DOI： 10.13718/j.cnki.xdzk.2024.06.009

陳銘，丁勇，高振國．細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白5（CDCA5）在人類腫瘤中致癌作用的泛癌分析 ［J］．西南大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2024，46（6）： 98-108．

收稿日期：20230802

基金項目：

重慶市中醫(yī)藥重點學(xué)科建設(shè)項目．

作者簡介：

陳銘，主治醫(yī)師，主要從事耳鼻咽喉頭頸外科及腫瘤研究．

通信作者： 丁勇，主任中醫(yī)師．

摘要：

CDCA5高表達(dá)已被發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤中具有致癌作用．運(yùn)用生物信息學(xué)方法探討CDCA5在泛癌中的表達(dá)特征，通過TCGA和GTEX數(shù)據(jù)庫獲得CDCA5在腫瘤樣本和癌旁樣本中的表達(dá)情況，從基因表達(dá)、生存分析、基因變異和免疫浸潤等方面探討了CDCA5在不同腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用； 通過GSCA（Gene Set Cancer Analysis）分析CDCA5表達(dá)與藥物IC50（半數(shù)抑制濃度）的關(guān)系并用免疫組化驗證了該基因； 通過STRING和GEPIA2數(shù)據(jù)庫獲取與CDCA5相關(guān)的基因并進(jìn)行KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）富集分析．結(jié)果表明： CDCA5在大多數(shù)腫瘤中高表達(dá)，且與部分腫瘤患者的預(yù)后存在明顯的相關(guān)性．CDCA5表達(dá)與腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（TIICs）顯著相關(guān)并且TIICs標(biāo)記物表現(xiàn)出不同的免疫浸潤模式．拷貝數(shù)變異（CNV）與CDCA5的表達(dá)呈正相關(guān)，甲基化與CDCA5的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)．IC50數(shù)據(jù)顯示多種藥物可顯著抑制CDCA5的表達(dá)．免疫組化實驗證實了CDCA5在肝惡性腫瘤和結(jié)腸惡性腫瘤中具有促癌作用，可作為腫瘤治療的生物標(biāo)志物，為腫瘤治療提供了一種新的研究方向．

關(guān)" 鍵" 詞：

細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白5； 泛癌分析； 免疫浸潤； 腫瘤

中圖分類號：

Q786； R730

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：16739868（2024）06009811

A Pan-Cancer Analysis of the Oncogenic Role of Cell Division

Cycle-Associated Protein 5 （CDCA5） in Human Tumors

CHEN Ming1， DING Yong1， GAO Zhenguo2

1. Department of Otorhinolaryngology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital （Chongqing Hospital） of Guangzhou University of Traditional" "Chinese Medicine （Beibei District Hospital of Traditional Chinese Medicine，Chongqing），Chongqing 400700，China；

2. Nanchong Central Hospital，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong Sichuan 637100，China

Abstract：

High CDCA5 expression has been found to have oncogenic effects in a variety of tumors．In this study，we aimed to explore the expression characteristics of CDCA5 gene in pan-cancer through bioinformatics methods．The expression of CDCA5 in tumor samples and paracancerous samples were obtained from the Cancer Genome Atlas （TCGA） and the Genotype Tissue Expression （GTEX） databases．The role of CDCA5 in the pathogenesis of different tumors was explored from the aspects of gene expression，survival analysis，gene variation and immune infiltration．The relationship between CDCA5 expression and IC50 （Half inhibitory concentration） was analyzed by GSCA （Gene Set Cancer Analysis）．Moreover，we validated the gene using immunohistochemistry．The results show that CDCA5 highly expressed in most of tumors examined in this study．Elevated expression of CDCA5 was closely associated with poor prognosis of patients with these types of tumors．There was a significant correlation between CDCA5 expression and TIICs．Moreover，markers of TIICs exhibited distinct patterns of CDCA5 associated immune infiltration．CNV is thought to demonstrate a positive correlation with CDCA5 expression．Conversely，methylation has a negative correlation with CDCA5 expression．IC50 data showed that multiple drugs could significantly inhibited CDCA5 expression．Immunohistochemical experiments confirmed a cancer promoting role of CDCA5 in liver cancer and colon cancer，which can be used as a biomarker for cancer immunologic infiltration，and providing a new way of approach for cancer treatment．

