面向醫(yī)學(xué)診療應(yīng)用的納米生物材料專(zhuān)題

主持人語(yǔ)

隨著中國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)與科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人民生活水平和醫(yī)療健康條件得到巨大提高，平均人口壽命也得到顯著延長(zhǎng)．然而，近年來(lái)隨著人口自然出生率的降低，我國(guó)也將進(jìn)入人口深度老齡化的階段，以惡性腫瘤、心腦血管疾病、代謝疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等為代表的重大和慢性疾病發(fā)生率呈總體上升趨勢(shì)．針對(duì)性地發(fā)展更加先進(jìn)有效、安全便捷的醫(yī)學(xué)檢測(cè)和治療技術(shù)，對(duì)于提升老齡化社會(huì)人口的生活質(zhì)量和健康水平具有重大意義，符合《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》以及《國(guó)家積極應(yīng)對(duì)人口老齡化中長(zhǎng)期規(guī)劃》等國(guó)家戰(zhàn)略需求，是當(dāng)前《國(guó)家創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)發(fā)展戰(zhàn)略綱要》所明確的重點(diǎn)任務(wù)，也是世界新興產(chǎn)業(yè)變革聚焦的關(guān)鍵領(lǐng)域之一．

納米生物材料是一類(lèi)在納米尺度上具有特殊物理、化學(xué)或生物學(xué)性質(zhì)的材料，它們結(jié)合了生物學(xué)和材料科學(xué)的特點(diǎn)，由于其尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)或量子效應(yīng)等納米特性，展現(xiàn)出與宏觀材料不同的性能，近年來(lái)被廣泛研究并應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的診斷、治療、藥物遞送等多個(gè)方面．本專(zhuān)題包括了2篇綜述文章，其中一篇總結(jié)了經(jīng)納米功能材料修飾的微針電化學(xué)傳感器的類(lèi)型、構(gòu)造、傳感原理及其在疾病標(biāo)志物分析、常規(guī)生化指標(biāo)檢測(cè)和藥物監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域的最新進(jìn)展，另一篇總結(jié)了具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)特性的納米酶合成方法、分類(lèi)及催化原理，展望了其在生物醫(yī)學(xué)診療領(lǐng)域的廣闊前景，還包括了3篇研究論文，分別探究了幾類(lèi)代表性的新型納米生物材料作為探針應(yīng)用于腫瘤標(biāo)志物的高靈敏度檢測(cè)，作為光熱、光動(dòng)力、聲動(dòng)力、化學(xué)動(dòng)力制劑應(yīng)用于抗腫瘤多模態(tài)聯(lián)合治療，以期為推動(dòng)納米生物材料在醫(yī)學(xué)診療方面的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供新的思路和借鑒．

主持人簡(jiǎn)介

康躍軍，西南大學(xué)材料與能源學(xué)院教授，博士研究生導(dǎo)師，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專(zhuān)項(xiàng)首席科學(xué)家，國(guó)家海外高層次人才引進(jìn)計(jì)劃青年人才、教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才，重慶市學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，重慶市衛(wèi)健委“中青年醫(yī)學(xué)高端人才導(dǎo)師”，重慶市教委“優(yōu)秀創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)導(dǎo)師”．主要從事生物醫(yī)用材料與微器件領(lǐng)域的前沿和開(kāi)創(chuàng)性研究，包括納米生物材料、經(jīng)皮藥物遞送、生物傳感、生物芯片、微流控和可穿戴式診療技術(shù)等方向，主持各級(jí)人才與科研項(xiàng)目10余項(xiàng)，發(fā)表研究論文220余篇，授權(quán)國(guó)際國(guó)內(nèi)發(fā)明專(zhuān)利26項(xiàng)，在體外診斷即時(shí)檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域創(chuàng)新轉(zhuǎn)化獲得11項(xiàng)國(guó)家第二類(lèi)醫(yī)療器械注冊(cè)證，獲重慶市“十佳科技青年獎(jiǎng)”和重慶市“產(chǎn)學(xué)研科技成果創(chuàng)新獎(jiǎng)”一等獎(jiǎng)．

DOI： 10.13718/j.cnki.xdzk.2024.06.001

康躍軍，付昕偉，王波，等．微針電化學(xué)傳感器的最新研究進(jìn)展 ［J］．西南大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2024，46（6）： 2-16．

