【摘要】 目的 觀察達(dá)格列凈在治療射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）患者的臨床療效。

方法 選擇2022年1月至2023年5月于聊城市人民醫(yī)院心內(nèi)科就診的HFpEF患者126例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組及觀察組各63例。對(duì)照組予以抗心力衰竭及基礎(chǔ)疾病的藥物治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，每天10 mg。觀察兩組治療前、治療后N末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、6 min步行距離（6MWD） 、臨床療效及治療期間心臟不良事件、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

結(jié)果 兩組治療后NT-proBNP、hs-CRP均比治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），6MWD均較治療前升高，觀察組指標(biāo)高于對(duì)照組（P<0.05）。治療后觀察組臨床總有效率為93.6%，優(yōu)于對(duì)照組的76.2%（P<0.05）。觀察組心臟不良事件發(fā)生率為3.2%，低于對(duì)照組的15.9%（P<0.05）。觀察組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為6.3%，高于對(duì)照組的4.8%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

結(jié)論 達(dá)格列凈可以降低HFpEF患者NT-proBNP、hs-CRP水平，改善心臟功能及降低心臟不良事件發(fā)生率，提高運(yùn)動(dòng)耐力，在臨床應(yīng)用中安全有效。

【關(guān)鍵詞】 達(dá)格列凈；射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭；心功能；心臟不良事件；預(yù)后

中圖分類號(hào)：R541.6 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.004

Clinical observation of dapagliflozin in the treatment of patients with heart failure with preserved ejection fraction

GUO Lijun1， ZHANG Xin1▲， LIU Yuzhi1， REN Yuhua1， LI Tai2

（1. Department of Cardiology， Liaocheng People's Hospital， Liaocheng 252000， Shandong， China; 2. Department of Nursing， Liaocheng Vocational and Technical College， Liaocheng 252000， Shandong， China）

【Abstract】 Objective To observe the clinical efficacy of dapagliflozin in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）.

Methods 126 HFpEF patients who visited the Cardiology Department of Liaocheng People's Hospital from January 2022 to May 2023 were selected and randomly divided into control group and observation group， with 63 cases in each group. The control group were treated with drugs against heart failure and basic diseases， based on which， the observation group were treated with dapagliflozin at a dose of 10 mg per day. And then， N-terminal B-type natriuretic peptide precursor （NT-proBNP）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， 6 min walking distance （6MWD）， clinical efficacy as well as cardiac events and adverse drug reactions were observed before and after treatment in the two groups.Results After treatment， the levels of NT-proBNP and hs-CRP in both groups were lower than those before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05）， 6MWD was higher than that before treatment， and the index in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05）. After treatment， the total clinical effective rate of the observation group was 93.6%， which was higher than that of the control group （76.2%） （P<0.05）. The incidence of adverse cardiac events in the observation group was 3.2%， which was lower than that of the control group （15.9%） （P<0.05）. The incidence of adverse drug reactions in the observation group was 6.3%， which was higher than that of the control group （4.8%）， but difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Dapagliflozin can reduce the levels of NT-proBNP and hs-CRP in patients with HFpEF， improve cardiac function， reduce the incidence of adverse cardiac events， and improve exercise endurance. It is safe and effective in clinical application.

【Keywords】 dapagliflozin; heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）; cardiac function; cardiac adverse events; prognosis

