余特征.隨著深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)圖像處理領(lǐng)域的突破性進(jìn)展［9］，Zhang et al［10］使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ConvolutionalNeural Networks，CNN）模型來實(shí)現(xiàn)對肺腺癌EGFR 基因狀態(tài)的無創(chuàng)預(yù)測. Noguchi et al［11］對潰瘍性結(jié)腸炎患者的P53 細(xì)胞切片進(jìn)行染色標(biāo)記注釋后，使用CNN 模型對P53 基因狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測. Choi et al［12］使用CNN 模型對膠質(zhì)瘤進(jìn)行分割，然后將分割結(jié)果輸入ResNet?34 網(wǎng)絡(luò)來實(shí)現(xiàn)膠質(zhì)瘤IDH 突變狀態(tài)預(yù)測. Xu et al［13］提出基于ViT（Vision Transfomer）的框架來進(jìn)行多任務(wù)膠質(zhì)瘤分子分型的基因狀態(tài)預(yù)測. Khan and Lee［14］采用ViT 模型來實(shí)現(xiàn)多種腦腫瘤基因狀態(tài)表達(dá)的預(yù)測. 然而，CNN 提取的影像數(shù)據(jù)特征存在局部性限制，不能有效全面地利用膠質(zhì)瘤的MR 深度影像特征；ViT 的優(yōu)勢在于其自注意力機(jī)制可以在圖像處理任務(wù)時(shí)關(guān)注全局特征，但往往會忽略局部特征的提取. 目前，基于CNN 與ViT 融合的模型在提取局部特征與全局特征時(shí)，僅將兩種模塊簡單串聯(lián)，所以局部和全局特征的融合效果不理想. 除了上述問題，模型的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)對醫(yī)學(xué)圖像處理任務(wù)也有重要影響［15］. 由于多數(shù)深度學(xué)習(xí)模型都是固定架構(gòu)，訓(xùn)練時(shí)還需針對不同的數(shù)據(jù)集手動(dòng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的深度和寬度，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且難以精準(zhǔn)捕捉數(shù)據(jù)的異質(zhì)性特征. 此外，深度學(xué)習(xí)模型在預(yù)測過程中存在參數(shù)隨機(jī)初始化帶來的不確定性、使用隨機(jī)梯度下降算法產(chǎn)生的不確定性及樣本數(shù)據(jù)中固有的不確定性等多種因素?cái)_動(dòng)，使膠質(zhì)瘤模型預(yù)測的準(zhǔn)確率下降［16］.

針對目前基于深度學(xué)習(xí)與MR 影像的腦膠質(zhì)瘤P53 基因狀態(tài)預(yù)測模型中存在的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)不能自適應(yīng)搜索、膠質(zhì)瘤影像P53 基因狀態(tài)的深度異質(zhì)性特征提取不全面、模型受多種不確定性擾動(dòng)等問題，提出腦膠質(zhì)瘤P53 基因狀態(tài)精準(zhǔn)預(yù)測模型CVT?RegNet，其研究過程如下. 首先將膠質(zhì)瘤MR 影像T1c，T2 多序列數(shù)據(jù)作為輸入，采用RegNet（ Regression Network）架構(gòu)作為深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)模型，融合CNN 及ViT 模塊，使局部特征與全局特征共同參與網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)自適應(yīng)搜索尋優(yōu). 最后，采用真值發(fā)現(xiàn)（Truth Discovery）算法，使用目標(biāo)函數(shù)最小化以及迭代尋優(yōu)的方法對多種不確定性影響下產(chǎn)生的預(yù)測結(jié)果進(jìn)行迭代校準(zhǔn).因此，CVT?RegNet 使模型在獲取最優(yōu)架構(gòu)的同時(shí)，還能獲取高質(zhì)量膠質(zhì)瘤MRI 多序列數(shù)據(jù)的深度局部特征與全局特征，更好地反映了膠質(zhì)瘤P53 基因影像數(shù)據(jù)的異質(zhì)性特征，實(shí)現(xiàn)基于MRI的膠質(zhì)瘤P53 基因狀態(tài)預(yù)測. 另外，通過真值發(fā)現(xiàn)算法迭代尋優(yōu)，可以獲得最優(yōu)真值向量來對預(yù)測結(jié)果進(jìn)行校準(zhǔn)，進(jìn)而獲得置信度更高的預(yù)測結(jié)果，校正模型的多種不確定性. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與現(xiàn)有方法相比，CVT ? RegNet 模型對腦膠質(zhì)瘤P53 基因突變狀態(tài)預(yù)測的準(zhǔn)確率更高，能實(shí)現(xiàn)基于MRI 的P53 基因狀態(tài)的無創(chuàng)精準(zhǔn)預(yù)測，減輕患者的身心痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為臨床個(gè)性化治療方案提供依據(jù).