摘 要 目的：體外評(píng)價(jià)祛痘方提取物的表皮屏障修復(fù)、抗炎、控油和抗菌功效。方法：分別通過(guò)檢測(cè)對(duì)十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulfate， SDS）誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞損傷模型增殖的影響、對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞一氧化氮生成的影響、對(duì)SZ95細(xì)胞增殖及其中性脂質(zhì)合成的影響、對(duì)金黃色葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌的抑制作用來(lái)評(píng)價(jià)祛痘方提取物的表皮屏障修復(fù)、抗炎、控油和抗菌功效。結(jié)果：祛痘方提取物能夠提高SDS誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞的存活率，抑制經(jīng)脂多糖處理的RAW 264.7細(xì)胞分泌一氧化氮，促進(jìn)SZ95細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制其中性脂質(zhì)合成，抑制金黃色葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌的活性。結(jié)論：祛痘方提取物具有顯著的表皮屏障修復(fù)、抗炎、控油和抑菌功效，有望成為一種新的中藥?kù)疃蛔o(hù)膚品原料。

關(guān)鍵詞 祛痘方提取物 表皮屏障修復(fù) 抗炎 控油 抑菌

中圖分類號(hào)：TQ658.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2024）11-0007-05

引用本文 朱迎全， 朱聰聰， 董怡彤， 等. 祛痘方提取物抗炎祛痘體外功效評(píng)價(jià)[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（11）： 7-11； 22.

In vitro evaluation of the anti-inflammatory and anti-acne effects of Qudou formulae extract

ZHU Yingquan1， ZHU Congcong2， 3， DONG Yitong4， ZHU Quangang2， 3

（1. Department of Pharmacy， Jing’an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200072， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China； 3. Shanghai Engineering Research Center for Topical Chinese Medicine， Shanghai 200443， China； 4. Shanghai Xiu Zhi Quan Biotechnology Co.， Ltd.， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Objective： To explore the effects of Qudou formulae （QF） extract on the epidermal barrier repair， antiinflammatory， sebum controAp+3I0916Uyf92nj8W+kXCoDDc2wJrCzEIXzHf3YPLk=l and antibacterial function. Methods： The epidermal barrier repair， anti-inflammatory， sebum control and antibacterial effects of QF extract were evaluated by detecting its effects on sodium dodecyl sulfate （SDS）-induced proliferation of HaCaT cell damage model， lipopolysaccharide （LPS）-induced nitric oxide （NO） production in RAW 264.7 cells， proliferation of SZ95 cells and neutral lipid synthesis， and inhibition of Staphylococcus aureus （S. aureus） and Propionibacterium acnes （P. acnes）. Results： QF extract could improve the survival rate of SDS-induced HaCaT cells， inhibit the secretion of NO from LPS-treated RAW 264.7 cells， promote the growth of SZ95 cells and inhibit its neutral lipid synthesis， and had the inhibitory activity against S. aureus and P. acnes. Conclusion： QF extract has significant epidermal barrier repair， anti-inflammatory， oil control and antibacterial effects， and is expected to become a new raw material for Chinese medicine acne skin care products.

KEY WORDS Qudou formulae extract； epidermal barrier repair； anti-inflammatory； sebum control； bacteriostasis

痤瘡是一種常見(jiàn)的慢性皮膚病，其特征是丘疹、膿皰、囊腫甚至出現(xiàn)結(jié)節(jié)，累及約85%的青少年，嚴(yán)重影響患者的生理和心理健康。痤瘡的發(fā)病與免疫性炎性反應(yīng)、皮脂分泌過(guò)多、痤瘡丙酸桿菌定植密切相關(guān)[1]，目前臨床上主要以異維A酸、抗生素治療為主，但有不良反應(yīng)[2]。因此，探尋安全、有效的補(bǔ)充替代療法具有重要意義。