Key words：

CDCA5； pan-cancer analysis； immunologic infiltration； tumor

細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白5（CDCA5），也被稱為Sororin蛋白，是一種編碼人類11號染色體（11q131.1）基因的磷蛋白，其動態(tài)定位和功能受到CDK1/CyclinB和ERK2等蛋白激酶的調(diào)控［1］．姐妹染色單體之間的內(nèi)聚發(fā)生在DNA復(fù)制過程中，受到內(nèi)聚蛋白的調(diào)控，并依賴于CDCA5和內(nèi)聚蛋白的乙?；?］．WAPL是內(nèi)聚的關(guān)鍵調(diào)控因子，它可以促進(jìn)內(nèi)聚蛋白從DNA中解離，CDCA5可以通過穩(wěn)定內(nèi)聚蛋白與DNA的結(jié)合來拮抗WAPL的作用，從而穩(wěn)定姐妹染色單體的內(nèi)聚．相關(guān)研究表明，在多種腫瘤細(xì)胞周期中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)染色體黏連蛋白異常，黏連蛋白以及與之相關(guān)的蛋白高表達(dá)，可能是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的因素．CDCA5是一種潛在的生物標(biāo)志物，也是多種人類惡性腫瘤的關(guān)鍵介質(zhì)，許多細(xì)胞實驗已經(jīng)將CDCA5的表達(dá)上調(diào)與多種惡性腫瘤聯(lián)系起來．多項研究報道CDCA5在多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，包括膀胱惡性腫瘤［3］、肝惡性腫瘤［4-5］、胃惡性腫瘤［6］和肺惡性腫瘤［7］．

惡性腫瘤的生長是由腫瘤致癌基因或抑癌基因突變所產(chǎn)生的癌變細(xì)胞所驅(qū)動的［8］．在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中，許多不攜帶致癌突變的基質(zhì)細(xì)胞類型通過與惡性腫瘤細(xì)胞相互作用而發(fā)揮功能．免疫療法能夠改變許多晚期惡性腫瘤的治療方式，并徹底改變惡性腫瘤的臨床治療效果．越來越多的人認(rèn)識到，惡性腫瘤微環(huán)境在腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［9-11］．惡性腫瘤復(fù)雜的微環(huán)境，如何適當(dāng)?shù)乩蒙胁磺宄?，因此，進(jìn)一步了解腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)和免疫成分的動態(tài)調(diào)控機(jī)制，闡明腫瘤與免疫相互作用的免疫表型和驗證新的免疫相關(guān)治療靶點至關(guān)重要［12-13］．

TCGA數(shù)據(jù)庫收錄了多種人類腫瘤（包括亞型在內(nèi)的腫瘤）的臨床數(shù)據(jù)，包括基因組變異、mRNA表達(dá)、miRNA表達(dá)、甲基化等，是腫瘤研究者很重要的數(shù)據(jù)來源．GTEX數(shù)據(jù)庫收錄了大量健康人的生物信息，該平臺提供開放獲取的數(shù)據(jù)，包括基因表達(dá)、QTLs及生理組織學(xué)圖片等．腫瘤免疫療法的成功，如過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法和免疫檢查點抑制劑療法，已經(jīng)證明免疫細(xì)胞特別是T細(xì)胞，可以被用來消除腫瘤細(xì)胞．作為腫瘤微環(huán)境（TME）的主要組成部分，免疫浸潤物已被證明有助于腫瘤進(jìn)展和免疫治療反應(yīng)，因此，更好地理解TME中的先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞對于破譯免疫治療機(jī)制、定義預(yù)測性生物標(biāo)志物和識別新的治療靶點至關(guān)重要．基于上述兩個數(shù)據(jù)庫信息，研究CDCA5的表達(dá)上調(diào)與腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（TIICs）及相關(guān)免疫標(biāo)志物的關(guān)系，CDCA5表達(dá)與腫瘤免疫調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)系、與抗腫瘤藥物的半抑制濃度的關(guān)系，CDCA5 CNV與mRNA表達(dá)的相關(guān)性，旨在為CDCA5在泛癌中的功能作用提供新的見解，為惡性腫瘤的免疫治療提供新的思路．

1" 材料與方法

1.1" 數(shù)據(jù)收集

從TCGA和GTEX數(shù)據(jù)庫下載統(tǒng)一和標(biāo)準(zhǔn)化的泛癌數(shù)據(jù)集［14-15］，包括33種腫瘤共11 541份個體樣本，10 505份癌旁組織樣本．使用R包中的rma函數(shù)（http： //www.rproject.org/https： // www.rstudio.c om/）對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，通過刪除缺失和重復(fù)的結(jié)果過濾數(shù)據(jù)集，并通過log2（TPM+1）進(jìn)行轉(zhuǎn)換．DNA拷貝數(shù)和甲基化數(shù)據(jù)來自cBioPortal 數(shù)據(jù)庫（https： //www. cbioportal.org/）．