心力衰竭因其較高的病死率及再住院率，給患者及家庭帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，也使患者承受較大的精神壓力。其中射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的患者占心力衰竭人群的50%～70%，而這一部分人群因其射血分?jǐn)?shù)正常，極易被輕視，且HFpEF因其發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前缺乏有效治療措施。隨著高血壓、糖尿病及高脂血癥人群的增加，HFpEF的發(fā)病率逐年增加，這也成為心血管領(lǐng)域的一項(xiàng)挑戰(zhàn)［1］。隨著學(xué)者們對(duì)心力衰竭發(fā)病機(jī)制的逐步研究，在藥物治療方面取得了突破性的進(jìn)展，由傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管逐步過(guò)渡到抗神經(jīng)內(nèi)分泌治療。治療目標(biāo)也從控制癥狀轉(zhuǎn)變?yōu)槟孓D(zhuǎn)心室重塑及改善預(yù)后。而鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium glucose transporter-2 inhibitor，SGLT2i）等藥物的研發(fā)與應(yīng)用，再次為心力衰竭患者帶來(lái)了希望，SGLT2i的問(wèn)世不僅優(yōu)化了射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFrEF）患者的選擇，還打破了HFpEF患者無(wú)藥可用的窘境。達(dá)格列凈作為首個(gè)在全射血分?jǐn)?shù)范圍內(nèi)能改善心血管結(jié)局和心衰治療的藥物［2］，極大地促進(jìn)心力衰竭領(lǐng)域的發(fā)展，同時(shí)也為患者的治療方案增添了色彩，目前廣泛應(yīng)用于臨床。國(guó)外多項(xiàng)大型臨床研究已表明無(wú)論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈對(duì)于心力衰竭人群獲益是一致的，最新指南已將達(dá)格列凈推薦給HFpEF人群。但目前國(guó)內(nèi)對(duì)于HFpEF的人群研究尚少，基于此，排除是否有糖尿病病史的影響，本研究進(jìn)行了達(dá)格列凈在射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭中的臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2022年1月至2023年5月于聊城市人民醫(yī)院心內(nèi)科就診的126例HFpEF患者，并按隨機(jī)數(shù)字法分為兩組（對(duì)照組、觀察組），各63例，其中基線資料測(cè)定：①資料記錄。年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、高血壓、肌酐值、糖尿病、NYHA心功能分級(jí)等情況。②生化指標(biāo)測(cè)定。入選患者治療前于清晨采空腹靜脈血4 mL，3000 r/min離心10分鐘，用VIROS5600全自動(dòng)生化分析儀以免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定N末端B型鈉尿肽前體（NT-proBNP），AU5800全自動(dòng)生化分析儀以免疫比濁法測(cè)定超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。兩組基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲的患者；②符合HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；③無(wú)限制型（浸潤(rùn)性）心肌病、肥厚型心肌病、心包疾病、嚴(yán)重心臟瓣膜病等；④BMI<45 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的呼吸道、胃腸、血液等其他系統(tǒng)的疾??；②腎小球?yàn)V過(guò)率<45 mL/（min·1.73 m2）；③合并重癥感染者；④惡性心律失常及急性心肌梗死者；⑤嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂；⑥嚴(yán)重精神異常者或?qū)υ囼?yàn)所涉及藥物過(guò)敏者。

1.3 方法

治療方案：兩組患者均積極治療原發(fā)病及誘因，同時(shí)抗心衰治療，包括利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等藥物，積極控制高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，根據(jù)病情、血壓、心率等變化調(diào)整藥物劑量。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，規(guī)格10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040），10 mg 一天一片。兩組患者隨訪6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

每月進(jìn)行電話隨訪或者門(mén)診隨訪，觀察指標(biāo)：①治療后生化指標(biāo)。所有入選患者治療6個(gè)月后再次于清晨采空腹靜脈血4 mL，用上述同樣的方法（試劑及儀器）分別測(cè)定NT-proBNP、hs-CRP水平。②臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］。顯效：心力衰竭相關(guān)癥狀明顯改善，NYHA分級(jí)下降≥2級(jí)；有效：心力衰竭相關(guān)癥狀好轉(zhuǎn)，NYHA分級(jí)下降≥1級(jí)；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，NYHA分級(jí)無(wú)變化或上升，總有效率=（顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)。③6 min步行距離（6-minute walk distance，6MWD）。測(cè)量患者在6 min時(shí)間內(nèi)于規(guī)定區(qū)域行走的最長(zhǎng)距離。④不良心臟事件。記錄隨訪6個(gè)月期間患者發(fā)生惡性心律失常、心搏驟停、心源性休克等事件的次數(shù)。⑤治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率（包括低血糖、泌尿系感染、低血壓、胃腸道反應(yīng)等），定期監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，并及時(shí)對(duì)癥處理（包括抗感染等對(duì)癥處理）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比描述，采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后hs-CRP、NT-proBNP水平的比較

