[摘要]細胞焦亡是一種由炎癥小體驅動的程序性細胞死亡形式，其特征是細胞腫脹和質膜形成孔洞。動脈粥樣硬化是心血管疾病的病理基礎，涉及內皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞的細胞焦亡，常伴有促炎因子的釋放。本篇綜述總結影響細胞焦亡的病理生理因素及其在動脈粥樣硬化進展中的潛在作用，旨在為心血管疾病的治療提供新的思路。

[關鍵詞]心血管疾??；動脈粥樣硬化；細胞焦亡；炎癥小體

[中圖分類號]R543.5[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.026

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種以慢性進行性動脈炎癥為特征的疾病狀態(tài)，是危及人類生命健康的重要促成因素。常見的與AS相關的疾病，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死、腦卒中和其他心腦血管事件都與細胞死亡相關聯。程序性細胞死亡被認為是一種由基因決定的細胞內主動死亡形式，包括細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞自噬和鐵死亡等，發(fā)揮平衡細胞生存和死亡的作用。細胞焦亡是一種新發(fā)現的促炎性程序性細胞死亡形式，由核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide-bindingoligomerizationdomain-likereceptorprotein3，NLRP3）炎癥小體介導[1]。過多的炎癥小體可導致內皮細胞、巨噬細胞和血管平滑肌細胞等斑塊細胞發(fā)生細胞焦亡并出現功能障礙，從而影響AS的進展。細胞焦亡在AS的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，深入研究細胞焦亡的發(fā)生機制及其與AS的關系對治療心血管疾病具有重要意義。

1細胞焦亡的特點

細胞焦亡通過參與生物體炎癥反應和細胞死亡維持機體穩(wěn)態(tài)，在形態(tài)和機制上與其他程序性細胞死亡既有相似之處又有獨特之處。與細胞凋亡相似的是，當細胞發(fā)生焦亡時，細胞核發(fā)生濃縮，DNA出現片段化；其不同之處在于，細胞焦亡由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine-asparticprotease，caspase）-1/4/5/11介導，而細胞凋亡則是通過外源性和內源性途徑分別激活caspase-8/9，進一步促進caspase-3/6/7的表達[2-3]。細胞焦亡與壞死樣凋亡本質上都可誘導質膜破裂。焦亡細胞裂解產生具有活性的焦孔素（gasdermin，GSDM）D的N端結構域，GSDMD的N端結構域與膜脂結合并穿透細胞膜形成孔洞，使細胞膜失去完整性；而壞死性凋亡則依賴于具有離子選擇性的混合譜系激酶結構域樣假激酶損傷，繼而影響細胞內滲透壓，導致細胞腫脹破裂[4]。細胞自噬具有真核細胞獨特的溶酶體依賴性分解機制，可將細胞物質吞噬、降解，釋放能量和大分子前體物，該過程受自噬相關基因的嚴格調控[5]。鐵死亡是由轉運蛋白依賴性或酶調節(jié)途徑驅動引起的脂質過氧化，細胞發(fā)生腫脹，線粒體出現收縮，線粒體嵴減少或消失，雙層膜密度增加[6]。

2細胞焦亡的分子機制

分子水平上，細胞焦亡可以是經典的，也可以是非經典的，即caspase-1介導的經典途徑及caspase-4/5/11介導的非經典途徑。目前大量研究發(fā)現，細胞焦亡還有其他替代途徑。

2.1細胞焦亡的經典途徑和非經典途徑

當細胞被外部細菌或病毒感染后，胞內的模式識別受體通過細胞焦亡經典途徑識別不同的信號分子，如病原體相關分子模式或損傷相關分子模式，進而觸發(fā)免疫系統(tǒng)[1]。其中，作為傳感器的NLRP3蛋白在被激活后可捕捉危險信號，產生一系列炎癥信號級聯反應，招募前體caspase-1及含有半胱天冬酶募集結構域的細胞凋亡相關斑點樣蛋白，形成NLRP3炎癥小體。一方面，活化的caspase-1可促進白細胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-18的成熟和釋放，加劇炎癥；另一方面，caspase-1可裂解GSDMD，使GSDMD的N端結構域寡聚化并形成質膜孔，以介導細胞因子及其他小的胞漿蛋白（如鳥苷三磷酸酶）等的釋放，誘發(fā)細胞焦亡[2]。