收稿日期：20240408

基金項(xiàng)目：

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（32071375）； 國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2023YFF0713900）； 宜賓市雙城協(xié)議保障科研經(jīng)費(fèi)科技項(xiàng)目（XNDX2022020013）．

作者簡(jiǎn)介：

康躍軍，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要從事生物醫(yī)用材料與微器件研究．

摘要：

生物傳感器是近幾十年來(lái)引起廣泛關(guān)注的醫(yī)療檢測(cè)設(shè)備．然而，許多傳感器的穩(wěn)定性或便攜性較差，并且傳統(tǒng)的體液樣品采集方法費(fèi)力且耗時(shí)，因此限制了其在臨床診斷方面的應(yīng)用．微針是一種微創(chuàng)透皮設(shè)備，能夠與小型電化學(xué)傳感器相結(jié)合制備出各種生物分析平臺(tái)，其技術(shù)已成為生物傳感領(lǐng)域的重要方法，為改進(jìn)現(xiàn)有生物傳感器開(kāi)辟了新道路．采用微針陣列作為標(biāo)準(zhǔn)電極的創(chuàng)新性配置，可以提高電化學(xué)傳感器的檢測(cè)性能．在基于微針的電化學(xué)生物傳感器中，通常利用導(dǎo)電聚合物、酶、納米顆粒及其復(fù)合材料修飾微針電極，以實(shí)現(xiàn)組織間質(zhì)液內(nèi)的葡萄糖、乳酸、酒精、尿素、氨基酸、治療藥物或生物信號(hào)的無(wú)痛透皮檢測(cè)或可穿戴式監(jiān)測(cè)．另外，微針技術(shù)作為一種新興的體液采樣方法，可通過(guò)直接提取間質(zhì)液用于進(jìn)一步的電化學(xué)傳感．這不僅避免了傳統(tǒng)間質(zhì)液提取技術(shù)所需要的大型儀器，而且非侵入性方法的使用進(jìn)一步提高了患者的依從性，簡(jiǎn)化了體液采集過(guò)程．這兩類(lèi)基于微針的電化學(xué)傳感技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于疾病生物標(biāo)志物分析、常規(guī)生化指標(biāo)檢測(cè)和治療藥物監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域．該綜述概述了微針電化學(xué)傳感器的類(lèi)型、傳感構(gòu)建模式及應(yīng)用等方面的最新進(jìn)展，并列舉了不同微針電化學(xué)傳感器的工作電極構(gòu)造以及檢測(cè)能力，最后對(duì)近年研究報(bào)道的微針電化學(xué)傳感器的優(yōu)勢(shì)和局限性進(jìn)行了總結(jié)分析．

