摘 要 目的：分析依那西普所致不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和特點(diǎn)，為臨床安全用藥提供參考。方法：檢索1998—2022年中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫中關(guān)于依那西普致ADR的個(gè)案報(bào)道并進(jìn)行分析。結(jié)果：收集個(gè)案報(bào)道204篇，不良反應(yīng)最易發(fā)生時(shí)間為用藥1年以上，結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見。最常累及皮膚、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)。多數(shù)患者支持治療后好轉(zhuǎn)，8例死亡。結(jié)論：依那西普相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間較長(zhǎng)，可累及多個(gè)器官/系統(tǒng)，多數(shù)患者對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)/治愈，少數(shù)嚴(yán)重不良反應(yīng)可致患者死亡，應(yīng)提高警惕，及時(shí)監(jiān)測(cè)，積極治療。

關(guān)鍵詞 依那西普 不良反應(yīng) 文獻(xiàn)分析

中圖分類號(hào)：R971.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2024）11-0099-04

引用本文 劉俊， 任艷麗， 趙慶賀， 等. 233例依那西普不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（11）： 99-102.

Literature analysis of 233 cases of adverse drug reactions induced by etanercept

LIU Jun1， REN Yanli1， ZHAO Qinghe1， ZHOU Zongzhou2

（1. Department of Pharmacy， the Third Hospital affiliated to Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China； 2. Foshan Food and Drug Inspection and Testing Center， Foshan 528051， China）

ABSTRACT Objective： To explore the general characteristics of adverse drug reactions （ADR） induced by Etanercept， and provide reference for safe use of etanercept. Methods： The articles about etanercept published from 1998 to 2022 in CNKI， Wanfang， VIP， Web of Science， PubMed， Embase were searched. Results： A total of 204 articles were included with 233 cases. ADR frequently occurred 1 year after treatment. The diseases such as sarcoidosis and systemic lupus erythematosus were most common. Skin， Immune system and respiratory system were often involved. Among them， most patients were improved after supportive care， 8 patients died. Conclusion： ADR induced by etanercept take a long time to occur and can involve multiple organs/systems. Most patients are improved after symptomatic treatment， while a few serious ADR can lead to death. Therefore， vigilance， timely monitoring and treatment should be required.

KEY WORDS etanercept； adverse drug reaction； literature analysis

依那西普（etanercept）是可溶性的p75 TNF受體融合蛋白，由2個(gè)p75 TNF受體與IgG的Fc段結(jié)合而成。依那西普于1998年11月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療多種形式的炎性關(guān)節(jié)炎和其他疾病，包括幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。依那西普于2010年2月在我國(guó)獲批上市，目前在我國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎。本研究系統(tǒng)檢索了國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫報(bào)道的相關(guān)病例，對(duì)依那西普治療的不良反應(yīng)進(jìn)行分析研究。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

以“依那西普”“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫，以“etanercept”“adverse reaction”為主題詞檢索PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為1998—2022年。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：懷疑為依那西普引起的不良反應(yīng)的個(gè)案報(bào)道。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除重復(fù)、記錄不詳?shù)膱?bào)道及綜述、二次文獻(xiàn)研究、摘要類文獻(xiàn)。

獲得符合條件的個(gè)案報(bào)道204篇，共233例。

1.3 研究方法

采用回顧性研究方法，提取納入文獻(xiàn)中的患者年齡、性別、原患疾病、依那西普使用劑量、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)、涉及系統(tǒng)、轉(zhuǎn)歸等信息并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡、種族與性別分布

通過檢索和篩選，共納入233例不良反應(yīng)病例，其中男性89例（38.20%），女性142例（60.94%），性別不詳2例（0.86%），男女比為1∶1.6。年齡分布為7～82歲，30歲及以下42例（18.03%），>30歲且<60歲125例（53.65%），≥60歲63例（27.04%）。僅少數(shù)文獻(xiàn)記載患者種族，包括白色人種、黃色人種、黑色人種、歐羅巴人種，無法分析種族與不良反應(yīng)的相關(guān)性。

2.2 原患疾病分布和依那西普給藥劑量

233例病例中，原患疾病依次為：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎122例（52.36%）、銀屑病51例（21.89%）、強(qiáng)直性脊柱炎42例（18.03%）、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎5例（2.15%）、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎3例（1.29%）、其他10例（4.29%）。所有患者均采用皮下注射給藥，成人患者給藥劑量為25 mg，1～2次/周或50 mg/周；兒童患者給藥劑量為0.8 mg/kg，1次/周。劑量均符合藥品說明書、臨床指南及專家共識(shí)推薦。ADR發(fā)生與劑量無相關(guān)性。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間分布

233例患者共發(fā)生不良反應(yīng)249次，其中217例患者僅發(fā)生1次ADR，16例患者再次用藥ADR重復(fù)出現(xiàn)。發(fā)生時(shí)間最短的為第1次注射后立即出現(xiàn)上肢瘙癢，最長(zhǎng)的為使用依那西普治療15年后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞性皮膚?。ū?）。