在細胞焦亡非經典途徑中，人caspase-4/5、小鼠caspase-11可作為直接受體與革蘭陰性菌細胞壁中的脂多糖結合，其可切割GSDMD蛋白，但不能直接誘導IL-1β和IL-18的釋放[7]。研究發(fā)現，caspase-11與脂多糖特異性結合后，可通過激活泛連接蛋白-1通道調控GSDMD孔釋放K+，經NLRP3炎癥小體/凋亡相關斑點樣蛋白/caspase-1途徑間接誘導炎癥因子的分泌[8]。

2.2細胞焦亡的其他途徑

此外，GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDME和DFNB59亦是人GSDM家族成員。來源于自然殺傷細胞和細胞毒T細胞的顆粒酶A和γ干擾素易激活GSDMB的成孔活性，切割GSDMB，從而誘導靶細胞焦亡[9]。caspase-8被認為是細胞焦亡的分子開關，由三羧酸循環(huán)代謝物α-KG激活，誘導GSDMC裂解，釋放N端結構域[10]。caspase-3除執(zhí)行細胞凋亡外，其還可被化學藥物和腫瘤壞死因子激活，特異性裂解GSDME，生成的GSDME的N端結構域參與質膜膜孔的形成，可將細胞凋亡轉化為細胞焦亡。在順鉑或多柔比星誘導的心肌細胞損傷中發(fā)現，caspase-3水平升高，GSDME裂解增加，而其可被caspase-3特異性抑制劑Z-DEVD-FMK顯著抑制[11]。

3影響細胞焦亡的病理因素

NLRP3炎癥小體是一種關鍵的可激活細胞炎癥信號通路活性的細胞內多聚體蛋白，涉及核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）和其他轉錄因子的活化。研究發(fā)現，多種病理因素通過誘導NLRP3炎癥小體的激活，參與細胞焦亡的發(fā)生。

3.1氧化應激

包括AS在內的多種炎癥疾病都可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶系統(tǒng)，從而產生大量活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）。當血管細胞的穩(wěn)態(tài)被破壞時，ROS可氧化血管壁中的低密度脂蛋白，形成氧化低密度脂蛋白（oxidizedlow-densitylipoprotein，ox-LDL），引起炎癥級聯反應，從而激活致AS途徑。ROS的過量產生是影響NLRP3炎癥小體激活的主要因素。研究表明，多柔比星存在強烈的心肌毒性，可促進細胞內ROS的產生，誘發(fā)細胞焦亡，降低細胞內的抗氧化水平。向昆明小鼠腹腔注射一定量的多柔比星，心肌組織中NLRP3炎癥小體的水平升高，caspase-1和IL-18等細胞焦亡標志物的水平亦升高[12]。在高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠中，槲皮素可降低小鼠的氧化應激水平，抑制巨噬細胞的細胞焦亡，從而緩解AS進展。體外研究證實，槲皮素通過激活核因子E2相關因子2（nuclearfactorE2-relatedfactor2，NRF2）抑制ox-LDL誘導的人骨髓單核細胞THP-1中巨噬細胞NLRP3炎癥小體的表達，降低ROS水平，減少細胞焦亡及斑塊的形成；而NRF2抑制劑ML385可逆轉這一效應[13]。

