[摘要]目的探討染色體微陣列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）在早期自然流產中的病因學診斷價值，并研究流產物染色體異常與早期自然流產的關系。方法回顧性分析2017年6月至2022年12月在揚州市婦幼保健院確診的432例患者的早期自然流產胚胎CMA結果，并分析不同胎停孕周與染色體數(shù)目異常和拷貝數(shù)異常之間的關聯(lián)性。結果CMA成功檢測428例，共有270例檢出染色體異常，包括染色體數(shù)目異常212例，拷貝數(shù)異常53例和單親二倍體5例。在染色體異常中染色體三體數(shù)目異常占比較大，其中又以16號染色體三體最為常見；拷貝數(shù)異常中檢測出31例致病性和可能致病性拷貝數(shù)異常，22例臨床意義不明的拷貝數(shù)異常。染色體數(shù)目異常在不同胎停孕周的差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），拷貝數(shù)異常檢出率在孕10～11+6周時最高。結論CMA可明確早期自然流產的病因學診斷，其不僅可檢測染色體數(shù)目異常，還可檢出拷貝數(shù)異常甚至染色體微缺失綜合征、染色體微重復綜合征；本研究中引起自然流產最主要的原因是染色體數(shù)目異常。

[關鍵詞]早期流產；染色體微陣列分析；染色體數(shù)目異常；拷貝數(shù)異常

[中圖分類號]R715.5[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.017

ChromosomalmicroarrayanalysisofembryosduringearlyspontaneousabortioninahospitalinYangzhou

ZHANGMin，HUSuwei，SUNAnping，TONGMing，LIQian

MedicalGeneticCenter，YangzhouMaternalandChildHealthCareHospitalAffiliatedtoYangzhouUniversity，Yangzhou225002，Jiangsu，China

[Abstract]ObjectiveToexplorethevalueofchromosomalmicroarrayanalysis（CMA）forthediagnosisofearlyspontaneousabortion，andtoinvestigatetherelationshipbetweenchromosomalabnormalitiesandearlyspontaneousabortion.MethodsAtotalof432casesembryoswerecollectedfromJune2017toDecember2022whichoccurearlyspontaneousabortioninYangzhouMaternalandChildHealthHospital.Weretrospectivelyanalyzetheresultsofchromosomalmicroarrayanalysis，andanalyzethecorrelationbetweendifferentgestationalweeksandnumericalchromosomalabnormalitiesandcopynumbervariations.ResultsAtotalof428specimensweresuccessfullyanalyzedbytheCMA.Chromosomalabnormalitieswereidentifiedin270specimens，including212casesofnumericalchromosomalabnormalitiG8EX7lwW3No+xYlyR1RoYw==es，53casesofcopynumbervariations，and5casesofuniparentaldisomy.Mostchromosomalabnormalitiesaretrisomies，with16-trisomywasthemostcommon.Amongthecopynumbervariations，31casesofpathogenicandlikelypathogenicweredetected，and22casesofclinicallyunknowncopynumberabnormalitiesweredetected.Therewasnostatisticallysignificantdifferenceinnumericalchromosomalabnormalitiesamongdifferentgestationalweeks（P>0.05），whilethepositiverateofcopynumbervariationswashighestat10-11+6weeksofpregnancy.ConclusionCMAcanclarifytheetiologicaldiagnosisofearlyspontaneousabortion.Itcannotonlydetectchromosomalabnormalities，butalsocandetectcopynumbervariationsandevenchromosomemicrodeletionsyndrome，chromosomemicroduplicationsyndrome.Inthestudy，numericalchromosomalabnormalitiesarethemaincauseofspontaneousabortion.