關(guān)" 鍵" 詞：

微針； 電化學(xué)傳感器； 微創(chuàng)傳感器； 組織間質(zhì)液

中圖分類(lèi)號(hào)：

TP212

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：16739868（2024）06000215

Recent Research Process in Microneedle-Based

Electrochemical Sensors

KANG Yuejun1，2， FU Xinwei1，2， WANG Bo1，2，

DU Shan1，2， PAN Zhensen1，2， LIU Dingyi1，2，

LEI Jiayi1，2， LIANG Jie2，3， YU Yunlong4， ZHONG Li5

1. Yibin Academy of Southwest University，Yibin Sichuan 644005，China；

2. School of Materials and Energy，Southwest University，Chongqing 400715，China；

3. Chengdu Minshan Biochip Innovation Technology Ltd，Chengdu 610213，China；

4. Institute of Burn Research，Southwest Hospital，Army Medical University，Chongqing 400038，China；

5. College of Bioengineering，Chongqing University，Chongqing 400044，China

Abstract：

Biosensors are medical test devices that have attracted widespread attention in recent decades．However，the application of biosensors in clinical diagnostics is restricted by poor stability or portability，as well as the laborious and time-consuming of traditional body fluid collection methods．Microneedles are minimally invasive transdermal devices that can be combined with miniaturized electrochemical sensors to prepare a variety of bioanalytical platforms，and their technology has emerged as a revolutionary approach to the biosensing field，offering new avenues for improving and advancing current biosensors．Innovative configurations using microneedle arrays as standard electrodes have the potential to improve the detection performance of electrochemical sensors．In microneedle-based electrochemical biosensors，conductive polymers，enzymes，nanoparticles，and their composites are usually utilized to modify microneedle electrodes for painless transdermal detection or wearable monitoring of glucose，lactic acid，alcohol，urea，amino acids，therapeutic drugs，or biosignals in tissue interstitial fluids．In addition，microneedle technology，as an emerging body fluid sampling method，can be used for further electrochemical sensing by directly extracting interstitial fluid．By utilizing non-invasive techniques，this approach not only eliminates the need for bulky instruments used in traditional interstitial fluid extraction，but also enhances patient compliance and simplifies the body fluid collection process．These two types of microneedle-based electrochemical sensing techniques have been widely used in the fields of disease biomarker analysis，routine biochemical indicator detection，and therapeutic drug monitoring．This review outlines recent advances in electrochemical microneedle sensors，including their types，sensing construction modes，and diverse applications，lists the working electrode configurations as well as the detection capabilities of different microneedle electrochemical sensors，also providing analyses of the advantages and limitations of currently developed sensors．

Key words：

microneedle； electrochemical sensors； minimally invasive sensors； interstitial fluid

提高醫(yī)學(xué)診斷的準(zhǔn)確性對(duì)于降低誤診率有著重要的意義，人工智能的應(yīng)用使現(xiàn)代醫(yī)療診斷的準(zhǔn)確性大幅上升［1］．然而，在傳統(tǒng)的醫(yī)療檢測(cè)過(guò)程中，定期采集患者體液樣本仍然是一個(gè)費(fèi)時(shí)費(fèi)力的過(guò)程，并且缺乏對(duì)患者健康狀況的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)［2］．采集體液樣品的傳統(tǒng)方法主要包括針管采血、紙質(zhì)試紙收集和各種體液容器采集等［3-4］．這些方法雖然能夠采集到樣本，但也存在一些缺點(diǎn)．例如，針管采血是一種最常見(jiàn)的體液樣品采集方法，但其操作過(guò)程中需要使用針頭，可能引起患者的不適和疼痛感，甚至可能導(dǎo)致感染和出血等問(wèn)題．此外，針管采血需要專(zhuān)業(yè)的醫(yī)療人員和設(shè)備，不適合在家庭或社區(qū)等環(huán)境中進(jìn)行［5］．對(duì)于患者而言，準(zhǔn)確、快速的樣本采集不僅能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)健康問(wèn)題，還能在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)病情變化，從而提高治療效果和生活質(zhì)量．對(duì)于醫(yī)護(hù)人員來(lái)說(shuō)，簡(jiǎn)便、安全的采樣方法能夠提高工作效率，減少患者的不適感，在急診和遠(yuǎn)程醫(yī)療等情況下為患者提供及時(shí)的醫(yī)療援助．

微針技術(shù)作為一種新興的體液采樣方法，具有許多顯著的優(yōu)點(diǎn)［6］．微針的尺寸通常在幾百微米到幾毫米之間，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)的針頭，因此能夠減少患者的疼痛感，降低出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)［7］．微針的尖端可以非常精細(xì)，使得樣本的采集更加精準(zhǔn)和可控［8］．此外，微針傳感器的使用還可以降低樣本的采集量，對(duì)于兒童和老年人等特殊人群尤為適用［9］．微針技術(shù)的另一個(gè)重要優(yōu)勢(shì)是其兼容性高，可以搭配各種分析儀器和方法，從而實(shí)現(xiàn)快速、靈敏及準(zhǔn)確的樣品檢測(cè)［10］．微針技術(shù)的應(yīng)用范圍廣泛，包括臨床診斷、藥物監(jiān)測(cè)、基因檢測(cè)等領(lǐng)域．因此，微針技術(shù)的研究和開(kāi)發(fā)已成為生物醫(yī)學(xué)和醫(yī)療診斷領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，吸引了大量研究人員的關(guān)注．

電化學(xué)傳感器是根據(jù)樣品的電化學(xué)性質(zhì)，將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，并進(jìn)行傳感檢測(cè)的裝置［11］．因其具有靈敏度高、操作簡(jiǎn)單、響應(yīng)迅速、低成本等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于可穿戴電子設(shè)備等領(lǐng)域［12］．得益于微機(jī)電系統(tǒng)技術(shù)的發(fā)展［13］，小型電化學(xué)傳感器既可以集成在不同類(lèi)型的可穿戴柔性襯底中，又能與微針相結(jié)合制備出各種生物分析平臺(tái)．基于微針的電化學(xué)傳感器可以分析和檢測(cè)生物標(biāo)志物、體內(nèi)代謝物、藥物濃度以及存在于間質(zhì)液中的其他物質(zhì)［14］．最近，許多新型微針電化學(xué)傳感器相繼被報(bào)道，其應(yīng)用范圍更加廣泛，其中比較突出的是可穿戴設(shè)備和即時(shí)檢驗(yàn)領(lǐng)域．本綜述簡(jiǎn)要概述了基于微針的電化學(xué)傳感器的研究進(jìn)展及應(yīng)用領(lǐng)域，并討論了微針電化學(xué)傳感器醫(yī)用前景中的優(yōu)勢(shì)及局限性．