中醫(yī)學(xué)治療痤瘡經(jīng)驗(yàn)豐富，多以內(nèi)服、外敷方藥為主。隨著中醫(yī)藥發(fā)展，從中草藥中萃取活性成分融入護(hù)膚品中日常使用以改善痤瘡等肌膚問(wèn)題成為一種趨勢(shì)。祛痘方由丹參、苦參、白術(shù)、野菊花和甘草組成，其中丹參能抑制酪氨酸酶活性，具有美白作用[3-4]；苦參對(duì)多種皮膚炎癥、真菌感染有治療作用[5-6]；白術(shù)能改善皮膚屏障功能障礙和皮膚色素沉著[7-8]；野菊花具有顯著的抗炎、抗氧化作用[9]；甘草常用于治療皮膚瘙癢和皮膚屏障功能障礙[10-11]。祛痘方可能具有促進(jìn)表皮屏障修復(fù)、改善皮膚炎癥和抗菌功效，從而改善痤瘡的臨床潛力，但現(xiàn)相關(guān)研究很少。本研究通過(guò)構(gòu)建多種體外模型來(lái)評(píng)價(jià)祛痘方提取物的表皮屏障修復(fù)、抗炎和祛痘抗菌功效，為中醫(yī)藥在護(hù)膚品領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供方法參考。

1 材料與方法

1.1 材料和儀器

CCK-8細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒（日本同仁化學(xué)研究所）；一氧化氮試劑盒、BeyoGold黑色透明底96孔細(xì)胞培養(yǎng)板（購(gòu)自碧云天生物技術(shù)有限公司）；DMEM培養(yǎng)基、胎牛血清[購(gòu)自賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司]；營(yíng)養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基、大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基、腦心浸液肉湯培養(yǎng)基、腦心浸液瓊脂培養(yǎng)基（購(gòu)自青島海博生物技術(shù)有限公司）；丹參（批號(hào)：220224；產(chǎn)地：山東）、苦參（批號(hào)：220218；產(chǎn)地：山西）、蜜麩炒白術(shù)（批號(hào)：220208；產(chǎn)地：安徽）、野菊花（批號(hào)：220113；產(chǎn)地：湖北）、甘草（批號(hào)：220424；產(chǎn)地：內(nèi)蒙古）（購(gòu)自上海虹橋飲片有限公司）；人永生化角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT、人皮脂腺細(xì)胞SZ95、小鼠單核巨噬細(xì)胞RAW 264.7、金黃色葡萄球菌ATCC 6538（來(lái)自上海市皮膚病醫(yī)院）；痤瘡丙酸桿菌ATCC 6919（購(gòu)自北納創(chuàng)聯(lián)生物科技有限公司）。

BPZ-6033真空干燥箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司）；OSB-2100水浴鍋（上海愛(ài)朗儀器有限公司）；Spectramax M2多模式酶標(biāo)儀（美國(guó)Molecular Devices公司）；細(xì)胞培養(yǎng)箱、HFsafe-1200LC生物安全柜（上海力申科學(xué)儀器有限公司）；YC-520L醫(yī)用冷藏箱（中科美菱低溫科技股份有限公司）；電子天秤[賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司]。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 祛痘方提取物的制備

按祛痘方處方稱取丹參、苦參、蜜麩炒白術(shù)、野菊花和甘草，適當(dāng)粉碎后混合在一起，加6倍量水浸泡30 min，進(jìn)行2次提取，每次1 h。提取液經(jīng)過(guò)濾、濃縮，得到含生藥量1 g/mL的濃縮液。濃縮液再以2倍量乙醇醇沉12 h，然后過(guò)濾并濃縮至無(wú)乙醇味，得到含生藥量 1 g/mL的流浸膏[12]。