3.2線粒體損傷

ROS的主要來源之一是線粒體。線粒體不僅是產生腺苷三磷酸（adenosinetriphosphate，ATP）滿足細胞能量需求的細胞器，還是自身免疫炎癥、細胞分化和免疫調節(jié)的場所，其占心肌細胞體積的30%。據報道，NLRP3炎癥小體可通過感知各種外來刺激（如電刺激、感染、脂多糖）促進心肌細胞線粒體功能障礙，導致ROS產生、線粒體DNA損傷、ATP減少及膜電位降低。在用脂多糖處理的心肌細胞H9C2中構建膿毒癥期間誘發(fā)心肌病的線粒體損傷模型，發(fā)現NLRP3炎癥小體、IL-1β等蛋白的表達水平顯著升高，前體caspase-1和GSDMD的裂解增加[14]。Zhu等[15]研究發(fā)現，丹參酮ⅡA磺酸鈉可通過AMP活化蛋白激酶信號通路抑制線粒體ROS的過量產生，維持線粒體穩(wěn)態(tài)，從而減少AS期間內皮細胞發(fā)生細胞焦亡。

3.3 內質網應激

內質網在真核細胞中負責蛋白質的合成、分泌、修飾、折疊、轉運，以及維持細胞內Ca2+穩(wěn)態(tài)。很多心血管疾病如缺血性心臟病、心肌梗死、高血壓都會導致應激反應。其中，應激狀態(tài)下的內質網由于錯誤折疊和未折疊蛋白的積累及Ca2+超載會啟動未折疊蛋白反應，參與NLRP3炎癥小體介導的疾病病理過程。在巨噬細胞中，高遷移率族蛋白1可激活p38有絲分裂原活化蛋白激酶啟動未折疊蛋白反應，增強ATP在體外裂解前體IL-18和前體IL-1β的活性，間接激活NLRP3炎癥小體[16]。此外，在高蛋氨酸飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠中可觀察到同型半胱氨酸通過促進內質網應激、內質網-線粒體耦合、鈣紊亂等促進巨噬細胞焦亡，加劇AS斑塊的不穩(wěn)定性[17]。

3.4膽固醇堆積

脂質代謝過程中產生大量具有生物活性的膽固醇晶體、ox-LDL、飽和脂肪酸等信號分子，可促進炎癥小體的組裝，調節(jié)細胞焦亡。高膽固醇通過持續(xù)增加淀粉樣蛋白水平和氧化應激，使NLRP3炎癥小體相關蛋白的表達上調，病原體相關分子模式引起的caspase-1活性增加，同時促進神經元的焦亡[18]。膽固醇晶體是AS斑塊中的常見成分，目前已在人和小鼠的AS斑塊中發(fā)現牙齦卟啉單胞菌。研究發(fā)現，牙齦卟啉單胞菌可與膽固醇晶體協同作用刺激NLRP3炎癥小體，增強促炎性細胞因子的反應[19]。從機制上講，一方面，膽固醇晶體可利用自身補體系統(tǒng)促進炎癥級聯反應，直接激活炎癥小體，誘導ApoE-/-小鼠動脈內皮細胞焦亡，破壞斑塊的穩(wěn)定性[20]；另一方面，膽固醇晶體可誘導溶酶體破裂，導致溶酶體內容物釋放到細胞質中，間接激活NLRP3傳感器蛋白，促進caspase-1介導的細胞焦亡。

除上述病理因素外，為響應其他細胞擾動，包括溶酶體破裂、自噬、非編碼RNA、鉀流出和鈣流入等因素，NLRP3炎癥小體也會誘導細胞焦亡，從而釋放促炎性細胞因子IL-1β和IL-18。

4細胞焦亡與AS

AS是一種以內皮細胞紊亂、低密度脂蛋白氧化、單核細胞和巨噬細胞募集及促炎性細胞因子激活為特征的慢性炎癥性疾病，可引起血管平滑肌細胞遷移和增殖、泡沫細胞形成和細胞死亡。當AS發(fā)生時，在上述細胞中均可檢測到NLRP3炎癥小體的表達。細胞焦亡通過釋放炎癥因子促進炎癥反應、斑塊破壞和血管阻塞，最終引發(fā)急性心血管事件。