[Keywords]Earlyabortion;Chromosomalmicroarrayanalysis;Numericalchromosomalabnormality;Copynumbervariations

自然流產在妊娠婦女中的發(fā)生率為10%～15%[1]；分為早期流產和晚期流產。早期流產指妊娠12周前的流產，妊娠12周至不足28周的流產稱為晚期流產；大多數(shù)流產發(fā)生在孕早期，即早期流產[2]。早期自然流產的原因眾多，包括胚胎染色體異常、母體因素、環(huán)境等，目前認為最常見的原因是胚胎染色體異常，尤其染色體數(shù)目異常[3]。傳統(tǒng)檢測流產組織染色體異常的方法為細胞核型分析技術，但由于其細胞培養(yǎng)周期長、成功率低，在檢測流產物組織中達不到理想效果。

隨著生命科學和分子生物學的飛速發(fā)展，新的遺傳學方法可在不需要通過絨毛組織培養(yǎng)的情況下進行檢測，如熒光原位雜交技術（fluorescenceinsituhybridization，F(xiàn)ISH）和染色體微陣列分析（chromosomalmicroarrayanalysis，CMA）等。FISH雖具有高度特異性、操作簡單、敏感性強等優(yōu)點，但目前FISH技術的熒光計數(shù)探針較少，只有13、16、18、21、22、X和Y染色體7種探針，因此無法檢測其他染色體的異常，從而限制該技術的應用[4]。目前，CMA可對胚胎組織的全基因組進行掃描且具有不需要培養(yǎng)細胞、高通量、高分辨率、自動化檢測等優(yōu)點。CMA不僅可檢測各種導致基因組不平衡變異的染色體異常，甚至是細胞核型無法發(fā)現(xiàn)的染色體微缺失或微重復；還可明確異常染色體的來源和性質，彌補染色體核型分析的不足，提高異常染色體的檢出率[5-6]。利用CMA可明確早期胚停的原因，從而分析胚胎染色體異常的類型，找出早期自然流產的原因；為產前診斷提供有力的證據，為臨床醫(yī)生提供新的思路，對夫妻雙方再妊娠具有重要的指導作用[7]。因此，本研究回顧性分析揚州市婦幼保健院432例早期自然流產胚胎組織的CMA檢測結果，以研究自然流產的遺傳病因機制，探討在早期自然流產中CMA技術的重要性。

1對象與方法

1.1研究對象

選取2017年6月至2022年12月在揚州市婦幼保健院確診為早期自然流產的432例患者為研究對象，患者年齡23～43歲，胎齡孕周為5～12周。采用CMA對收集的早期流產胚胎組織進行檢測分析。所有患者在接受充分臨床咨詢后，均自愿參加本研究并簽署知情同意書。本研究經揚州市婦幼保健院倫理委員會審批通過（倫理審批號：2022091）。

1.2研究方法

1.2.1樣本采集在進行人工流產術時，使用負壓吸引器采集5～15mg絨毛組織，經無菌生理鹽水浸泡，盡快送達醫(yī)學遺傳中心實驗室。所有樣本均用生理鹽水反復浸潤沖洗干凈，以盡量去除母體組織和血漬，并將絨毛組織分成兩份，其中一份置于–80℃冰箱備用。

1.2.2CMA方法絨毛組織的基因組DNA采用QIAGEN公司提供的DNA基因組提取試劑盒（絨毛）進行提取，絨毛組織DNA濃度及純度采用Nanodrop2000核酸分析測試儀進行測定，以保證DNA濃度≥10ng/μl。A260/A280為1.8～2.0。

利用Affymetrix公司提供的試劑盒，按照嚴格的操作規(guī)范流程進行酶切反應、連接反應、聚合酶鏈反應（polymerasechainreaction，PCR）和產物純化過程、片段化、標記、雜交等步驟，利用CytoScan750K對早期流產胚胎組織進行全基因組范圍的掃描。通過ChAS軟件觀察掃描分析的結果，并統(tǒng)計分析染色體異常的結果。使用ChromosomeAnalysisSuite軟件分析CMA結果，參照DGV、OMIM、DECIPHER、UCSC、ISCA等數(shù)據庫及本實驗室內部已有數(shù)據，從而對自然流產胚胎組織的拷貝數(shù)異常進行致病性判讀。根據美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（AmericanCollegeofMedicalGenetics，ACMG）指南[8]，將拷貝數(shù)異常（copynumbervariations，CNVs）分為5類：①致病性CNVs；②可能致病性CNVs；③臨床意義不明CNVs（variantofuncertainsignificance，VOUS）；④良性CNVs；⑤可能良性CNVs。對CMA結果檢測為染色體異常的胚胎進行父母雙方染色體溯源，以明確異常染色體的來源。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS27.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據進行處理分析。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1自然流產胚胎組織CMA檢測結果