1" 微針電化學(xué)傳感器概述

微針廣泛存在于自然界中，例如： 雌性蚊子的口器、蜜蜂的尾刺和蛇類(lèi)的毒牙．作為經(jīng)典的仿生學(xué)參考對(duì)象，微針可對(duì)較厚的表皮進(jìn)行有效、微創(chuàng)地穿透，并且具有靈活可調(diào)的比例以應(yīng)對(duì)復(fù)雜的皮膚表面形貌．同生物界的“天然微針”一致，人造微針旨在穿透皮膚，抵達(dá)皮膚間質(zhì)液．

人類(lèi)的皮膚包括角質(zhì)層、表皮層、真皮層及皮下組織．由于位于最外層的角質(zhì)層和表皮層沒(méi)有血管，其間質(zhì)液含量也是最低的，與之相鄰的真皮層則含有豐富的組織間質(zhì)液．間質(zhì)液（Interstitial fluid，ISF）主要由水組成，包圍著各種細(xì)胞，是電解質(zhì)、蛋白質(zhì)、氨基酸、脂肪酸、葡萄糖和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等分析物的豐富來(lái)源，可以為疾病診斷和持續(xù)健康監(jiān)測(cè)提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)［15-17］．然而，當(dāng)前的ISF提取方法非常耗時(shí)，并且需要專(zhuān)業(yè)處理和龐大的設(shè)備，因此微針技術(shù)的使用以及微針傳感器的開(kāi)發(fā)成為ISF分析的最佳選擇之一［18-19］．

常見(jiàn)的微針裝置由單針或多針陣列構(gòu)成，針長(zhǎng)為50～2 000 μm，針尖直徑為1～100 μm，基底寬度為25～500 μm［20-21］．微針可以用不同的材料（如硅、金屬和聚合物）制成，具有不同的結(jié)構(gòu)（實(shí)心、空心、多孔、涂層等）和形狀（圓錐形、四棱錐形、蛇牙狀等）［21］．在過(guò)去幾年中，除了在經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的應(yīng)用外，微針由于具有微創(chuàng)和便攜等優(yōu)勢(shì)，在醫(yī)學(xué)傳感方面也引發(fā)了很多的探索與研發(fā)．

研究表明，電化學(xué)傳感器與微針的集成在醫(yī)療檢測(cè)中具有不可忽視的應(yīng)用潛能．目前，基于微針的電化學(xué)傳感器主要有兩種診斷操作模式： 針體傳感與針外傳感（圖1）．針體傳感器通常利用適配體或酶等修飾的導(dǎo)電微針作為電化學(xué)電極．分析物與電極之間的特異性識(shí)別和相互作用會(huì)產(chǎn)生可測(cè)量的電流響應(yīng)，該響應(yīng)被轉(zhuǎn)換為電信號(hào)．例如： Jin等［22］開(kāi)發(fā)了一種基于微針和納米雜化物（鉑/還原氧化石墨烯，Pt/rGO）集成的過(guò)氧化氫電化學(xué)生物傳感器．Pt/rGO的存在顯著提高了微針電極的檢測(cè)靈敏度．另外，Pt/rGO的納米結(jié)構(gòu)受到水溶性聚合物層的保護(hù)，以避免其在微針插入皮膚期間被破壞．通過(guò)檢測(cè)特定酶催化產(chǎn)生的過(guò)氧化氫副產(chǎn)物，可以間接分析葡萄糖或尿酸等生物分子的含量，從而將過(guò)氧化氫檢測(cè)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)生物分子的傳感．