4.1內皮細胞焦亡與AS

內皮細胞具有維持血管穩(wěn)態(tài)的作用，可響應外界刺激，調節(jié)血管通透性、血管張力、凝血、纖維蛋白溶解和炎癥反應。內皮細胞選擇性功能障礙是AS的始動因素。ox-LDL已被證實可誘導內皮細胞焦亡，引起內皮細胞功能障礙。Wu等[21]研究發(fā)現，ox-LDL可上調內皮細胞中混合譜系激酶結構域樣假激酶信使RNA和蛋白質水平的表達，進一步激活NLRP3炎癥小體，誘導caspase-1、IL-1β和乳酸脫氫酶水平的升高。ox-LDL可促使細胞產生血管收縮劑和ROS，提高細胞黏附能力，導致內皮細胞功能障礙，激活ox-LDL/NLRP3/caspase-1途徑；其也可通過凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體-1增加內皮細胞中多種金屬蛋白酶的合成，促進纖維化帽的降解，使AS斑塊易于破裂。此外，Zhao等[22]研究發(fā)現，褪黑素可降低ROS和細胞焦亡相關蛋白的水平，通過NRF2/血紅素加氧酶-1/ROS/NLRP3途徑抑制內皮細胞焦亡，減少AS大鼠頸動脈內膜增生。很多AS高危因素如血脂異常、肥胖、高血壓、糖尿病和吸煙等均會加速內皮細胞焦亡。研究發(fā)現，長期暴露于香煙煙霧中可使NLRP3、caspase-1、caspase-1、p20和IL-1β等炎癥因子的表達升高，使內皮型一氧化氮合酶的活性受損，一氧化氮的產生減少，最終導致內皮細胞焦亡，進而加速AS進展[23]。在低剪切應力作用下，血管內皮細胞中NLRP3的活化及IL-1β的分泌增加，伴隨線粒體功能障礙，通過TET蛋白2/琥珀酸脫氫酶復合鐵硫亞基B/ROS途徑誘導血管內皮細胞焦亡[24]。

4.2巨噬細胞焦亡與AS

在趨化蛋白和細胞黏附分子的誘導下，炎癥細胞被募集到內皮下并分化為巨噬細胞，巨噬細胞進一步活化促進脂質堆積形成泡沫細胞，并參與可影響斑塊不穩(wěn)定性的基質金屬蛋白酶的釋放。研究發(fā)現，NF-κB信號的增強可刺激NLRP3炎癥小體的激活，加重ox-LDL誘導的巨噬細胞焦亡，促進膽固醇外流，影響斑塊的穩(wěn)定性[25]。從脂肪紋發(fā)展到晚期病變，AS病變都伴隨著膽固醇晶體的急劇增加。在晚期AS斑塊中，巨噬細胞焦亡是斑塊不穩(wěn)定性、斑塊破裂和血栓事件形成的催化劑。Peng等[26]研究發(fā)現，膽固醇晶體和ox-LDL可調節(jié)THP-1巨噬細胞中NLRP3炎癥小體的活性并激活caspase-1，釋放IL-18和IL-1β，誘發(fā)炎癥和細胞焦亡；導致膜的完整性受到破壞，脂質持續(xù)積累，進而增加AS斑塊病變的范圍；特異性敲低巨噬細胞中NLRP3的表達不僅可消除ox-LDL對IL-1β的激活作用，也可抑制AS進展。核受體亞家族1組D成員1（nuclearreceptorsubfamily1groupDmember1，NR1D1）具有調節(jié)炎癥和氧化應激并穩(wěn)定易損斑塊的作用。Wu等[27]通過建立的NR1D1-/-ApoE-/-小鼠發(fā)現，斑塊巨噬細胞中焦亡相關基因的表達水平顯著升高，當NR1D1缺乏時會加劇巨噬細胞浸潤、炎癥和氧化應激，增加斑塊內出血和斑塊破裂的發(fā)生率。

