[摘要]目的探討術中冰凍切片（frozensection，F(xiàn)S）病理檢查不能明確診斷甲狀腺癌的發(fā)生情況，探尋影響FS病理檢查準確率的臨床因素。方法回顧性分析2016年8月至2019年12月在北京市大興區(qū)人民醫(yī)院行手術治療的甲狀腺癌患者。根據(jù)FS與石蠟切片病理檢查結(jié)果，將目標結(jié)節(jié)分為FS明確診斷組與不能明確診斷組（包括延遲診斷組、誤診斷組、意外診斷組）。比較FS明確診斷組與不能明確診斷組之間患者的一般情況、實驗室檢查、彩超、病理類型。結(jié)果共納入癌結(jié)節(jié)336個，其中明確診斷組、延遲診斷組、誤診斷組、意外診斷組癌結(jié)節(jié)數(shù)量及占比分別為266個（79.17%）、28個（8.33%）、21個（6.25%）、21個（6.25%）。延遲診斷組中，“不除外”甲狀腺癌使用頻率最高。與明確診斷組相比，延遲診斷組、誤診斷組、意外診斷組癌結(jié)節(jié)最大徑均更?。≒<0.05）；延遲診斷組縱橫比>1的比例更多（P=0.017）、微鈣化比例更低（P=0.002）；誤診斷組甲狀腺過氧化物酶抗體水平更高（P=0.002）。結(jié)論臨床醫(yī)生應熟悉延遲診斷、誤診斷常用的診斷用語。在治療決策時應充分考慮難以明確診斷的可能，尤其是較小結(jié)節(jié)、合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎患者。

[關鍵詞]甲狀腺結(jié)節(jié)；甲狀腺癌；冰凍切片；病理；延遲診斷；誤診斷；意外診斷

[中圖分類號]R604；R653[文獻標識碼]A[DOI]10.3969/j.issn.1673-9701.2024.18.009

Analysisofclinicalfactorsforuncleardiagnosisoffrozensectionpathologyinthyroidcarcinoma

LIUJian1，ZHANGLiying2，JIAXingdong1，F(xiàn)ENGYanyu1

1.DepartmentofBreastandThyroidSurgery，People’sHospitalofDaxingDistrictinBeijing，Beijing102600，China;2.DepartmentofPathology，People’sHospitalofDaxingDistrictinBeijing，Beijing102600，China

[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheoccurrenceofintraoperativefrozensection（FS）pathologyuncleardiagnosisinthyroidcarcinoma，seekingclinicalfactorsaffectingthepathologicalaccuracyofFS.MethodsRetrospectiveanalysisofthyroidcancerpatientswhounderwentsurgicaltreatmentatPeople’sHospitalofDaxingDistrictinBeijingfromAugust2016toDecember2019.TargetnodulesweredividedintoFScleardiagnosisgroupanduncleardiagnosisgroup（includingdelayeddiagnosisgroup，misdiagnosisgroup，accidentaldiagnosisgroup）accordingtotheresultsofFSandparaffinsectionpathological?;examination.Thegeneralinformation，laboratorytest，resultofcolorultrasoundandpathologicaltypesbetweenFScleardiagnosisgroupanduncleardiagnosisgroupwerecompared.ResultsAtotalof336cancernoduleswereincluded.Thequantityandproportionofcancernodulesincleardiagnosisgroup，delayeddiagnosisgroup，misdiagnosisgroupandaccidentaldiagnosisgroupwererespectively266（79.17%），28（8.33%），21（6.25%）and21（6.25%）.Inthedelayeddiagnosisgroup，“noexception”thyroidcancerwasthemostfrequentlyused.Comparedtocleardiagnosisgroup，themaximumdiameterofcancernodulesindelayeddiagnosisgroup，misdiagnosisgroup，accidentaldiagnosisgroupweresmaller（P<0.05）;Inthedelayeddiagnosisgroup，theproportionofaspectratio>1washigher（P=0.017），andtheproportionofmicrocalificationwaslower（P=0.002）.Inthemisdiagnosisgroup，thyroidperoxidaseantibodylevelwashigher（P=0.002）.ConclusionClinicaldoctorsshouldbefamiliarwithcommonlyuseddiagnostictermsfordelayeddiagnosisandmisdiagnosis.Whenmakingtreatmentdecisions，fullconsiderationshouldbegiventothepossibilityofdifficulttodiagnosediagnosis，especiallyforpatientswithsmallnodulesandconcurrentchroniclymphocyticthyroiditis.