1.2.2 祛痘方提取物對(duì)HaCaT、SZ95、RAW 264.7細(xì)胞存活率的影響

在96孔板上按照每孔2萬(wàn)個(gè)的密度接種HaCaT、SZ95或RAW 264.7細(xì)胞，并于細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)孵育24 h，隨后分別加入含生藥量25、50、100、200 μg/mL的祛痘方提取物溶液，繼續(xù)孵育24 h。除去培養(yǎng)基并用磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered saline， PBS）清洗，再加入含10% CCK-8試劑的培養(yǎng)基，孵育30 min，最后用酶標(biāo)儀檢測(cè)各孔在450 nm波長(zhǎng)下的光密度（optical density， OD），并計(jì)算細(xì)胞存活率。細(xì)胞存活率（%）=（給藥組OD450-PBS孔OD450）/（空白組OD450-PBS孔OD450）×100%。

1.2.3 祛痘方提取物對(duì)十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulfate， SDS）誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞損傷模型細(xì)胞生存率的影響

在96孔板上按照每孔1萬(wàn)個(gè)的密度接種HaCaT細(xì)胞，并于細(xì)胞培養(yǎng)箱內(nèi)孵育過(guò)夜，隨后吸除d900658a79464fa829cbd935f224b495上清液，加入80 μg/mL SDS溶液100 μL，繼續(xù)孵育24 h。吸除上清液后，再分別加入含生藥量25、50、100、200、400μg/mL的祛痘方提取物溶液，孵育24 h，最后用CCK-8法檢測(cè)細(xì)胞存活率。

1.2.4 祛痘方提取物對(duì)脂多糖誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞炎癥模型中一氧化氮濃度的影響

將RAW 264.7細(xì)胞以每孔20萬(wàn)個(gè)的密度接種于12孔板，待細(xì)胞貼壁后分別加入含生藥量50、100、200、400 μg/mL的祛痘方提取物溶液，孵育1 h。然后，空白組加入100 μL培養(yǎng)基，其余組均加入等量的10 μg/mL脂多糖溶液，繼續(xù)孵育24 h后收集上清液。按照一氧化氮試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作，用酶標(biāo)儀于540 nm波長(zhǎng)下檢測(cè)一氧化氮水平。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品曲線計(jì)算經(jīng)不同濃度祛痘方提取液處理后細(xì)胞中的一氧化氮水平，并計(jì)算一氧化氮抑制率。一氧化氮抑制率（%）=（模型組一氧化氮水平-給藥組一氧化氮水平）/模型組一氧化氮水平×100%[13]，其中模型組指僅加入了脂多糖溶液組。

1.2.5 祛痘方提取物對(duì)SZ95細(xì)胞中性脂質(zhì)合成的影響

將SZ95細(xì)胞以每孔1萬(wàn)個(gè)的密度接種于BeyoGold黑色透明底96孔細(xì)胞培養(yǎng)板上，次日分別加入含生藥量50、100、200 μg/mL的祛痘方提取物溶液，于37 ℃、5%二氧化碳細(xì)胞培養(yǎng)箱中孵育24 h。吸除上清液并用PBS清洗后，再向每孔中加入10 μg/mL的尼羅紅溶液進(jìn)行染色，37 ℃下避光孵育10 min。PBS清洗后，用酶標(biāo)儀于激發(fā)波長(zhǎng)485 nm/發(fā)射波長(zhǎng)565 nm下檢測(cè)尼羅紅的熒光強(qiáng)度。SZ95細(xì)胞內(nèi)的相對(duì)脂質(zhì)含量用給藥組與對(duì)照組的熒光強(qiáng)度之比（百分比）來(lái)表示。

1.2.6 祛痘方提取物對(duì)金黃色葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌的抑菌率測(cè)定