4.3平滑肌細胞焦亡與AS

一旦AS進展，平滑肌細胞開始分化、增殖并遷移至內膜，參與AS的所有階段。早期平滑肌細胞作為保護因子具有很強的增殖、遷移能力，通過穩(wěn)定纖維帽對斑塊破裂發(fā)揮重要保護作用。然而在晚期階段，人AS斑塊中GSDMD的N端結構域主要表達于富含平滑肌細胞的區(qū)域。平滑肌細胞焦亡可引起持續(xù)性炎癥并破壞血管壁的結構，減少膠原蛋白含量，導致纖維帽變薄和斑塊破裂。研究表明，ox-LDL通過上調黑色素瘤2的水平激活平滑肌細胞中的凋亡相關斑點樣蛋白/caspase-1信號通路，誘導GSDMD裂解，細胞發(fā)生腫脹破裂并釋放出炎癥因子，從而加速AS斑塊進展[28]。在ox-LDL的刺激下，小鼠斑塊的壞死核心附近、病灶表面和斑塊內出血區(qū)均可檢測到大量α-平滑肌肌動蛋白和活性焦亡標志物；而caspase-1抑制劑VX-765可顯著抑制ox-LDL誘導的平滑肌細胞焦亡及IL-1β的成熟和釋放，減少脂質沉積，延緩斑塊破裂出血[29]。此外，高濃度的鈣、復雜的磷酸鹽等因素也可引起平滑肌細胞焦亡，細胞的過多死亡最終會導致壞死核心的形成，增加AS斑塊破裂的易感性及血栓的形成。

5AS的治療

他汀類是目前廣泛用于臨床的一類抗AS藥物。基于既往研究結果，阿托伐他汀通過下調細胞焦亡相關生物標志物的表達，提高同源蛋白編碼基因Nexn和長鏈非編碼RNANexn-AS1的表達水平，利用其非降脂作用逆轉AS[30]。常見的抗糖尿病藥物如達格列凈是一種葡萄糖鈉共轉運體2（sodium-glucosecotransporter2，SGLT2）抑制劑，可抑制NLRP3炎癥小體的激活，減少巨噬細胞焦亡和泡沫細胞的演變[31]。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑exendin-4通過抑制巨噬細胞的炎癥反應，減輕動脈壁的損傷，延緩AS病變[32]。一些天然物質及其衍生物如大黃素、胡椒堿、肉桂醛、姜黃素和葉綠素通過減少心肌細胞腫脹和溶解，使IL-1β水平下降，從而抑制細胞焦亡。除上述傳統(tǒng)藥物外，靶向治療也可拓寬抗AS的治療領域。但上述藥物的安全性有待進一步研究。

6小結與展望

AS的發(fā)生發(fā)展一直是醫(yī)學和生物領域研究的重點之一。細胞焦亡在AS進展中發(fā)揮重要作用。長期以來，感染被認為與AS有關。大量研究表明，AS斑塊中存在各種微生物，以潛伏狀態(tài)隱藏，或在斑塊細胞中不斷復制，最終形成慢性炎癥環(huán)境。NLRP3炎癥小體可響應微生物感染和細胞損傷，激活促炎性細胞因子分泌，參與炎癥的調節(jié)，誘發(fā)細胞焦亡。目前已發(fā)現牙齦卟啉單胞菌可促進主動脈中NLRP3炎癥小體受體基因的誘導[33]。各種慢性感染也可通過細胞焦亡引起內皮細胞功能障礙、平滑肌細胞的增殖遷移、脂質積累，引起AS斑塊不穩(wěn)定和破裂。盡管感染引起的病理改變與AS過程中的各步驟相似，但大多數抗感染藥物的臨床試驗中均提示抗生素治療無效。因此，仍沒有足夠的證據證明是微生物本身還是慢性感染中激活的信號通路刺激細胞焦亡發(fā)生，進而促進AS進展的。細胞焦亡在AS中的作用才剛剛被認識，仍需更深入的臨床試驗探索基于細胞焦亡作用治療AS的潛在應用，為心血管疾病的治療提供新的方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] SHIJ，GAOW，SHAOF.Pyroptosis：Gasdermin-mediatedprogrammednecroticcelldeath[J].TrendsBiochemSci，2017，42（4）：245–254.

[2] CHENX，HEWT，HUL，etal.Pyroptosisisdrivenbynon-selectivegasdermin-DporeanditsmorphologyisdifferentfromMLKLchannel-mediatednecroptosis[J].CellRes，2016，26（9）：1007–1020.

