【關鍵詞】 動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；外周血；生物標志物；神經(jīng)炎癥

中圖分類號：R743.34 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.014

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoidhemorrhage，SAH）是指大腦底部或腦組織表面的血管破裂后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔導致的一種腦卒中，占所有腦卒中的5%～10%［1］，僅次于急性腦梗死和腦出血。顱內(nèi)動脈瘤是指顱內(nèi)動脈的管壁在各種因素的共同作用下發(fā)生局限性、病理性的擴張，由于其有潛在的破裂風險而被人們所警惕，而顱內(nèi)動脈瘤破裂后造成的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血被稱為動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurismalsubarachnoidhemorrhage，aSAH），它是SAH最常見的病因，約占SAH的85%［2］。盡管在過去的幾十年里，由于公共衛(wèi)生干預和人們生活方式例如吸煙率降低和高血壓的有效管理等因素的變化，全球aSAH總體發(fā)病率呈下降趨勢［3］，但在中國，特別是農(nóng)村地區(qū)，包括aSAH在內(nèi)的腦卒中發(fā)生率仍在增加［4］。在aSAH高發(fā)病率的基礎上，預防和治療aSAH后的早期腦損傷（earlybraininjury，EBI）、遲發(fā)性腦缺血（delayedcerebralischemia，DCI）、癲癇發(fā)作和其他并發(fā)癥的新策略在改善預后中就顯得尤為重要。因此，本研究通過回顧與EBI及DCI相關的血清生物標志物，討論當前及未來潛在的研究方向。

1 外周炎癥細胞指標

1.1 外周血炎癥細胞

KHEY等［5］的研究表明，aSAH后的神經(jīng)炎癥和免疫紊亂可能在EBI和DCI中發(fā)揮重要作用。中性粒細胞是炎癥反應中最早遷移到受損的腦組織的炎癥細胞，并在早期（24～48小時）達到峰值［6］。其通過釋放促炎細胞因子和其他細胞毒性產(chǎn)物，如活性氧、組織蛋白酶［7］、基質金屬蛋白酶-9（matrixmetalloproteinase-9，MMP-9）和髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）加重炎癥反應，進而導致血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）被破壞，出現(xiàn)腦水腫、灌注不足和神經(jīng)細胞損傷［8］。aSAH后淋巴細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要是參與對腦損傷的保護機制［9］。特定的淋巴細胞亞型，如調節(jié)性T細胞（Tregs）在消除炎癥中起關鍵作用，并且是大腦主要保護性免疫調節(jié)劑［10］。其主要通過阻斷toll樣受體4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信號通路的激活來減輕炎癥反應，誘導小膠質細胞向更有利的M2樣表型轉變，抑制中性粒細胞衍生的MMP-9的作用，以保護血腦屏障功能的完整性［11］。單核細胞是機體固有免疫的重要細胞。既往的研究認為，SAH后第1、2天單核細胞會大量持續(xù)浸潤腦實質。而在最近的一項動物實驗中提到，PD-1+單核細胞在SAH后可在趨化因子的作用下積累到損傷部位，通過誘發(fā)腦血管痙攣而加速DCI的形成［12］。中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞與aSAH的繼發(fā)性損傷均有相關性，并且已被證明這些外周血炎癥指標與aSAH患者的預后有關［8-9，12]。因此，aSAH患者不良預后與外周血中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞水平有關。但考慮到目前的證據(jù)水平，預防性地抑制中樞性炎癥或許仍不可行，這可能與aSAH后炎癥反應、腦血管痙攣及腦缺血發(fā)生時間不同有關，這將可能是以后臨床試驗的研究重點。

1.2 外周血炎癥細胞復合指標

由于單一的生化指標在反映aSAH預后方面受到限制，血小板與淋巴細胞比值（PLR）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（LMR）是綜合參數(shù)，能較好地反映細胞的免疫活性，具有更好的預測作用。最近的研究表明，PLR、NLR和LMR是評估預后的潛在新生物標志物，可以作為aSAH不良預后更好的預測因子［13-14］。全身炎癥反應指數(shù)（systemicinflammatoryresponseindex，SIRI）被定義為中性粒細胞計數(shù)×單核細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，在此前被廣泛應用于腫瘤學研究［15］。而最近的一項回顧性隊列研究表明：入院時SIRI升高與aSAH患者的臨床狀態(tài)較差和功能結局較差有關，對aSAH后的功能結局具有較高的預后價值［16］。與PLR、NLR和LMR相比，SIRI在預測aSAH預后方面暫時表現(xiàn)出更好的性能。但是仍需要進一步的研究來證實這些結果并澄清所涉及的機制。綜上所述，血清中的PLR、NLR、LMR、SIRI對評價aSAH患者的病情及預后具有潛在的價值，聯(lián)合檢測或許可以進一步提高對預后評估的敏感度及特異度。