治療前兩組hs-CRP、NT-proBNP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組hs-CRP、NT-proBNP水平較治療前均降低，且觀察組顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療前后6MWD比較

治療前兩組6MWD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組6MWD較治療前增加，且觀察組顯著大于對(duì)照組（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組臨床療效的比較

觀察組總有效率（93.6%）高于對(duì)照組（76.2%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 治療期間兩組主要心臟不良事件發(fā)生情況比較

與對(duì)照組比較，觀察組治療期間心臟不良事件發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)

對(duì)照組發(fā)生藥物不良反應(yīng)3例（4.8%），其中泌尿系感染1例，胃腸道不適2例。觀察組發(fā)生藥物不良反應(yīng)4例（6.3%），其中泌尿系感染2例，胃腸道不適及低血糖各1例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）。

3 討 論

HFpEF是一種由糖尿病、高血壓、肥胖、慢性腎病等引起的異質(zhì)性疾?。?］，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)該類疾病具體的發(fā)病機(jī)制仍在探索中。但HFpEF早期積極有效的治療，對(duì)提高這類人群的生活質(zhì)量、改善預(yù)后有著非常重大的意義。伴隨著各種大型臨床研究的開(kāi)展，我們?cè)诟纳菩牧λソ叩乃幬镏委煼矫娌粩嘤行碌陌l(fā)現(xiàn)，而達(dá)格列凈最初進(jìn)入我們的視野，是以一種降糖類藥物的身份，因國(guó)內(nèi)外大量試驗(yàn)［6-8］所顯示的心血管獲益，給心衰患者帶來(lái)新的曙光。目前國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭且合并2型糖尿病的患者［9］，基于大量國(guó)外研究數(shù)據(jù)，歐美等國(guó)家已制訂了達(dá)格列凈用于全射血分?jǐn)?shù)心衰患者的適應(yīng)證。而本試驗(yàn)主要針對(duì)達(dá)格列凈在治療HFpEF患者中的臨床觀察，包括對(duì)心功能相關(guān)指標(biāo)、活動(dòng)耐力及心血管不良事件、不良反應(yīng)等。

此次試驗(yàn)是在結(jié)合多項(xiàng)大型研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，并且依據(jù)各種專家共識(shí)及指南，參閱了許多基礎(chǔ)試驗(yàn)、臨床資料確定了此研究的人群及診療計(jì)劃。目前HFpEF的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能涉及血流動(dòng)力學(xué)、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、心臟代謝功能異常和心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常等［10］。因其機(jī)制不明，導(dǎo)致目前用藥受限。而SGLT2i的出現(xiàn)則給HFpEF的治療帶來(lái)了更多選擇。HEERSPINK［11］以及PEIKERT［12］研究數(shù)據(jù)充分證明了SGLT2i在治療HFpEF中有明顯臨床獲益（包括再住院及死亡率等）。2023 ESC心衰指南對(duì)SGLT2i進(jìn)行了強(qiáng)力推薦，特別是對(duì)于HFpEF的患者，其成為首次IA類推薦的治療藥物［2］。達(dá)格列凈作為SGLT2i代表性的藥物，初期主要用于糖尿病的治療，而美國(guó)的藥監(jiān)局為證明降糖藥物的安全性而進(jìn)行的大規(guī)模的心血管結(jié)局的研究結(jié)果給學(xué)者們提供思路，從而引發(fā)了一系列關(guān)于這類藥物對(duì)心臟作用機(jī)制的研究［6］。發(fā)現(xiàn)了它獨(dú)立于抗高血糖活性介導(dǎo)的多個(gè)分子和生理系統(tǒng)中表現(xiàn)出多效性。對(duì)于達(dá)格列凈在心臟病治療方面的獲益，研究者們提出了可能的幾種機(jī)制：減少多途徑的炎癥、抗纖維化、改善心肌重塑、增強(qiáng)利尿、改善鈣處理、保護(hù)心腎軸等［13］。