采用CMA技術對432例早期自然流產樣本進行檢測，檢測成功率為99.07%（428/432）。在檢測成功的428例早期自然流產胚胎中，染色體異常檢出率63.08%（270/428），染色體數(shù)目異常212例（49.53%，212/428），拷貝數(shù)異常53例（12.38%，53/428），單親二倍體5例（1.17%，5/428）。非整倍體異常檢出率在不同胚停孕周中為40.78%～50.00%，而在拷貝數(shù)異常中致病性和可能致病性CNVs的檢出率為3.33%～11.48%，臨床意義不明的VOUS檢出率為2.31%～10.66%，見表1。

2.2自然流產胚胎染色體數(shù)目異常分析

428例早期流產胚胎組織樣本通過CMA檢測共發(fā)現(xiàn)270例染色體異常，其中染色體數(shù)目異常212例，在所有染色體異常中占比最大（78.52%）。染色體數(shù)目異常分為非整倍體異常與整倍體異常，最常見的是非整倍體異常共178例，見圖1，包括染色體三體146例（82.02%）、染色體單體28例（15.73%）、3例為47XXY、1例為47XYY。在性染色體異常中，主要以45XO多見（共28例），占所有染色體數(shù)目異常的13.21%。在染色體單體中均為45XO。染色體三體中主要以常染色體三體常見，尤其是16號染色體三體43例（29.45%），其次為22號染色體三體20例（13.70%）、13號染色體三體17例（11.64%）、15號染色體三體14例（9.59%）、9號染色體三體11例（7.53%）等，而1號、12號、19號染色體未發(fā)現(xiàn)染色體三體情況。在428例自然流產胚胎組織中發(fā)現(xiàn)34例整倍體異常且全部為三倍體。

2.3胎停孕周對不同染色體異常類型的分析

將所有檢測成功的流產組織按胎停孕周分為孕<6周、6～7+6周、8～9+6周和10～11+6周，并對不同染色體類型進行分析。結果顯示確診為早期自然流產的孕周多集中在8～9+6周（173/428），其次為10～11+6周（122/428）、6～7+6周（103/428）和<6周（30/428）。孕<6周和孕10～11+6周在所有染色體類型異常中總檢出率均較高，見表2。孕<6周胎停的總例數(shù)較少，可能與生化妊娠相關，胚胎隨著月經排出體外，不易被識別。孕<6周流產胚胎染色體數(shù)目異常檢出率最高（19/30，63.33%），四組染色體數(shù)目異常比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.346）；染色體拷貝數(shù)異常檢出率在孕10～11+6周時最高（27/122，22.13%），孕10～11+6周拷貝數(shù)異常與其他各胚停孕周比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；孕<6周、6～7+6周和8～9+6周拷貝數(shù)異常比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.4自然流產胚胎拷貝數(shù)異常和單親二倍體分析

在早期流產胚胎組織標本中共檢出53例拷貝數(shù)異常，占所有染色體異常的19.63%（53/270）。在拷貝數(shù)異常中共檢出29例致病性CNVs、2例可能致病CNVs及22例VOUS，本研究中CNVs涉及19條染色體。致病性CNVs片段大小為0.16～103Mb，其中片段>10Mb21例（72.41%，21/29），3～10Mb1例（3.45%，1/29），<3Mb7例（24.14%，7/29），即本研究檢測到21例致病性拷貝數(shù)異常為大片段缺失或重復，8例為致病性染色體微缺失或微重復。本研究中均為常見致病性染色體微缺失或微重復：1q21.1微重復1例、22q11.2微重復2例、Xq22.2微重復1例、22q11.2微缺失2例、Xp22.13微缺失1例、17p12微缺失1例及1p36.3微缺失1例，這些常見的染色體微缺失或微重復主要與智力障礙、發(fā)育遲緩等臨床癥狀有關。關于自然流產是否與染色體微缺失或微重復相關，可能取決于微缺失或微重復是否位于基因關鍵的位置、劑量敏感性及是否伴隨其他重要臨床表型，由于本研究樣本量較小，其與自然流產的關聯(lián)性還不能明確。此外，將染色體按照國際標準命名分組（A～G組），在不同染色體CNVs異DIcWT1AYLTzlscqQWjKM1g==常中發(fā)現(xiàn)1號染色體的陽性檢出最多，占總CNVs的13.21%（7/53），其次依次為4號染色體（6/53，11.32%）、X染色體（5/53，9.43%）和22號染色體（5/53，9.43%），不同染色體CNVs異常檢出情況見圖2。本研究中CMA技術還檢測出5例全基因組單親二倍體（uniparentaldisomy，UPD），即胚胎的1～22號染色體和X染色體均來自于父親或母親。