2 外周血生物標志物

2.1 激肽釋放酶

組織激肽釋放酶（tissuekallikrein，TK）是絲氨酸蛋白酶的一個亞組，是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的重要組成部分。激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)屬于炎癥反應系統(tǒng)，主要參與血管通透性、炎癥反應、血栓形成和血液凝固等病理生理過程［17］。TK是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的重要組成部分，具有調節(jié)血壓、收縮和放松平滑肌、刺激血管細胞生長、改善血管通透性、抑制炎癥級聯(lián)反應、維持電解質平衡、減輕疼痛等作用［18］。在一項動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，外源性TK可通過抑制TLR4/NF-κB，激活核因子紅細胞相關因子-2信號通路，改善腦血管痙攣來減輕缺血性腦卒中大鼠模型的腦損傷［19］。因此，循環(huán)中的TK可能是aSAH后DCI發(fā)生的潛在生物標志物。而BIAN團隊的一項研究表明，在aSAH患者中，血清TK濃度下降與入院WFNS評分和改良Fisher評分高度相關，血清TK成為卒中發(fā)作后DCI發(fā)生的獨立預測指標，證實了血清TK是作為評估出血嚴重程度和預測人類aSAH后DCI的有希望的生物標志物，并且在急性腦損傷后，人體循環(huán)TK濃度降低可能與TK的耗竭有關［20］。因此，在未來的治療中，補充TK或許可以成為急性腦損傷新的治療靶點。

2.2 神經(jīng)紅蛋白

神經(jīng)紅蛋白（neuroglobin，Ngb）是一種大腦特有的血液蛋白，在缺氧缺血性腦損傷期間，它的產(chǎn)生會額外的增加。在劉超等［21］的研究中表明，Ngb是通過變構調節(jié)特異性結合并減少過量的一氧化氮（NO），減少神經(jīng)組織中的活性氧來充當神經(jīng)保護劑。有報道指出，TBI、aSAH和缺血性卒中患者在腦損傷期間血清Ngb水平顯著升高［22］，但Ngb水平與aSAH后DCI發(fā)生之間具體是通過何種機制相關聯(lián)尚不清楚。然而，在李瑾等［23］的一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)，aSAH后DCI患者的血清Ngb水平顯著高于非DCI患者。這意味著aSAH早期的Ngb水平可作為預測DCI發(fā)生的易于獲得的生物標志物。目前對于aSAH后DCI患者Ngb的研究較多地集中在血清Ngb水平，而腦脊液（CSF）Ngb水平與aSAH后DCI的研究仍較為欠缺。雖然通過已有的研究已經(jīng)表明血清Ngb水平是一種非常具有潛力的新興標志物，這可能為aSAH的治療提供了新的思路。因此，在未來需要進一步的研究來確定CSF中的Ngb水平與aSAH后DCI的相關性，以補充驗證當前研究的結果。

2.3 半胱天冬酶

半胱天冬酶（Caspase）是蛋白酶家族中的一員，負責啟動和介導細胞死亡信號。過去曾有報道，Caspase的失調激活在神經(jīng)退行性疾病如腦損傷和神經(jīng)炎癥性疾病中起著多種重要的作用。而目前越來越多的證據(jù)表明Caspase參與神經(jīng)元凋亡或死亡、內(nèi)皮細胞凋亡，以及SAH后初始階段由細胞凋亡、焦亡和壞死性凋亡誘導的炎癥細胞因子的增加［24］。WANG等［25］的研究表明，aSAH后第3天收集的半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的值可以預測6個月的死亡率和不良的結果。HIRSCH等［26］的研究中炎癥小體半胱天冬酶-1（Caspase-1）可以區(qū)分aSAH后的良好和不良臨床結果。而YUAN等［27］的研究表明，Caspase裂解的細胞角蛋白-18可以預測aSAH后6個月的死亡率和不良結局。因此，Caspase的活化產(chǎn)物可能是DCI的潛在預測生物標志物，這為治療提供新的思路。而根據(jù)Caspase在神經(jīng)炎癥中的作用機制，目前以Caspase為治療靶點的研究主要集中在天然及人工合成的Caspase抑制劑上。但是因為Caspase抑制劑的毒副作用，目前還沒有Caspase抑制藥物用于SAH的臨床治療的報道。因此，關于如何降低Caspase抑制劑的毒性及提高抑制劑的靶向性可能是未來開發(fā)Caspase抑制藥物的關鍵步驟。