祛痘方提取物對(duì)金黃色葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌的抑菌率通過(guò)微量肉湯稀釋法實(shí)驗(yàn)獲得，實(shí)驗(yàn)具體操作步驟為：①于無(wú)菌操作條件下，在96孔板各孔中加入100 μL的營(yíng)養(yǎng)肉湯培養(yǎng)基（用于金黃色葡萄球菌培養(yǎng)）或腦心浸液肉湯培養(yǎng)基（用于痤瘡丙酸桿菌培養(yǎng)）；②在第1孔中加入100 μL的祛痘方提取物溶液，與孔中培養(yǎng)基吹打混勻后，吸出100 μL的混懸液加至第2孔中，如此操作直到第11孔，然后從第11孔中吸出100 μL的混懸液并棄掉，第12孔中不加祛痘方提取物溶液作為陽(yáng)性對(duì)照；③向各孔中加入稀釋好的菌液100 μL并使每孔中的菌液終濃度均為1×106 CFU/mL，同時(shí)設(shè)置陰性對(duì)照（僅含不同稀釋倍數(shù)的祛痘方提取物溶液和培養(yǎng)基，以去除祛痘方提取物的背景OD630）；④孵育24 h后檢測(cè)OD630，并計(jì)算細(xì)菌存活率。細(xì)菌存活率（%）=（給藥組OD630-陰性對(duì)照孔OD630）/（陽(yáng)性對(duì)照孔OD630-陰性對(duì)照孔OD630）×100%[14]。抑菌率（%）=100%-細(xì)菌存活率（%）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 24.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布的，滿足方差齊性時(shí)組間比較采用t檢驗(yàn)，不滿足方差齊性時(shí)組間比較采用t’檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。P<0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 祛痘方提取物的表皮屏障修復(fù)功效評(píng)價(jià)結(jié)果

圖1A顯示，含生藥量50、100 μg/mL的祛痘方提取物均能促進(jìn)HaCaT細(xì)胞生長(zhǎng)，尤以含生藥量50 μg/mL祛痘方提取物的效果最為顯著（P<0.05）。圖1B顯示，經(jīng)80 μg/mL SDS處理后，HaCaT細(xì)胞的存活率顯著下降（P<0.001），而給予含生藥量50、100 μg/mL的祛痘方提取物后，細(xì)胞存活率顯著提高（分別為P<0.001、P<0.05）。以上結(jié)果說(shuō)明，含生藥量50、100μg/mL的祛痘方提取物均具有顯著的表皮屏障修復(fù)功效，其中以含生藥量50 μg/mL祛痘方提取物的效果最好。

2.2 祛痘方提取物的抗炎功效評(píng)價(jià)結(jié)果

圖2A顯示，含生藥量50～400 μg/mL的祛痘方提取物均能促進(jìn)RAW 264.7細(xì)胞的生長(zhǎng)。圖2B顯示，含生藥量50～400 μg/mL的祛痘方提取物均能抑制脂多糖誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞炎癥模型分泌一氧化氮，且隨著祛痘方提取物濃度增大，抑制作用趨于增強(qiáng)，其中含生藥量100、200、400 μg/mL的祛痘方提取物具有顯著的抑制作用（分別為P<0.05、P<0.001、P<0.001）。

2.3 祛痘方提取物的控油功效評(píng)價(jià)結(jié)果

圖3A顯示，含生藥量25～200 μg/mL的祛痘方提取物均能促進(jìn)SZ95細(xì)胞生長(zhǎng)，且隨著祛痘方提取物濃度增大，促進(jìn)作用趨于增強(qiáng)，其中含生藥量100、200μg/mL的祛痘方提取物具有顯著的促進(jìn)作用（均P<0.05）。圖3B顯示，含生藥量25～200 μg/mL的祛痘方提取物均能抑制SZ95細(xì)胞的中性脂質(zhì)合成，且隨著祛痘方提取物濃度增大，抑制作用趨于增強(qiáng)，其中含生藥量200 μg/mL祛痘方提取物具有顯著的抑制作用（P<0.001）。以上結(jié)果說(shuō)明，含生藥量25～200 μg/mL的祛痘方提取物對(duì)SZ95細(xì)胞均沒(méi)有細(xì)胞毒性，且能抑制其中性脂質(zhì)合成，由此呈現(xiàn)控油功效。