3討論

臨床上診斷早期自然流產并不難，但診斷早期自然流產的原因較為困難（早期自然流產的原因有很多，包括胚胎染色體因素、母體因素、環(huán)境因素等），而CMA技術的檢測應用使越來越多的早期流產胚胎組織得到明確的診斷。目前CMA技術在流產物中的應用主要涉及反復流產、胎死宮內、死產、核型分析培養(yǎng)失敗等。CMA技術的出現(xiàn)為臨床醫(yī)生評估夫妻雙方再孕風險提供新的思路，在優(yōu)生、優(yōu)育方面具有重要的價值。

本研究檢測432例早期自然流產標本，成功檢測428例，在檢測成功的標本中共檢出染色體異常270例（63.08%），與文獻報道基本一致。這表明早期自然流產與胚胎染色體異常有著密切的關聯(lián)，胚胎染色體異常是早期自然流產的重要因素[9-10]。在染色體異常中，染色體數(shù)目異常占比最大，表明早期自然流產最主要的致病原因是染色體數(shù)目異常。在染色體數(shù)目異常中主要為非整倍體異常，其中非整倍體異常主要以染色體三體為主，在染色體三體中以16號染色體三體為主，這與既往報道一致[11]。16號三體為導致早期自然流產（孕12周以前）最常見的三體，與其染色體的結構較特殊有關，它在基因組中是低拷貝重復序列最豐富的常染色體之一且不分離率最高，因此16號染色體三體是早期流產最主要的原因[12]。值得注意的是，本研究中并未發(fā)現(xiàn)1號染色體三體和19號染色體三體的情況，可能與本研究樣本量較小及群體差異有關，回溯文獻也很少見1號染色體三體和19號染色體三體的報道，目前具體機制尚不清楚。有研究推測1號染色體為人類最大的染色體，因此在減速分裂的過程中不易發(fā)生不分離的現(xiàn)象[1]；而19號染色體則被認為是胚胎發(fā)育的關鍵，包含多個胚胎發(fā)育的關鍵基因，在妊娠發(fā)生和維持的過程中發(fā)揮重要的作用[13]；因此19號染色體三體情況可能發(fā)生在妊娠更早的時期，如生化妊娠期，而不易被識別，其原因尚不清楚。絕大多數(shù)染色體非整倍體異常具有胚胎期致死性，但大多數(shù)的非整倍體異常的發(fā)生是胎兒新發(fā)變異，夫妻雙方下一胎再孕育患兒的風險低；但如果檢出D組（13、14、15號）染色體和G組（21和22號）染色體非整倍體，則需父母進行核型分析驗證是否為羅氏易位攜帶者，從而預估再次生育后代的患病風險。

染色體拷貝數(shù)異常也是自然流產的重要原因之一，拷貝數(shù)異常包括染色體缺失、重復或多片段的缺失或重復。這類變異影響基因表達的方式有很多，如基因發(fā)生斷裂、基因劑量敏感變化、位置變化等，從而導致胚胎的發(fā)育異常，這可能是引起胚胎停育的原因。本研究共檢出53例染色體拷貝數(shù)異常，在染色體拷貝數(shù)異常中共檢出29例為臨床意義明確的致病性拷貝數(shù)異常；其中21例出現(xiàn)染色體大片段缺失和重復（>10Mb），其對胚胎的發(fā)育有著極大的影響，大量的功能基因包含其中，可引起胚胎嚴重發(fā)育遲緩、畸形甚至胚停。CMA技術不僅能檢測出非整倍體異常、整倍體異常、染色體的大片段重復或缺失，還可檢測出傳統(tǒng)染色體核型分析無法發(fā)現(xiàn)的染色體微缺失或微重復。染色體微缺失或微重復是指染色體上缺失或重復的片段不是特別長，一般<10Mb，其與早期自然流產的相關性至今還不明確；但有研究表明，微缺失或微重復可能影響某些基因的劑量敏感性，而這些基因劑量的改變也會影響胚胎的發(fā)育生長，也有可能導致流產的發(fā)生[14]。