針外傳感器的工作原理是： 首先通過(guò)微針提取攜帶生物分析物的ISF或血液，之后輸送至電化學(xué)生物傳感器進(jìn)行分析．例如： Cheng等［23］開(kāi)發(fā)了一種由微針陣列和反離子電滲技術(shù)集成的葡萄糖傳感器，用于糖尿病患者的血糖監(jiān)測(cè)．該生物傳感器由3個(gè)主要部分組成： 用于穿透皮膚的固體微針陣列，用于提取ISF的反離子電滲裝置以及血糖監(jiān)測(cè)傳感單元．首先利用固體微針實(shí)現(xiàn)無(wú)痛皮膚穿透，然后通過(guò)反離子電滲技術(shù)創(chuàng)建微通道進(jìn)行ISF提取，最后利用電化學(xué)傳感器檢測(cè)提取的葡萄糖含量．這種“皮膚穿透—ISF提取—電化學(xué)檢測(cè)”的傳感策略在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了約1.6倍的葡萄糖提取通量，并且和商業(yè)血糖儀的測(cè)量結(jié)果之間存在高度相關(guān)性．綜上所述，相比于耗時(shí)且昂貴的實(shí)驗(yàn)室生化儀分析，依托上述兩種傳感模式，可開(kāi)發(fā)出檢測(cè)時(shí)間更短且成本更低的便攜式微針電化學(xué)傳感器．

2" 微針電化學(xué)傳感器的材質(zhì)與構(gòu)建

作為ISF的精準(zhǔn)檢測(cè)平臺(tái)，微針最基本的特性是突破皮膚屏障，增強(qiáng)皮膚滲透性，以微創(chuàng)、無(wú)痛的方式接觸ISF［24］．隨著微加工技術(shù)的不斷革新，基于不同材質(zhì)的微針被開(kāi)發(fā)出來(lái)，因此所構(gòu)建的微針傳感器具有不同的物理性質(zhì)．目前被用于制備微針電化學(xué)傳感器的微針部分主要有4類(lèi)材質(zhì)，分別是： 金屬材料、硅基材料、聚合物以及水凝膠（圖2）．其中，金屬材料和硅基材料的楊氏模量通常比聚合物高，因此微針的縱橫比可以相對(duì)較大，制備出的微針尖端非常鋒利，用以穿透皮膚屏障．另外，它們具有相對(duì)良好的導(dǎo)電性能．因此由這兩類(lèi)材料制成的微針被大量應(yīng)用于電化學(xué)傳感器領(lǐng)域．與前兩類(lèi)材料相比，高分子聚合物和水凝膠材料的機(jī)械強(qiáng)度相對(duì)較弱，所以將它們制成微針時(shí)通常采用較小的縱橫比，以確保微針刺入皮膚后不會(huì)被損壞．雖然在機(jī)械強(qiáng)度方面略顯不足，但其具有制備簡(jiǎn)單、結(jié)構(gòu)多樣、易于功能化等優(yōu)勢(shì)，因此基于聚合物或水凝膠的微針電化學(xué)傳感器仍被大量探索及研發(fā)．

2.1" 金屬微針傳感器

金屬及其合金由于延展性良好、易加工、可導(dǎo)電、機(jī)械強(qiáng)度大等優(yōu)點(diǎn)被視為優(yōu)異的工業(yè)原材料．其中，不銹鋼已被廣泛用于制造微針．此外，隨著制造工藝的不斷發(fā)展，以金、鈦和銅為代表的其他金屬也逐漸被應(yīng)用于微針的制造．本文展示了幾種基于金屬微針的電化學(xué)傳感器．

Senel等［25］提出了一種通過(guò)導(dǎo)電金墨水鑄造金微針陣列的簡(jiǎn)單方法．作為概念驗(yàn)證，通過(guò)尿素酶修飾的金微針電化學(xué)傳感器用于檢測(cè)模擬皮膚中的尿素含量．金微針電化學(xué)傳感器的分析結(jié)果表明，尿素的檢測(cè)線性范圍為50～2 500 mmol/L，檢測(cè)限為2.8 mmol/L，靈敏度為31 nA/（mmol·L-1）．