2.4 累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

在ADR累及器官/系統(tǒng)中，免疫系統(tǒng)最多見59例（25.32%），其次為皮膚42例（18.03%）、呼吸系統(tǒng)31例（13.30%）、血液22例（9.44%）、消化系統(tǒng)18例（7.73%）、神經(jīng)精神系統(tǒng)16例（6.87%）。主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)病、紅斑狼瘡、炎癥性腸病、過敏、苔蘚樣反應(yīng)、注射部位反應(yīng)、間質(zhì)性肺炎、上呼吸道感染、肺部感染、肺纖維化、葡萄膜炎、血細(xì)胞減少、白血病、淋巴瘤、肝損害、自身免疫性肝炎、神經(jīng)炎、神經(jīng)脫髓鞘病變等。

2.5 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)諾氏評(píng)估量表判斷ADR關(guān)聯(lián)性，233例報(bào)道中，肯定相關(guān)16例，很可能相關(guān)165例，可能相關(guān)52例。

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸

納入的233例病例中，經(jīng)停藥和支持治療后，222例好轉(zhuǎn)，3例無進(jìn)展，8例死亡。無進(jìn)展的3例ADR為：爆發(fā)性黑素細(xì)胞痣、腹膜后纖維化、結(jié)節(jié)性脆發(fā)癥。原發(fā)疾病為：強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。8例死亡病例的ADR為：全身性化膿性肉芽腫病、巨噬細(xì)胞活化綜合征、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征、全血細(xì)胞減少、進(jìn)展性多灶性白質(zhì)腦病、肺部膿腫分枝桿菌感染。原患疾病分別為：銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

3 討論

3.1 原患疾病

233例依那西普ADR的患者中，原患疾病主要為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病/銀屑病性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、頑固性復(fù)發(fā)性口腔炎、白塞病[1-3]、脊柱關(guān)節(jié)炎[4]、成人Still病[5]、特發(fā)性關(guān)節(jié)炎[6]、施尼綜合征。

3.2 ADR發(fā)生與時(shí)間的關(guān)系

本研究中，15例為惡性腫瘤，8例發(fā)生于用藥1年以上，7例發(fā)生于用藥3個(gè)月～1年。發(fā)生機(jī)制：腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑影響患者對(duì)感染和惡性腫瘤的抵抗力[7]，患者長(zhǎng)期處于高活性炎癥疾病狀態(tài)[8]。一項(xiàng)研究顯示：TNF拮抗劑并不增加淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)[9]。一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)生物制劑導(dǎo)致淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)比為1.37，導(dǎo)致實(shí)體瘤的危險(xiǎn)比為0.91[10]。銀屑病/銀屑病加重的不良反應(yīng)機(jī)制可能與TNF-a和Ⅰ型干擾素之間平衡失調(diào)、白介素23/Th17細(xì)胞軸參與、感染有關(guān)[11-12]。

3.3 ADR臨床表現(xiàn)、處理與轉(zhuǎn)歸

1）結(jié)節(jié)病 結(jié)節(jié)病涉及皮膚、肺、腎、神經(jīng)等，在停藥或使用類固醇激素治療后均迅速緩解或好轉(zhuǎn)，大多預(yù)后良好?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制：生物療法的免疫抑制作用增加了感染因子，從而影響結(jié)節(jié)病的發(fā)生。另一個(gè)是在使用TNF-a阻斷劑治療時(shí)，其他細(xì)胞因子可能在肉芽腫形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用[13]。

2）呼吸系統(tǒng) 常見間質(zhì)性肺炎、感染等，多數(shù)患者停藥、使用類固醇激素、抗感染治療后治愈或緩解，1例患者肺部分枝膿腫桿菌感染死亡[14]。

3）消化系統(tǒng) 表現(xiàn)為肝損傷、自身免疫性肝炎、肉芽腫性肝炎、肝炎病毒感染加重或再激活，通常停藥、支持治療后好轉(zhuǎn)。

4）血液系統(tǒng) 常見中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少、白血病、全血細(xì)胞減少、骨髓增生異常綜合征等，非惡性疾病通常停藥、支持治療后可好轉(zhuǎn)，1例嚴(yán)重全血細(xì)胞減少患者發(fā)生嚴(yán)重感染并死亡[15]，2例發(fā)生急性髓系白血病的患者[16-17]、1例發(fā)生骨髓增生異常綜合征的患者死亡[18]。

3.4 臨床使用建議

使用依那西普之前應(yīng)詳細(xì)詢問病史，明確患者結(jié)核桿菌、肝炎病毒等感染指標(biāo)，一旦發(fā)現(xiàn)潛在的結(jié)核桿菌存在，應(yīng)在使用依那西普前進(jìn)行抗結(jié)核桿菌治療，患有慢性乙型肝炎、丙型肝炎的患者使用依那西普應(yīng)當(dāng)慎重。應(yīng)詳細(xì)記錄患者的一般情況，做好健康教育，對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行充分溝通，使患者熟知各類不良反應(yīng)的癥狀及處理方法，消除患者緊張情緒，囑患者定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、感染指標(biāo)等。應(yīng)警惕惡性腫瘤、嚴(yán)重全血細(xì)胞減少、噬血細(xì)胞綜合征等罕見而嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

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