1.2" Cox回歸分析和生存分析

采用Kaplan-Meier Plotter網(wǎng)站（http： //kmplot.com/analysis/index.php？p= back ground）評估患者的總生存期（OS）．采用單因素Cox回歸分析評估CDCA5在預(yù)測患者的總生存期、疾病特異性生存期（DSS）、無病生存期（DFI）和無進(jìn)展生存期（PFI）方面的意義．

1.3 "免疫細(xì)胞浸潤分析

使用TIMER 2.0（http： //timer.cistrome.org/）評估6種主要免疫細(xì)胞類型的浸潤得分，包括B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞［16-17］，并且評估CDCA5表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤之間的相關(guān)性．

1.4" CDCA5表達(dá)與藥物IC50相關(guān)性分析

通過GSCA網(wǎng)站（http： //bioinfo.life.hust.edu.cn/GSCA/#/）的Drug模塊分析了CDCA5表達(dá)與藥物IC50之間的關(guān)系．通過GDSC和CTRP兩個藥物數(shù)據(jù)庫分析CDCA5表達(dá)與藥物敏感性之間的關(guān)系，并繪制氣泡圖．氣泡的顏色代表了mRNA表達(dá)與半數(shù)抑制濃度之間的相關(guān)性［18］．

1.5" 蛋白質(zhì)水平分析

利用人類蛋白圖譜（HPA： https： //www.proteinatlas.org/）數(shù)據(jù)庫提取人類腫瘤和癌旁組織中CDCA5的蛋白水平．利用String（https： //string-db.org/）數(shù)據(jù)庫構(gòu)建蛋白與蛋白相互作用的網(wǎng)絡(luò)（PPI）．選取所有與CDCA5有交互作用的蛋白質(zhì)，其中包括表達(dá)模式一致、共存、共表達(dá)、經(jīng)實驗驗證的所有數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)，設(shè)置最小截斷值為0.900．

1.6" CDCA5相關(guān)基因富集分析

首先在STRING網(wǎng)站（https： //string-db.org/）上尋找與CDCA5交互的蛋白質(zhì)，并設(shè)置最低置信水平為0.900，經(jīng)實驗驗證且不超過50個的互作蛋白質(zhì)； 然后使用GEPIA2網(wǎng)站的“Slmilar Gene Detection”模塊，獲得TCGA數(shù)據(jù)庫中所有腫瘤類型中與CDCA5相關(guān)的前20個基因，并進(jìn)一步應(yīng)用“correlation analysis”對CDCA5和所選基因進(jìn)行成對基因Pearson相關(guān)分析； 最后采用R工具“tidyr”和“ggplot2”軟件包對上述數(shù)據(jù)進(jìn)行KEGG通路分析［19］．

1.7" CDCA5 mRNA的表達(dá)量與CNV和甲基化的關(guān)系

通過GSCA網(wǎng)站分析不同腫瘤中CNV和甲基化與CDCA5 mRNA表達(dá)量的相關(guān)性．

1.8" 統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)均使用R 4.0.3軟件進(jìn)行分析，采用Wilcoxon秩和檢驗進(jìn)行組間比較，兩組以上比較使用 Kruskal-Wallis 檢驗．采用Pearson進(jìn)行相關(guān)性分析，以 p＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義．采用R工具中g(shù)gplot 2軟件包創(chuàng)建圖形．