由金等貴金屬制備的微針傳感器雖然具有良好的導(dǎo)電性，但是昂貴的成本阻礙了其規(guī)模化生產(chǎn)的進(jìn)程．Mugo等［26］開(kāi)發(fā)了一種用于電化學(xué)和色譜雙重檢測(cè)的不銹鋼微針固相微萃取平臺(tái)．該微針傳感器是通過(guò)涂層逐層沉積制備的．多層涂層由碳納米管、纖維素納米晶體薄膜和導(dǎo)電聚苯胺水凝膠層構(gòu)成．在氣質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)方面，該傳感器對(duì)咖啡因的檢測(cè)限為26 mg/L，在整個(gè)動(dòng)態(tài)范圍內(nèi)具有較高的精密度．此外，與商業(yè)化固相微萃取裝置相比，這種在微針內(nèi)部的固相微萃取平臺(tái)的靈敏度提高了67%，并且重復(fù)使用后依然保持著優(yōu)異的性能．在電化學(xué)檢測(cè)方面，該微針傳感器檢測(cè)3-咖啡?？鼘幩岬木€性范圍和檢測(cè)限分別為75～448 mg/L和11 mg/L，可用于水果中抗氧化劑的半定量分析．

常規(guī)的不銹鋼微針傳感器組件通常難以從市面上購(gòu)得，往往需要經(jīng)歷耗時(shí)的實(shí)驗(yàn)室制造過(guò)程．為此，Downs等［27］開(kāi)發(fā)了一種基于適配體的商業(yè)化不銹鋼微針電化學(xué)傳感器，用于檢測(cè)人體血液中的萬(wàn)古霉素含量（圖2a）．他們通過(guò)將市面采購(gòu)的不銹鋼中空微針（商用胰島素筆的針頭）和核酸適配體相集成，制成了這款獨(dú)特的電化學(xué)傳感器．具體來(lái)說(shuō)，首先將特異性識(shí)別萬(wàn)古霉素的適配體修飾于導(dǎo)電金絲上，并將其嵌入不銹鋼微針中．之后，將一組3 × 3的微針陣列（包含傳感器，單個(gè)參考電極和對(duì)電極）固定在激光切割的聚甲基丙烯酸甲酯外殼中，使微針電化學(xué)傳感器可以通過(guò)可穿戴的形式穿透皮膚．為了驗(yàn)證該微針傳感器在體內(nèi)的檢測(cè)能力，他們?cè)谖聪♂尩难阂约柏i皮膚中驗(yàn)證了萬(wàn)古霉素的電化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)，測(cè)量結(jié)果滿(mǎn)足臨床監(jiān)測(cè)所需的精度（±20%）．

2.2" 硅基微針傳感器

硅基材料是微針開(kāi)發(fā)前期被運(yùn)用最多的材料之一．硅基材料的可控性強(qiáng)、化學(xué)穩(wěn)定性好且硬度較大，是半導(dǎo)體工業(yè)中使用的核心材料，具有相對(duì)成熟且系統(tǒng)的加工方法（深反應(yīng)離子蝕刻技術(shù)、濕法刻蝕工藝等）．

Dervisevic等［28］采用高密度硅微針（≈9 500針/cm2）制備三電極貼片，配合電化學(xué)工作站實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)微創(chuàng)的葡萄糖檢測(cè)，無(wú)需提取ISF（圖2b）．該硅基微針電化學(xué)傳感器在人造ISF的葡萄糖檢測(cè)中具有良好的特異性，靈敏度為0.162 2 μA/（mmol·L-1·cm-2），檢測(cè)限為0.66 mmol/L．小鼠體內(nèi)的檢測(cè)結(jié)果表明，硅微針傳感器與商用血糖儀測(cè)定的血糖水平具有強(qiáng)相關(guān)性．因此，這種基于硅微針的傳感系統(tǒng)為現(xiàn)有的血糖侵入性檢測(cè)技術(shù)提供了替代性的透皮診斷策略．Song等［29］開(kāi)發(fā)了一種由肽適體修飾的硅基微針電化學(xué)傳感器，用于量化血液中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）濃度，以診斷早期癌癥．當(dāng)傳感器捕獲腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF時(shí)，這種結(jié)合反應(yīng)會(huì)改變微針傳感器上的介電常數(shù)，導(dǎo)致進(jìn)一步的電容變化．實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，血清中VEGF的濃度與傳感器的電容成反比．

2.3" 聚合物微針傳感器

聚合物微針具有良好的生物相容性、較低的成本、易于加工等特性，被廣泛用于透皮藥物遞送和醫(yī)學(xué)傳感等領(lǐng)域．聚合物微針的原料十分廣泛，包括： 聚乙烯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚氨酯以及其他聚合物．雖然聚合物微針的穿刺性能大都不如硅基微針或金屬微針，但是這些聚合物一般具有更高的生物安全性和生物可降解性，并且成本較低，因此具備大規(guī)模生產(chǎn)的潛力．