HFpEF疾病的進(jìn)展與炎癥有著密切的關(guān)系，炎癥因子水平的升高，表明機(jī)體存在著一定程度的創(chuàng)傷、感染，而hs-CRP作為炎癥因子，可以反映全身的炎癥情況及心臟有氧能力［14］。本研究通過(guò)對(duì)比達(dá)格列凈治療后hs-CRP的水平，顯示出達(dá)格列凈可以明顯降低體內(nèi)xT9FnNjgzbv9uhVTyjHoNw==的炎癥反應(yīng)，從而減輕對(duì)心肌的損害。在評(píng)估心衰病情的眾多指標(biāo)里，NT-proBNP是常用的指標(biāo)之一，它能夠獨(dú)立反映心功能、評(píng)估心衰病情及遠(yuǎn)期預(yù)后（包括再次住院率、死亡率等）［15］。本研究中兩組患者治療后NT-proBNP均顯著下降，一方面提示標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭治療方案是有效的，另一方面達(dá)格列凈組較對(duì)照組指標(biāo)改善更明顯，也反映達(dá)格列凈可以進(jìn)一步改善患者心衰病情及預(yù)后。這或許與達(dá)格列凈改善心肌重塑、抗纖維化等機(jī)制有關(guān)。6 min步行試驗(yàn)作為評(píng)估心功能的另一個(gè)指標(biāo)［16］，本研究結(jié)果顯示治療后患者步行距離較前明顯增加，且達(dá)格列凈組增加更顯著，提示達(dá)格列凈對(duì)心功能恢復(fù)及患者活動(dòng)耐力的提高有著重要作用。本研究中還觀察藥物對(duì)心臟不良事件的影響，基于DAPA-HF研究的事后分析［17］得出：達(dá)格列凈能減少心衰患者發(fā)生惡性心律失常、猝死及心肌梗死等事件的概率，與對(duì)照組比較，達(dá)格列凈組在防止上述心血管不良事件發(fā)生方面顯示出優(yōu)勢(shì)，或許這可以彌補(bǔ)在心力衰竭領(lǐng)域應(yīng)用抗心律失常藥物無(wú)法降低病死率的空白，成為臨床醫(yī)生新的武器。其機(jī)制可能源于其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及心肌重塑的改善、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能、抑制心臟鈉通道電流、抑制心肌Na+/H+交換，同時(shí)降低心肌細(xì)胞中鈉、鈣濃度，提高線粒體中鈣濃度，優(yōu)化心臟線粒體功能及能量代謝等［13］。但是否還有其他方面的機(jī)制，有待于學(xué)者們進(jìn)一步探究。而在不良反應(yīng)方面，包括胃腸道反應(yīng)、泌尿系感染、低血壓、低血糖等，兩組的不良反應(yīng)無(wú)明顯差異，且未發(fā)現(xiàn)生殖器感染、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重不良反應(yīng)，同國(guó)內(nèi)外的諸多研究結(jié)果基本一致［18］。

綜上，我們可以得出達(dá)格列凈應(yīng)用于HFpEF人群是安全有效的。但此次觀察時(shí)間短，樣本量偏小，研究指標(biāo)少，對(duì)疾病的長(zhǎng)期預(yù)后以及更多指標(biāo)的觀察，還需進(jìn)行更深入研究。相信伴隨著達(dá)格列凈在臨床上的廣泛應(yīng)用，會(huì)有更多臨床經(jīng)驗(yàn)的積累及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，獲得更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，期待在心力衰竭領(lǐng)域，尤其是HFpEF治療方面有更突出的成就。

參 考 文 獻(xiàn)

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基金項(xiàng)目：聊城市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2023YD13）

第一作者簡(jiǎn)介：郭麗軍，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向：心力衰竭。E-mail：guo120lijun@126.com

▲通信作者：張新。E-mail：cherishZX1991@163.com

［本文引用格式］郭麗軍，張新，劉玉芝，等.達(dá)格列凈治療射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者的臨床觀察［J］.右江醫(yī)學(xué)，2024，52（6）：502-507.