2" 結(jié)果與分析

2.1" CDCA5在泛癌中的表達(dá)分析

基于TCGA數(shù)據(jù)庫評估CDCA5在泛癌中的表達(dá)，結(jié)果顯示CDCA5在26種腫瘤中高表達(dá)，其中24種腫瘤表達(dá)顯著上調(diào)： 多形成性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），宮頸鱗癌和腺癌（CESC），肺腺癌（LUAD），結(jié)腸癌（COAD），結(jié)直腸癌（COADREAD），乳腺癌（BRCA），食管癌（ESCA），食管胃交界癌（STES），腎乳頭狀細(xì)胞癌（KIRP），混合腎癌（KICH+KIRC+KIRP，KIPAN），胃癌（STAD），前列腺癌（PRAD），子宮內(nèi)膜癌（UCEC），頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSC），腎透明細(xì)胞癌（KIRC），肺鱗狀細(xì)胞癌（LUSC），肝細(xì)胞癌（LIHC），甲狀腺癌（THCA），直腸腺癌（READ），胰腺癌（PAAD），嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤（PCPG），膀胱尿路上皮癌（BLCA），腎嫌色細(xì)胞癌（KICH）和膽管癌（CHOL）（圖1a）．此外，本研究結(jié)合TCGA和GTEX數(shù)據(jù)庫，計算了每個腫瘤中癌旁樣本和腫瘤樣本之間的表達(dá)差異，觀察發(fā)現(xiàn)CDCA5在34個腫瘤中的表達(dá)顯著上調(diào)，而在TGCA數(shù)據(jù)庫中，其表達(dá)顯著下調(diào)（圖1b）．

2.2" CDCA5的表達(dá)與腫瘤分期呈正相關(guān)

使用GEPIA2的“Pathological Stage Plot”模塊檢測CDCA5表達(dá)與各種腫瘤病理分期的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在腎上腺皮質(zhì)癌（ACC），BRCA，皮膚黑色素瘤（SKCM），LUSC，LUAD，KIRC，KICH，卵巢漿液性囊腺癌（OV），LIHC，KIRP和子宮肉瘤（UCS）中，CDCA5表達(dá)增加與腫瘤分期相關(guān)（圖2，p＜0.05）．

2.3" CDCA5的預(yù)后意義

通過Kaplan-Meier Plotter網(wǎng)站探討CDCA5表達(dá)水平與腫瘤和預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示，CDCA5的表達(dá)與腫瘤預(yù)后相關(guān)，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌．單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，CDCA5高表達(dá)是膠質(zhì)瘤（GBMLGG），KIPAN，KIRP，ACC，LGG，惡性間皮瘤（MESO），KICH，LIHC，LUAD，PAAD，KIRC，PRAD，SKCM-M，SKCM和PCPG患者總生存期預(yù)后不良的危險因素，是胸腺癌（THYM）患者總生存期預(yù)后不良的保護(hù)因素．CDCA5高表達(dá)是KIPAN，GBMLGG，KIRP，PRAD，ACC，KIRC，PAAD，KICH，LIHC，MESO，PCPG，LGG，葡萄膜黑色素瘤（UVM），THCA，LUAD，BRCA和BLCA患者無進(jìn)展生存期的危險因素，是卵巢癌患者無進(jìn)展生存期的保護(hù)因素．CDCA5高表達(dá)是KIPAN，GBMLGG，KIRP，ACC，KICH，KIRC，LGG，MESO，PAAD，LIHC，LUAD，PRAD，BRCA，SKCM，SKCM-M和PCPG患者特異性生存期的危險因素，是卵巢癌患者預(yù)后不良的危險因素．CDCA5高表達(dá)是KIRP，KIPAN，LIHC，THCA，PAAD，PRAD和肉瘤樣肺癌（SARC）患者無病生存期的危險因素，是UCS患者的保護(hù)因素．

2.4" CDCA5表達(dá)與腫瘤免疫浸潤水平的相關(guān)性研究

研究檢測了泛癌中CDCA5的表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤之間的相關(guān)性．使用TIMER 2.0數(shù)據(jù)庫獲得6種免疫細(xì)胞（B細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）的浸潤評分，發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤中存在很強(qiáng)的相關(guān)性．KIRC，THCA，LIHC是相關(guān)性最高的3種，同時其線性回歸圖顯示，CDCA5高表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤量的增加相關(guān)．值得注意的是，在LIHC中，CDCA5的表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤量之間有更強(qiáng)的相關(guān)性（圖3）．樹突狀細(xì)胞在這3種惡性腫瘤中表現(xiàn)出最大的相關(guān)性．使用3種不同的評分方式得到與CDCA5表達(dá)最顯著相關(guān)的3種腫瘤分別為KIPAN，LUSC和THCA（免疫評分）； KIPAN，LUSC和THCA（估計評分），BRCA，KIPAN和LUSC（基質(zhì)評分）（圖4）．結(jié)果表明CDCA5的表達(dá)與KIPAN和LUSC的免疫浸潤程度高度相關(guān)．