Zhang等［30］開(kāi)發(fā)了一種基于聚乳酸的可降解微針電化學(xué)傳感器，用于糖尿病患者的血糖檢測(cè)．首先，他們利用PDMS模具，通過(guò)熱壓法制備聚乳酸微針陣列，然后在微針的表面連續(xù)濺射鉻和金，使聚乳酸微針陣列具備連續(xù)的混合導(dǎo)電界面．之后，在微針表面修飾過(guò)氧化聚吡咯和金納米顆粒的復(fù)合物，以提高電化學(xué)傳感器的靈敏度以及對(duì)葡萄糖氧化酶的黏附能力．最后，利用全氟磺酸隔膜保護(hù)傳感器免受干擾物質(zhì)的影響．在體外測(cè)試中，該微針電化學(xué)傳感器在磷酸鹽緩沖液中顯示出0～2.6mmol/L的線性范圍，靈敏度為8.09 μA/（mmol·L-1），并且不受抗壞血酸和尿素等體內(nèi)常見(jiàn)分子的影響．

除了傳統(tǒng)高分子聚合物外，一些光聚合材料也經(jīng)常被用于微針電化學(xué)傳感器的制備．Joshi等［31］設(shè)計(jì)了一種通過(guò)3D打印技術(shù)制備的樹(shù)脂聚合物微針傳感平臺(tái)，通過(guò)電化學(xué)的方法檢測(cè)真實(shí)血清樣品中的阿片類(lèi)藥物—芬太尼的濃度．該裝置的微針主材為E-Shell 200光刻樹(shù)脂，是一種生物相容性良好的光聚合材料．制備的金字塔狀中空微針內(nèi)集成了鉑絲和銀絲，并以石墨烯墨水及離子液體進(jìn)行改性．微針傳感器采用方波伏安法進(jìn)行電化學(xué)檢測(cè)，結(jié)果顯示芬太尼在血清樣品中被直接氧化，檢測(cè)限為27.8 μmol/L．該樹(shù)脂微針電化學(xué)傳感器在體內(nèi)芬太尼檢測(cè)方面有良好的應(yīng)用前景，為成癮性藥物檢測(cè)平臺(tái)的開(kāi)發(fā)提供了新的思路．

通過(guò)3D打印技術(shù)，聚合物微針傳感器可以不斷嘗試不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，以滿(mǎn)足在電化學(xué)檢測(cè)過(guò)程中對(duì)微電極的分析需求．Dervisevic等［32］采用3D打印技術(shù)首次制備了一種在微針表面具有凹陷微腔的聚合物微針電化學(xué)傳感器，用于皮下ISF的葡萄糖濃度檢測(cè)（圖2c）．該微針傳感器表面的導(dǎo)電凹陷微腔位于金字塔狀微針的尖端，它們具有如下作用： ① 容納傳感層或生物識(shí)別單元，并進(jìn)行電化學(xué)分析； ② 保護(hù)傳感層在插入或移除過(guò)程中分層或變性； ③ 利于傳感層接觸ISF．豬皮模型中的電化學(xué)分析結(jié)果表明，即使在多次原位皮膚檢測(cè)后，該聚合物微針傳感器仍保持有2.36±0.06 nA/（mmol·L-1）的靈敏度．因此，這種導(dǎo)電凹陷微腔的三維結(jié)構(gòu)為解決微針電化學(xué)傳感器的重復(fù)利用問(wèn)題提供了一種新的替代方案．

2.4" 水凝膠微針傳感器

水凝膠是一種交聯(lián)聚合物材料，因其獨(dú)特的溶脹特性，使相關(guān)微針在皮膚原位檢測(cè)時(shí)能夠吸取ISF作為臨床分析樣本．常規(guī)的水凝膠微針主要由以下材料制備： 聚乙二醇二丙烯酸酯、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸、甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸、聚乙烯醇以及明膠等．盡管水凝膠微針的機(jī)械強(qiáng)度通常比較弱，但是作為一種新興的體液采樣方法，能夠顯著減少患者的疼痛感，降低出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)，是一個(gè)極具潛力的研究方向．