[Keywords]Thyroidnodule;Thyroidcarcinoma;Frozensection;Pathology;Delayeddiagnosis;Misdiagnosis;Accidentaldiagnosis

甲狀腺結(jié)節(jié)為臨床常見甲狀腺疾病，其中7%～15%為甲狀腺癌[1]。甲狀腺癌的確診主要依據(jù)病理學檢查，包括冰凍切片（frozensection，F(xiàn)S）、細針穿刺活檢細胞學（fineneedleaspirationcytology，F(xiàn)NAB）、石蠟切片及免疫組化病理檢查等。近年來FNAB病理檢查的應用越來越廣泛，尤其是Bethesda系統(tǒng)的應用規(guī)范了細針穿刺活檢報告標準[2]。但臨床工作中仍有不少患者未進行術前FNAB檢查，原因包括：①部分患者通過查體及超聲等輔助檢查已高度懷疑甲狀腺癌，患者拒絕FNAB檢查，要求術中FS病理檢查；②部分醫(yī)院FNAB開展時間較短，臨床醫(yī)生、超聲科醫(yī)生及病理科醫(yī)生對穿刺指征、診斷標準認識不同，影響FNAB診斷準確性[3]。另外，部分FNAB病理檢查未能明確良惡性，需進一步FS病理檢查。FS病理檢查仍是確診甲狀腺癌不可或缺的診斷方式，準確性較高[4-5]。

有時FS病理檢查不能明確診斷，其原因是多方面的，有些是技術上的劣勢，如FS質(zhì)量差于石蠟切片、FS病理檢查的診斷敏感度隨甲狀腺癌亞型的類別有所差異等[6-7]。此外，筆者發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)本身的臨床特征也可能影響FS病理檢查的準確性。

本研究對北京市大興區(qū)人民醫(yī)院2016年8月至2019年12月FS病理檢查不能明確診斷的原因進行分析，以期提高FS病理診斷準確率，更好地為外科醫(yī)生術前病情告知及術中決策提供證據(jù)支持。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2016年8月至2019年12月在北京市大興區(qū)人民醫(yī)院行手術治療的甲狀腺癌患者。納入標準：①石蠟切片病理提示為甲狀腺癌；②術前未行FNAB檢查，或FNAB檢查未能明確診斷；③術中行甲狀腺FS病理檢查。如同一患者雙側(cè)甲狀腺均為癌，則分別評估雙側(cè)結(jié)節(jié)；同一側(cè)甲狀腺內(nèi)如有多個甲狀腺癌結(jié)節(jié)，只評估最大徑。排除標準：①二次手術者；②主要資料缺失者。本研究患者免簽知情同意書。本研究經(jīng)北京市大興區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批通過（倫理審批號：20210617LLKYLX-1-420212638）。

1.2資料的收集

收集患者的一般資料、實驗室檢查、彩超檢查、病理情況等信息。一般資料：性別、年齡；實驗室檢查：促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulinantibody，TG-Ab）、甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroidperoxidaseantibody，TPO-Ab）；彩超檢查：結(jié)節(jié)形態(tài)、邊界、縱橫比、是否有微鈣化；病理情況：術中FS及術后石蠟切片病理檢查結(jié)果。

1.3術語的界定與分組

FS病理檢查明確診斷指FS病理及術后石蠟切片病理均提示為甲狀腺癌，符合此條件甲狀腺結(jié)節(jié)納入明確診斷組。FS病理檢查不能明確診斷指術中FS病理檢查未明確診斷甲狀腺癌，術后石蠟切片病理（包括采用免疫組化、基因檢測等手段）確診為甲狀腺癌，大致包含3種情況：延遲診斷、誤診斷、意外診斷。延遲診斷指術中FS病理檢查懷疑甲狀腺癌，病理科醫(yī)生常用的診斷用語包括“傾向于”“不除外”“考慮”“可疑”甲狀腺癌等，術后石蠟切片病理檢查確診為甲狀腺癌，符合此條件甲狀腺結(jié)節(jié)納入延遲診斷組。誤診斷指術中FS病理檢查提示為甲狀腺良性疾病，術后石蠟切片病理檢查證實為甲狀腺癌，符合此條件納入誤診斷組。意外診斷指彩超未描述該結(jié)節(jié)，且術中FS病理檢查也未提示惡性可能，術后石蠟切片病理檢查提示為甲狀腺癌，符合此條件納入意外診斷組。