2.5" CDCA5表達(dá)與腫瘤免疫調(diào)控基因表達(dá)的相關(guān)性

本研究分析了CDCA5與趨化因子基因、免疫刺激基因、免疫和受體基因之間的關(guān)系．結(jié)果顯示，CDCA5在泛癌中的表達(dá)與CCL17，CCL27和BTNL2基因的表達(dá)呈正相關(guān)．此外，CDCA5的表達(dá)與MHC，HLA-G，CCRP，XCR1等受體相關(guān)．

2.6" CDCA5的表達(dá)與抗腫瘤藥物的半抑制濃度（IC50）分析

基于GSCA網(wǎng)站，分析GDSC數(shù)據(jù)庫結(jié)果顯示，I-BEF-762，NPK76-Ⅱ-72-1，Navitoclax，Vorinostat和 WZ3105對CDCA5表達(dá)的抑制率較高．CTRP數(shù)據(jù)庫的分析結(jié)果顯示，大多數(shù)化合物對CDCA5的抑制率較高，尤其是多西紫杉醇．

2.7" 富集分析

為了探究CDCA5在腫瘤發(fā)生癌變中發(fā)揮作用的可能過程，使用GeneMANIA在線程序為CDCA5創(chuàng)建了一個蛋白網(wǎng)絡(luò)（圖5a）．20個來源于經(jīng)實驗驗證的與CDCA5有密切聯(lián)系的功能相似的基因位于外圓，而關(guān)鍵基因位于中心，顯示CDCA5與SMC1A，PDS5B，RAD21，PDS5A和SMC3表現(xiàn)出顯著的物理相互作用．根據(jù)KEGG富集結(jié)果表明，“細(xì)胞周期” “卵母細(xì)胞減數(shù)分裂” “孕酮介導(dǎo)的卵母細(xì)胞成熟” “細(xì)胞衰老” “人T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ感染” “P53信號通路”和“病毒癌變”可能參與了CDCA5在腫瘤致病中的作用（圖5b）．

2.8" CNV和甲基化與CDCA5 mRNA表達(dá)的相關(guān)性

在泛癌中，CNV和CDCA5 mRNA表達(dá)之間存在Spearman關(guān)聯(lián)．在LUSC，BRCA，BLCA，OV，COAD，SKCM，LUAD和HNSC中，CNV與CDCA5 mRNA表達(dá)呈顯著正相關(guān)； 相反，這種相關(guān)性在PCPG，STAD，腱鞘巨細(xì)胞瘤（TGCT），UCEC，KIRC，ACC，KIRP，KICH，MESO，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBC），急性髓系白血病（LAML），THCA，UVM，LGG，CHOL，THYM和LIHC中并不顯著．在大多數(shù)腫瘤中，甲基化與CDCA5 mRNA的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，這種相關(guān)性在TGCT，STAD，SKCM和BRCA中尤為明顯．

2.9" 用免疫組化（IHC）檢測CDCA5在腫瘤中的表達(dá)

腫瘤樣本與正常樣本均來自于人類蛋白組圖譜數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫共包含13種不同人體組織的數(shù)據(jù)集．使用免疫組化法驗證CDCA5在腫瘤與癌旁組織中的表達(dá)，分析CDCA5在肝惡性腫瘤、結(jié)腸惡性腫瘤組織和癌旁組織中的表達(dá)情況．在肝惡性腫瘤細(xì)胞中，絕大部分細(xì)胞呈中至強(qiáng)陽性胞質(zhì)染色伴胞核染色，在癌旁組織中呈陰性； 在結(jié)腸惡性腫瘤中，呈強(qiáng)陽性胞核染色，在癌旁組織中呈陰性（中倍放大）．CDCA5在肝惡性腫瘤和結(jié)腸惡性腫瘤中的表達(dá)明顯高于正常組織（圖6）．

3" 結(jié)論與討論

姐妹染色單體的凝聚是細(xì)胞有絲分裂過程中染色體正確分離的關(guān)鍵，由黏合素復(fù)合體所介導(dǎo)［20］．CDCA5對于穩(wěn)定黏合素復(fù)合物與DNA結(jié)合非常重要，以維持姐妹染色單體從S期到有絲分裂期的穩(wěn)定黏合［21］，因此，CDCA5對于遺傳物質(zhì)在子細(xì)胞中的正確分布至關(guān)重要．CDCA5和腫瘤之間的相關(guān)性已經(jīng)證實，CDCA5在多種腫瘤中表達(dá)明顯增高并且與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲相關(guān)，其中包括膀胱癌［3］、肝癌［4-5］、胃癌［6］、肺癌［7］和乳腺癌［22-24］．本研究的主要結(jié)果如下： 1） 與正常組織相比，腫瘤中CDCA5的表達(dá)明顯升高； 2） CDCA5的高表達(dá)與腫瘤病理分期及預(yù)后不良相關(guān)； 3） CDCA5的表達(dá)與腫瘤浸潤水平相關(guān)； 4） CDCA5的甲基化與腫瘤相關(guān)．這些結(jié)果表明，CDCA5可作為腫瘤免疫浸潤和預(yù)后不良的生物標(biāo)志物．