2.4 半乳糖凝集素

半乳糖凝集素是一類在進化上相對保守的蛋白質，廣泛存在于哺乳動物體內(nèi)。這些凝集素結合糖基化的蛋白質和脂質存在于細胞外、細胞膜內(nèi)和細胞內(nèi)。而半乳糖凝集素-3（Gal-3）由于其具有C端碳水化合物識別結構域（CRD）和使蛋白質多聚化的N末端非凝集素結構域，在半乳糖凝集素家族中成為一個獨特的存在。其在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應中的作用主要是參與腦室下區(qū)中的神經(jīng)母細胞遷移、膠質發(fā)生及新生血管的形成［28］。有證據(jù)表明Gal-3可能是aSAH歷史上的一個重要預測標志物。例如，在一項回顧性分析中提到Gal-3臨界值為3.48ng/mL時，預測DCI進展或不良結局的特異性為70.6%，靈敏度為73.3%［29］。因此，提出其對預測DCI發(fā)展的可行性。鑒于Gal-3在神經(jīng)炎癥中的作用及現(xiàn)有臨床研究的基礎上，我們有理由提出Gal-3是一種潛在的可以預測aSAH預后的新型生物標志物，其循環(huán)水平升高與aSAH預后不良有關。因此，繼續(xù)了解Gal-3及其在aSAH后血管生成、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)炎癥中的作用可能有助于未來診斷和治療策略的發(fā)展。

3 其他外周血相關指標

3.1 乳酸

乳酸（lacticacid，LA）是調節(jié)大腦代謝的核心，它是通過星形膠質細胞的有氧糖酵解在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生，并轉移到神經(jīng)元中，在腦損傷期間充當葡萄糖的替代底物。近來，人們越來越關注乳酸作為神經(jīng)系統(tǒng)損傷后代謝危象和疾病嚴重程度的標志。在aSAH中，乳酸已大量使用頸靜脈球和微透析導管進行研究，其中腦乳酸升高預示著更差的結局［30］。相比之下，血清乳酸在aSAH中的臨床重要性尚不清楚。在NDIEUGNOU等［31］的一項研究中，高乳酸血癥常見于aSAH的早期階段，與醫(yī)院死亡率和神經(jīng)系統(tǒng)不良結局獨立相關。在VANDONKELAAR等［32］的研究中也描述了aSAH后急性期的最大早期血清乳酸水平與DCI相關梗死的風險增加和不良結局相關，且臨界值為1.6mmol/L。但是在POBLETE等［33］的研究中卻表明，aSAH后的血清乳酸水平是疾病嚴重程度的標志，但與醫(yī)院結局無關。從以往的一些研究來看，血清乳酸是病理性全身性疾病的可靠標志物或患者結局的預測指標，可作為減少aSAH繼發(fā)性腦損傷的重要臨床靶點。綜上，在未來還需要進一步研究以確定外周血乳酸水平在aSAH中的臨床意義及其生理機制。

3.2 葡萄糖

入院血糖水平是判斷預后最常用的生物標志物之一，在許多疾病診斷或預后中都發(fā)揮了非常重要的作用。發(fā)生aSAH后會刺激患者的交感神經(jīng)系統(tǒng)，兒茶酚胺和皮質醇釋放，這兩種激素都與血糖控制有關。先前已有研究報道，高血糖與aSAH后不良結局和DCI的風險有關［34］。此外，也有研究提到葡萄糖水平與鉀、血紅蛋白和磷酸鹽相關，但病理生理機制尚不清楚。葡萄糖和鉀的比例（GPR）與腦血管痙攣和功能結果顯著相關。JUNG等［35］的一項研究結果表明，GPR可以預測aSAH患者入院時的病死率（GPR的臨界值為37.8），且預測3個月病死率的敏感性和特異性分別為90.2%和51.0%。而ZHANG等［36］的研究結果則表明，入院時的葡萄糖與磷酸鹽比值和WFNS分級、aSAH后3個月結局不佳、血管痙攣相關。因此，關注入院時的血糖水平，對患者的臨床結局做出評估、早期進行臨床干預可以有效提高患者出院后的生存質量。

4 總結與展望

目前國內(nèi)外關于預測aSAH患者不良預后的外周血生物指標的研究已經(jīng)取得了長足的進展，一些新型的標志物正在不斷被開發(fā)利用。但目前針對上述一些較有潛力的新型血清生物標志物的研究主要集中在基礎研究領域，臨床研究相對較少。未來仍需要更進一步的探索，以提高臨床醫(yī)師對aSAH的準確判斷，在早期更加精確地評估aSAH患者預后，并對其進行早期臨床干預，從而進一步改善aSAH患者的預后。

參 考 文 獻

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基金項目：右江民族醫(yī)學院校級科研課題（yy2019ky019）

第一作者簡介：吳興宇，男，醫(yī)學學士，在讀碩士研究生，研究方向：神經(jīng)外科疾病診治。E-mail：1579374226@qq.com

▲通信作者：黃常堅。E-mail：510569850@qq.com

［本文引用格式］吳興宇，黃常堅.外周血生物標志物在預測動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血預后中的研究進展［J］.右江醫(yī)學，2024，52（6）：559-563.