1.4FS制片過程及診斷

甲狀腺組織常規(guī)方法取材、固定、切片、染色后，由兩名高年資病理科醫(yī)生閱片后出具冰凍切片病理診斷報告，其中至少1名為副主任醫(yī)師。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，比較采用c2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

最終納入患者283例，男68例，平均年齡（46.28±12.31）歲；女215例，平均年齡（47.97±12.19）歲。共評估癌結(jié)節(jié)336個，其中微小癌199個（59.23%）。病理類型：乳頭狀癌329個（其中濾泡亞型乳頭狀癌3個），占97.92%；甲狀腺濾泡狀癌2個（0.59%）；甲狀腺髓樣癌5個（1.49%）。

2.2FS病理不能明確診斷的幾種情況

336個甲狀腺癌結(jié)節(jié)中，266個術中FS病理檢查明確診斷為甲狀腺癌，占79.17%；延遲診斷組、誤診斷組、意外診斷組癌結(jié)節(jié)數(shù)量及占比分別為28個（8.33%）、21個（6.25%）、21個（6.25%）。病理類型及占比見表1。

2.2.1延遲診斷組情況分析28個延遲診斷癌結(jié)節(jié)中，術中FS病理檢查使用的診斷用語：“不除外”“傾向于”“考慮”“疑似”甲狀腺癌，占比分別為57.14%、35.71%、3.57%、3.57%。“不除外”使用頻率最高。FS病理檢查提示合并的良性疾?。骸敖Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫”“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎”“纖維化結(jié)節(jié)”“濾泡性腫瘤”等，占比分別為64.3%、14.28%、14.28%、7.14%，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的占比最高。

2.2.2誤診斷組情況分析21個誤診斷癌結(jié)節(jié)中，F(xiàn)S病理檢查提示誤診為良性疾?。骸敖Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫，伴纖維化或非典型性”“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或淋巴細胞浸潤”“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”，占比分別為47.63%、33.33%、9.52%?！敖Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴纖維化或非典型性”占比最高，有2例患者FS未能取材于癌結(jié)節(jié)（癌結(jié)節(jié)并非手術的主要目標結(jié)節(jié)）。

2.2.3意外診斷組情況分析21個意外診斷癌結(jié)節(jié)中，F(xiàn)S病理檢查提示合并的良性疾?。骸敖Y(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴纖維化或非典型性、鈣化”“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤樣結(jié)構(gòu)、增生、形成”“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”“慢性淋巴細胞性甲狀腺炎或淋巴細胞浸潤”“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴濾泡性腫瘤”，占比分別為28.57%、23.81%、23.81%、19.05%、4.76%。

2.3FS病理檢查不能明確診斷組與明確診斷組患者比較

與明確診斷組相比，延遲診斷組患者結(jié)節(jié)最大

徑更小、縱橫比>1的比例更多、微鈣化比例更低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；與明確診斷組相比，誤診斷組結(jié)節(jié)最大徑更小、TPO-Ab水平更高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；與明確診斷組相比，意外診斷組結(jié)節(jié)最大徑更小，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

3討論

3.1FS病理檢查概述

FS病理檢查的應用歷史可追溯到1891年WilliamHWelch將其用于診斷乳腺腫瘤[8]。目前國內(nèi)外已將此項技術普遍應用于臨床，解決手術中的病理診斷問題，幫助確定具體手術方式[6]。FS病理檢查總體準確率較高，Mayooran等[2]研究表明，F(xiàn)S病理檢查的陽性預測值、陰性預測值分別為76.1%、85.7%。國內(nèi)部分研究表明，F(xiàn)S病理檢查診斷準確率在93%以上[4-5]。

3.2冰凍病理不能明確診斷的原因分析

目前FS病理檢查適用于術前未做穿刺病理或穿刺病理檢查未能明確診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，以決定甲狀腺切除或淋巴結(jié)清掃的范圍[9]。FS病理檢查的準確性受一些因素的制約，包括制片技術、腫瘤病理類型等。

本研究僅納入最終確診為甲狀腺癌患者，F(xiàn)S病理檢查與石蠟切片病理檢查的符合率為79.18%；延遲診斷組、誤診斷組構(gòu)成比分別為8.33%、6.25%，低于以往文獻報道[10-11]。