本研究中8例流產物出現(xiàn)染色體致病性微缺失或微重復，主要涉及1q21.1微重復、22q11.2微缺失、1p36微缺失及22q11.2微重復等區(qū)域。1q21.1微重復導致1q21.1重復綜合征，主要涉及大頭畸形、神經認知異常等異常表型[15]；22q11.2微缺失導致22q11.2缺失綜合征，該綜合征涉及先天性心臟病、特征性面部畸形、智力障礙、免疫缺陷等臨床表型[16]；1p36微缺失導致1p36缺失綜合征，主要涉及先天性膈疝、智力低下、心血管畸形等[17]；22q11.2微重復綜合征，可引起智力障礙、發(fā)育遲緩等臨床表現(xiàn)[18]。在上述染色體微缺失或微重復中，均為致病性拷貝數(shù)異常，其胚胎致死性并沒有染色體非整倍體異常那么強，只在表型嚴重時會導致胎兒死亡[11]。這些致病性微缺失或微重復的檢出對于指導再生育具有一定的意義，但本研究中染色體微缺失或微重復相關的樣本量較小，且目前的研究中此類型CNVs與自然流產的關聯(lián)并不明確。本研究中還檢出22例臨床意義不明CNVs，主要是受限于現(xiàn)階段醫(yī)學對疾病的認知，目前無法給出所有致病性未知CNVs的準確判讀，但隨著VOUS的積累，會為產前遺傳咨詢提供更多的幫助。本研究發(fā)現(xiàn)CNVs最常見為1號染色體，其次為4號染色體、X染色體和22號染色體，可能是1號染色體攜帶最多的基因，所以更容易發(fā)生CNVs。本研究還檢測出5例UPD，UPD的發(fā)生主要是由于等位染色體或某染色體片段來自于同一親源，但目前沒有充分的證據證明UPD會導致胚停，只能提示胎兒隱性遺傳病的患病概率大大增加。傳統(tǒng)的細胞核型檢測和FISH技術均無法檢測到UPD的存在，這顯示出CMA在檢測單親二倍體上的獨特優(yōu)勢[19]。

本研究進一步根據胎停孕周對不同染色體異常類型進行分析，結果提示發(fā)生早期自然流產的孕周多集中在8～9+6周，且孕<6周和孕10～11+6周染色體異常的總檢出率較高。孕<6周絕大多數(shù)是染色體非整倍數(shù)變異，這提示<6a2d42a2a05a72884111edddb4c6eaa91周的胚停大多數(shù)與染色體數(shù)目異常有關。這是由于細胞分裂異常所致，胚胎無法正常發(fā)育，最終導致胎停。而基因組拷貝數(shù)異常檢出率在10～11+6周最高，這表明某些CNVs變異可能在孕早期不參與或較少參與重要發(fā)育機制；但隨胚胎發(fā)育各基因開始表達，某些CNVs變異涉及的基因對胚胎發(fā)育起關鍵的作用，其變異可引起胚胎嚴重發(fā)育遲緩、畸形甚至胚停。

綜上所述，CMA技術不僅可檢測出胚胎的染色體數(shù)目異常，還可檢測出胚胎的染色體拷貝數(shù)異常，甚至是胚胎單親二倍體，以此更全面了解胚胎停育的原因。如果早期自然流產的原因為胚胎單純的染色體數(shù)目異常，異常再次發(fā)生的概率較小；而早期自然流產的原因為胚胎基因組拷貝數(shù)異常，這表明夫妻雙方染色體異常攜帶的可能性較大，再次發(fā)生異常的風險較高，需要進一步對夫妻雙方進行染色體的延伸檢測，這對后續(xù)再次生育具有重要的意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1] 顧崇娟，溫燦良，李玲，等.1514例自然流產絨毛染色體微陣列檢測分析[J].實用婦產科雜志，2023，39（1）：61–66.