富集分析顯示，CDCA5的高表達(dá)主要與細(xì)胞分裂和細(xì)胞周期有關(guān)．在DNA復(fù)制過程中，CDCA5被招募到染色質(zhì)中，以確保姐妹染色單體的內(nèi)聚，同時在有絲分裂期調(diào)控姐妹染色單體凝聚的消除［25］．CDCA5通過其C端的最后12個氨基酸與黏合素復(fù)合體的SA2亞基相互作用，進(jìn)而穩(wěn)定姐妹染色單體的內(nèi)聚［26］．不受控制的生長和侵襲被認(rèn)為是最危險的病理改變［27］．DNA復(fù)制和黏合素復(fù)合體SMC3亞基的乙酰化共同促進(jìn)了CDCA5與內(nèi)聚復(fù)合體的結(jié)合，而WAPL可以逆轉(zhuǎn)這一過程．CDCA5通過取代WAPL與PDS5結(jié)合來阻止WAPL，使DNA從黏合素復(fù)合體中分離出來，從而維持染色體的凝聚［28］．在DNA斷裂修復(fù)過程中，黏合素復(fù)合體被招募到DNA雙鏈斷裂位點，從而穩(wěn)定姐妹染色單體凝聚．CDCA5在脊椎動物G2期穩(wěn)定姐妹染色單體凝聚方面發(fā)揮著重要作用，當(dāng)CDCA5從細(xì)胞中耗盡時，DNA雙鏈斷裂則無法修復(fù)，因此，CDCA5可能在DNA 雙鏈的修復(fù)中起輔助作用［1］．

腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)．在正常情況下，免疫系統(tǒng)能夠識別和中和腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞，然而腫瘤細(xì)胞可能會利用多種生存生長和逃避機(jī)制來有效躲避免疫系統(tǒng)．腫瘤免疫治療可以恢復(fù)機(jī)體自然的抗腫瘤免疫反應(yīng)，腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞對各種惡性腫瘤患者的預(yù)后有臨床影響［29］．研究表明，腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞會增加PD-1和PD-L1的表達(dá)，與腫瘤患者較差的預(yù)后和組織學(xué)分級相關(guān)［30］．CDCA5的表達(dá)與腫瘤純度良好相關(guān)，但與免疫細(xì)胞浸潤程度呈負(fù)相關(guān)，因此，CDCA5過表達(dá)與KIRC，THCA和LIHC的不良預(yù)后相關(guān)．這些數(shù)據(jù)還表明，CDCA5的表達(dá)與腫瘤浸潤水平有關(guān)．在未來的研究中，我們可以通過檢測CDCA5的表達(dá)水平來評價免疫治療的效果，還可以開發(fā)針對CDCA5的靶向治療，并可與傳統(tǒng)的免疫治療相結(jié)合，提高其療效．

本研究還深入研究了CNV、甲基化與CDCA5 mRNA表達(dá)之間的關(guān)系．此外，根據(jù)人類蛋白圖譜，使用免疫組化方法驗證了CDCA5在肝惡性腫瘤和結(jié)腸惡性腫瘤中的蛋白表達(dá)．這些結(jié)果證實了肝惡性腫瘤和結(jié)腸惡性腫瘤的泛癌生物信息學(xué)分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，我們將在更多的腫瘤中進(jìn)行類似的分子生物學(xué)驗證．

雖然CDCA5的表達(dá)與人類惡性腫瘤的免疫和臨床生存相關(guān)，但尚不確定CDCA5是否一定通過免疫途徑影響臨床生存．未來還需要進(jìn)一步的體外或體內(nèi)生物學(xué)實驗加以驗證，以增加治療的有效性．

本研究對CDCA5進(jìn)行了全面的評估，揭示了其作為患者預(yù)后指標(biāo)的潛在作用及免疫調(diào)節(jié)作用．CDCA5是否可以作為腫瘤免疫治療的靶點，有待進(jìn)一步探索．

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責(zé)任編輯" 周仁惠