3.2.1延遲診斷的原因及對策本研究中，延遲診斷組常用的診斷術語包括“不除外”“傾向于”“考慮”“疑似”甲狀腺癌，通常合并良性甲狀腺疾病，合并“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”占比最高。病理科醫(yī)生之所以使用這些診斷用語，主要原因是診斷甲狀腺癌的“證據(jù)不充分”，主要受冰凍病理制片技術的限制。

甲狀腺結(jié)節(jié)術中FS病理檢查如提示“不除外”“傾向于”“考慮”“疑似”甲狀腺癌，應該如何選擇治療方式？既往研究表明，絕大多數(shù)情況下（24/26）石蠟切片病理最終可證實為甲狀腺癌[12]。建議結(jié)合患者的一般情況、治療意愿、術前輔助檢查結(jié)果、術中探查情況進行手術決策，必要時術中與病理科醫(yī)生、患者家屬進行溝通。

3.2.2誤診斷的原因及對策本研究中誤診斷組非濾泡亞型乳頭狀癌占85.71%（18/21），甲狀腺濾泡狀癌及甲狀腺髓樣癌占14.28%（3/21）；非乳頭狀癌比例明顯高于明確診斷組，這可能與FS病理檢查無法完整評估包膜和（或）血管侵犯情況有關，而這正是濾泡狀腺瘤與濾泡狀癌的鑒別點[2，7]。

3.3冰凍病理不能明確診斷的臨床因素分析

本研究表明，延遲診斷組、誤診斷組、意外診斷組結(jié)節(jié)中位最大徑分別為5mm、6mm、1mm，均小于明確診斷組，結(jié)節(jié)大小是導致FS病理不能明確診斷的重要影響因素。既往研究表明，當癌灶較小時更容易出現(xiàn)延遲診斷或誤診斷[13]；單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑<5mm時FS診斷準確性較腫瘤直徑≥5mm時顯著降低，是影響FS病理診斷準確性的獨立危險因素[11，14]。原因可能為過小的取材組織不能獲得有效的病變組織[5]；或不只獲取了病變的病灶，也可能包括一些復雜的良性多發(fā)結(jié)節(jié)，雖然可獲得相應組織實施FS病理檢查，但也不能確定相關病灶[13]。有研究建議在可疑結(jié)節(jié)處做標記（如切開或系縫線），以便提高診斷準確率[10]。

微鈣化主要是由于癌細胞生長迅速，腫瘤中血管及纖維組織過度增生，出現(xiàn)鈣鹽沉積所致[15]。微鈣化的出現(xiàn)通常與惡性腫瘤密切相關[9]。既往研究證實，微鈣化時FS病理檢查診斷準確率較孤立性鈣化或周邊鈣化、粗鈣化時顯著升高[13]。本研究中延遲診斷組結(jié)節(jié)微鈣化的比例低于明確診斷組，提示其腫瘤細胞可能生長相對緩慢，惡性特征不典型，這或許是延遲診斷組患者FS病理檢查未能獲得明確診斷的原因之一。

橋本甲狀腺炎是甲狀腺一種常見的自身免疫性疾病，常伴有TPO-Ab和TG-Ab的升高[16]。本研究中，誤診斷組中合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的比例高達33.33%（7/21），與明確診斷組相比，誤診斷組TPO-Ab水平也更高，提示合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎可能增加FS病理檢查診斷的難度?？赡艿脑驗榇祟惢颊逨S大量炎性細胞掩蓋局部區(qū)域乳頭狀結(jié)構(gòu)、核溝、核重疊等細胞核參數(shù)改變[11，17]。

意外診斷組癌結(jié)節(jié)中位最大徑僅為1mm，術前彩超、術中大體標本均難以發(fā)現(xiàn)，或并非本次手術的主要目標結(jié)節(jié)，F(xiàn)S容易遺漏、忽略此類癌結(jié)節(jié)。理論上，進行FS病理檢查時對所有切除甲狀腺組織小間距、充分取材可能也有助于發(fā)現(xiàn)此類微小癌，但無疑會延長FS病理檢查診斷時間并增加工作量。

綜上，F(xiàn)S病理檢查在甲狀腺癌的診斷與治療中仍發(fā)揮重要作用，準確性較高，但也有其局限性。鑒于延遲診斷、誤診斷、意外診斷無法絕對避免，臨床醫(yī)生應熟悉延遲診斷、誤診斷常用的診斷用語；在治療決策時應充分參考難以明確診斷的可能，尤其是較小結(jié)節(jié)、合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–11–06）

（修回日期：2024–06–19）