2.4 祛痘方提取物的抗菌功效評(píng)價(jià)結(jié)果

將祛痘方提取物溶液稀釋4～256倍，觀察它們對(duì)金黃色葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌的抑制作用。由圖4可知，祛痘方提取物溶液稀釋4～8倍后對(duì)金黃色葡萄球菌的抑菌率>90%，但稀釋64倍后的抑菌率僅為16.11%，稀釋256倍后幾乎無(wú)抑菌作用（抑菌率<10%）。對(duì)于痤瘡丙酸桿菌，祛痘方提取物溶液稀釋4～16倍后的抑菌率>90%，稀釋64倍后的抑菌率為42.50%，稀釋128倍及以上幾乎無(wú)抑菌作用（抑菌率<10%）。

3 討論

痤瘡是一種常見(jiàn)皮膚病，由遺傳、激素和環(huán)境等多種因素引起。痤瘡的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要涉及炎性反應(yīng)、皮脂分泌增多和微生物群異常等。在痤瘡的炎性反應(yīng)關(guān)鍵環(huán)節(jié)中，角質(zhì)形成細(xì)胞除充當(dāng)表皮屏障外，還作為免疫細(xì)胞在啟動(dòng)并維持先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著重要作用[15-16]。巨噬細(xì)胞作為皮膚中的抗原呈遞細(xì)胞，能從外周循環(huán)進(jìn)入皮膚，在皮膚組織內(nèi)“巡視”，具有抗原感知、加工和呈遞的功能[17]。諸多證據(jù)顯示，痤瘡皮損周圍的巨噬細(xì)胞能夠分泌促炎細(xì)胞因子而促進(jìn)痤瘡的發(fā)展[18-19]。此外，皮脂大量分泌和痤瘡丙酸桿菌定植也與痤瘡的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。皮脂源于皮脂腺，是多種脂肪成分的混合物，包括甘油三酯、蠟酯、角鯊烯、游離脂肪酸和膽固醇等，其中游離脂肪酸可促使皮脂腺導(dǎo)管的角化，從而引起炎性反應(yīng)；角鯊烯能促使毛囊壁上層細(xì)胞的增殖，從而形成黑頭粉刺[20]。痤瘡丙酸桿菌可通過(guò)分泌脂肪酸、蛋白質(zhì)等，對(duì)毛囊壁結(jié)構(gòu)造成損傷，從而加劇炎性反應(yīng)。另外，金黃色葡萄球菌是人類皮膚的常見(jiàn)微生物，其與包括痤瘡在內(nèi)的多種皮膚病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)顯示，祛痘方提取物能夠促進(jìn)正常HaCaT細(xì)胞和SDS誘導(dǎo)的HaCaT損傷模型細(xì)胞的生長(zhǎng)，說(shuō)明其具有一定的表皮屏障修復(fù)功效。脂多糖誘導(dǎo)的RAW 264.7細(xì)胞炎癥模型是經(jīng)典的炎癥模型，被廣泛用于抗炎功效評(píng)價(jià)。祛痘方提取物能夠抑制該模型分泌一氧化氮，但對(duì)RAW 264.7細(xì)胞本身沒(méi)有毒性，說(shuō)明其具有抗炎功效。此外，祛痘方提取物雖然對(duì)SZ95細(xì)胞生長(zhǎng)沒(méi)有抑制作用，但能減少SZ95細(xì)胞中性脂質(zhì)的合成，并能有效抑制痤瘡丙酸桿菌和金黃色葡萄球菌的活性，說(shuō)明其具有一定的控油和抗菌功效。

總之，祛痘方提取物具有較好的表皮屏障修復(fù)、抗炎、控油和抗菌功效，且其方中藥味均為常用中草藥，具有一定的安全性，故有望成為一種新的中藥?kù)疃蛔o(hù)膚品原料。

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