[3] SINGHR，LETAIA，SAROSIEKK.Regulationofapoptosisinhealthanddisease：ThebalancingactofBCL-2familyproteins[J].NatRevMolCellBiol，2019，20（3）：175–193.

[4] WANGY，KANNEGANTITD.Frompyroptosis，apoptosisandnecroptosistoPANoptosis：Amechanisticcompendiumofprogrammedcelldeathpathways[J].ComputStructBiotechnolJ，2021，19：4641–4657.

[5] XIEY，KANGR，SUNX，etal.Posttranslationalmodificationofautophagy-relatedproteinsinmacroautophagy[J].Autophagy，2015，11（1）：28–45.

[6] TANGD，KROEMERG.Ferroptosis[J].CurrBiol，2020，30（21）：R1292–R1297.

[7] LUA，MAGUPALLIVG，RUANJ，etal.UnifiedpolymerizationmechanismfortheassemblyofASC-dependentinflammasomes[J]. Cell，2014，156（6）：1193–1206.

[8] YANGD，HEY，MU?OZ-PLANILLOR，etal.Caspase-11requiresthepannexin-1channelandthepurinergicP2X7poretomediatepyroptosisandendotoxicshock[J].Immunity，2015，43（5）：923–932.

[9] ZHOUZ，HEH，WANGK，etal.GranzymeAfromcytotoxiclymphocytescleavesGSDMBtotriggerpyroptosisintargetcells[J].Science，2020，368（6494）：eaaz7548.

[10] ZHANGJY，ZHOUB，SUNRY，etal.Themetaboliteα-KGinducesGSDMC-dependentpyroptosisthroughdeathreceptor6-activatedcaspase-8[J].CellRes，2021，31（9）：980–997.

[11] ZHENGX，ZHONGT，MAY，etal.Bnip3mediatesdoxorubicin-inducedcardiomyocytepyroptosisviacaspase-3/GSDME[J].LifeSci，2020，242：117186.

[12] YUW，QINX，ZHANGY，etal.Curcuminsuppressesdoxorubicin-inducedcardiomyocytepyroptosisviaaPI3K/Akt/mTOR-dependentmanner[J].CardiovascDiagnTher，2020，10（4）：752–769.

[13] LUOX，WENGX，BAOX，etal.Anovelanti-atheroscleroticmechanismofquercetin：CompetitivebindingtoKEAP1viaArg483toinhibitmacrophagepyroptosis[J].RedoxBiol，2022，57：102511.

[14] SONGC，ZHANGY，PEIQ，etal.HSP70alleviatessepsis-inducedcardiomyopathybyattenuatingmitochondrialdysfunction-initiatedNLRP3inflammasome-mediatedpyroptosisincardiomyocytes[J].BurnsTrauma，2022，10：tkac43.

[15] ZHUJ，CHENH，GUOJ，etal.SodiumTanshinoneⅡAsulfonateinhibitsvascularendothelialcellpyroptosisviatheAMPKsignalingpathwayinatherosclerosis[J].JInflammRes，2022，15：6293–6306.

[16] HEQ，YOUH，LIXM，etal.HMGB1promotesthesynthesis ofpro-IL-1βandpro-IL-18byactivationofp38MAPKandNF-κBthroughreceptorsforadvancedglycationend-productsinmacrophages[J].AsianPacJCancerPrev，2012，13（4）：1365–1370.

[17] ZHANGS，LVY，LUOX，etal.Homocysteinepromotesatherosclerosisthroughmacrophagepyroptosisviaendoplasmicreticulumstressandcalciumdisorder[J].MolMed，2023，29（1）：73.

[18] DEDIOSC，ABADINX，ROCA-AGUJETASV，etal.Inflammasomeactivationunderhighcholesterolloadtriggersaprotectivemicroglialphenotypewhilepromotingneuronalpyroptosis[J].TranslNeurodegener，2023，12（1）：10.