[2] MUTTUKRISHNAS，JAUNIAUXE，GREENWOLDN，etal.CirculatinglevelsofinhibinA，activinAandfollistatininmissedandrecurrentmiscarriages[J].HumReprod，2002，17（12）：3072–3078.

[3] DUY，CHENL，LINJ，etal.Chromosomalkaryotypeinchorionicvilliofrecurrentspontaneousabortionpatients[J].BiosciTrends，2018，12（1）：32–39.

[4] FAUZDARA，CHOWDHRYM，MAKROORN，etal.Rapid-prenataldiagnosisthroughfluorescenceinsituhybridizationforpreventinganeuploidyrelatedbirthdefects[J].IndianJHumGenet，2013，19（1）：32–42.

[5] 吳淑花，姚吉龍，劉洋，等.染色體微陣列分析技術在早期自然流產胚胎遺傳學檢測中的價值[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2018，26（7）：17–18，37.

[6] REDDYUM，PAGEGP，SAADEGR，etal.Karyotypeversusmicroarraytestingforgeneticabnormalitiesafterstillbirth[J].NEnglJMed，2012，367（23）：2185–2193.

[7] 盧建，黃偉偉，王繼成，等.染色體微陣列技術在自然流產胚胎組織染色體檢測中的應用[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2017，25（7）：38–40.

[8] RIGGSER，ANDERSENEF，CHERRYAM，etal.Technicalstandardsfortheinterpretationandreportingofconstitutionalcopy-numbervariants：AjointconsensusrecommendationoftheAmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics（ACMG）andtheClinicalGenomeResource（ClinGen）[J].GenetMed，2020，22（2）：245–257.

[9] 余宏盛，郭紅，沈雙雙，等.染色體核型分析聯(lián)合SNP-array技術在不良妊娠史孕婦產前診斷中的應用[J].中華婦產科雜志，2018，53（3）：155–159.

[10] WANGY，LIY，CHENY，etal.Systematicanalysisofcopy-numbervariationsassociatedwithearlypregnancyloss[J].UltrasoundObstetGynecol，2020，55（1）：96–104.

[11] 彭繼蘋，袁海明.染色體微陣列分析技術在2600例流產物中的應用[J].遺傳，2018，40（9）：779–788.

[12] 李雯雯，陽鑫妙，張鑫麗，等.染色體微陣列對流產組織染色體異常的檢測分析[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2022，32（16）：1974–1978.

[13] FOUNDSSA，STOLZDB.Geneexpressionoffourtargetsinsituofthefirsttrimestermaternal-fetoplacentalinterface[J].TissueCell，2020，64：101313.

[14] COLLEYE，HAMILTONS，SMITHP，etal.Potentialgeneticcausesofmiscarriageineuploidpregnancies：Asystematicreview[J].HumReprodUpdate，2019，25（4）：452–472.

[15] UPADHYAIP，AMIRIEF，GULERIAVS，etal.Recurrent1q21.1deletionsyndrome：Reportonvariableexpression，nonpenetranceandreviewofliterature[J].ClinDysmorphol，2020，29（3）：127–131.

[16] DELIOM，GUOT，MCDONALD-MCGINNDM，etal.Enhancedmaternaloriginofthe22q11.2deletioninvelocardiofacialandDiGeorgesyndromes[J].AmJHumGenet，2013，92（3）：439–447.

[17] JORDANVK，ZAVERIHP，SCOTTDA.1p36deletionsyndrome：Anupdate[J].ApplClinGenet，2015，8：189–200.

[18] DIMATTEOF，BETTINP，F(xiàn)ERRARIG，etal.22q11.2microduplicationsyndromeandjuvenileglaucoma[J].OphthalmicGenet，2018，39（4）：532–538.

[19] KOTZOTD.Prenataltestingforuniparentaldisomy：Indicationsandclinicalrelevance[J].UltrasoundObstetGynecol，2008，31（1）：100–105.

（收稿日期：2023–10–31）

（修回日期：2024–05–16）