[19] K?LLGAARDT，ENEVOLDC，BENDTZENK，etal.CholesterolcrystalsenhanceTLR2-andTLR4-mediatedpro-inflammatorycytokineresponsesofmonocytestotheproatherogenicoralbacteriumporphyromonasgingivalis[J].PLoSOne，2017，12（2）：e0172773.

[20] LIW，ZHIW，ZHAOJ，etal.CinnamaldehydeattenuatesatherosclerosisviatargetingtheIκB/NF-κBsignalingpathwayinhighfatdiet-inducedApoE-/-mice[J].FoodFunct，2019，10（7）：4001–4009.

[21] WUQ，HEX，WULM，etal.MLKLaggravatesox-LDL-inducedcellpyroptosisviaactivationofNLRP3inflammasomeinhumanumbilicalveinendothelialcells[J].Inflammation，2020，43（6）：2222–2231.

[22] ZHAOZ，WANGX，ZHANGR，etal.Melatoninattenuatessmoking-inducedatherosclerosisbyactivatingtheNrf2pathwayviaNLRP3inflammasomesinendothelialcells[J].Aging（AlbanyNY），2021，13（8）：11363–11380.

[23] LIAOK，LVDY，YUHL，etal.iNOSregulatesactivationoftheNLRP3inflammasomethroughthesGC/cGMP/PKG/TACE/TNF-αaxisinresponsetocigarettesmokeresultinginaorticendothelialpyroptosisandvasculardysfunction[J].IntImmunopharmacol，2021，101（PtB）：108334.

[24] CHENJ，ZHANGJ，WUJ，etal.LowshearstressinducedvascularendothelialcellpyroptosisbyTET2/SDHB/ROSpathway[J].FreeRadicBiolMed，2021，162：582–591.

[25] LIJ，LIUJ，YUY，etal.NF-κB/ABCA1pathwayaggravatesox-LDL-inducedcellpyroptosisbyactivationofNLRP3inflammasomesinTHP-1-derivedmacrophages[J].MolBiolRep，2022，49（7）：6161–6171.

[26] PENGK，LIUL，WEID，etal.P2X7RisinvolvedintheprogressionofatherosclerosisbypromotingNLRP3inflammasomeactivation[J].IntJMolMed，2015，35（5）：1179–1188.

[27] WUZ，LIAOF，LUOG，etal.NR1D1deletioninducesrupture-pronevulnerableplaquesbyregulatingmacrophagepyroptosisviatheNF-κB/NLRP3inflammasomepathway[J].OxidMedCellLongev，2021，2021：5217572.

[28] MANSM，ZHUQ，ZHUL，etal.CriticalrolefortheDNAsensorAIM2instemcellproliferationandcancer[J].Cell，2015，162（1）：45–58.

[29] LIY，NIUX，XUH，etal.VX-765attenuatesatherosclerosisinApoEdeficientmicebymodulatingVSMCspyroptosis[J].ExpCellRes，2020，389（1）：111847.

[30] WULM，WUSG，CHENF，etal.AtorvastatininhibitspyroptosisthroughthelncRNANEXN-AS1/NEXNpathwayinhumanvascularendothelialcells[J].Atherosclerosis，2020，293：26–34.

[31] CHENYC，JANDELEIT-DAHMK，PETERK.Sodium-glucoseco-transporter2（SGLT2）inhibitordapagliflozinstabilizesdiabetes-inducedatheroscleroticplaqueinstability[J].JAmHeartAssoc，2022，11（1）：e022761.

[32] ARAKAWAM，MITAT，AZUMAK，etal.Inhibitionofmonocyteadhesiontoendothelialcellsandattenuationofatheroscleroticlesionbyaglucagon-likepeptide-1receptoragonist，exendin-4[J].Diabetes，2010，59（4）：1030–1037.

[33] YAMAGUCHIY，KURITA-OCHIAIT，KOBAYASHIR，etal.ActivationoftheNLRP3inflammasomeinPorphyromonasgingivalis-acceleratedatherosclerosis[J].PathogDis，2015，73（4）：ftv011.

（收稿日期：2023–06–02）

（修回日期：2024–06–04）