Zhu等［33］設(shè)計(jì)了一種基于甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸的柔性微針傳感器（圖2d），用于ISF中的離子多重檢測(cè)（Na+、K+、Ca2+和H+）．通過(guò)將水凝膠微針與絲網(wǎng)印刷電極相結(jié)合，可以快速提取足量的ISF到離子選擇性膜修飾的電極上（5 min內(nèi)約6.87μL/針）．利用離子選擇性電極開(kāi)路電位的變化，該傳感器能夠在人類(lèi)生理?xiàng)l件所允許的濃度范圍內(nèi)檢測(cè)目標(biāo)離子．這種基于水凝膠微針的耦合傳感技術(shù)在個(gè)性化診斷和健康監(jiān)測(cè)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景．

另外，一些水凝膠微針電極被陸續(xù)開(kāi)發(fā)出來(lái)，完成了從針外傳感到針體傳感的轉(zhuǎn)變．Odinotski等［34］開(kāi)發(fā)了一種能夠直接在微針貼片上進(jìn)行pH值檢測(cè)，無(wú)需后續(xù)處理的導(dǎo)電水凝膠微針傳感器．他們利用可溶脹的多巴胺共軛透明質(zhì)酸水凝膠來(lái)制造這款微針，并在微針基質(zhì)中嵌入一定比例的聚（3，4-乙烯二氧噻吩）-聚苯乙烯磺酸來(lái)增強(qiáng)微針的導(dǎo)電性．該微針傳感器憑借多巴胺固有的鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，可對(duì)氫離子進(jìn)行特異性選擇，以此實(shí)現(xiàn)ISF中pH值的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)．后續(xù)的大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，該微針傳感器能夠在180 min內(nèi)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)皮下pH值，準(zhǔn)確度為93%．該研究為開(kāi)發(fā)用于針體傳感的可穿戴水凝膠微針傳感器提供了新的思路．

3" 微針電化學(xué)傳感器的臨床應(yīng)用

得益于電化學(xué)設(shè)備的高速發(fā)展，醫(yī)療檢測(cè)水平得到了極大的提高．其中，基于微針的電化學(xué)傳感器憑借其優(yōu)良的靈敏度及便捷的操作流程，已經(jīng)成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)（圖3）．最近的研究表明，人體ISF中存在疾病生物標(biāo)志物和外源性藥物等成分，因此可以通過(guò)微針電化學(xué)傳感器進(jìn)行ISF提取或原位分析，這既縮短了檢測(cè)時(shí)間，又簡(jiǎn)化了傳統(tǒng)操作流程，從而協(xié)助醫(yī)生進(jìn)行即時(shí)診斷和治療［35-36］．

3.1" 電解質(zhì)及pH值

體液的一部分是電解質(zhì)，能夠維持體液中的水和酸堿平衡，保證人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，維持各種酶的活性以及神經(jīng)、肌肉的應(yīng)激性，其主要包括鈉、鉀、氯、鈣、鎂及磷等．因此，監(jiān)測(cè)體內(nèi)電解質(zhì)的濃度變化對(duì)于臨床評(píng)估和診斷具有重要意義．目前，人體電解質(zhì)檢測(cè)的主要樣本來(lái)源是血清、尿液和汗液．然而，針對(duì)以上樣本的檢測(cè)方式，既要求復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)分析設(shè)備，還需要患者具有良好的依從性，并且耗時(shí)較長(zhǎng)．相比之下，基于微針的電化學(xué)傳感器則具有微創(chuàng)性和便捷性，因此其有望在持續(xù)健康監(jiān)測(cè)方面取得一些新的突破．Huang等［37］開(kāi)發(fā)了一種不銹鋼微針傳感系統(tǒng)，通過(guò)分析ISF的離子濃度，實(shí)現(xiàn)了對(duì)人體健康狀況的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)（圖3a）．其制造策略是將二維的微針切片組裝形成三維的微針陣列，這種方法可在緊密相鄰的微針間制備出多電極通道的傳感器陣列．體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這款微針傳感器成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)大鼠ISF中的Ca2+、K+和Na+濃度波動(dòng)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)．該傳感器系統(tǒng)可以為與生理離子變化相關(guān)的疾病提供有效的信息反饋，以協(xié)助醫(yī)生的后續(xù)治療．

由于許多疾病與酸堿失衡密切相關(guān)，因此對(duì)人體內(nèi)pH值的持續(xù)監(jiān)測(cè)同樣至關(guān)重要．然而，由于血液消耗量大和檢測(cè)設(shè)備校準(zhǔn)頻繁等原因，傳統(tǒng)pH檢測(cè)儀持續(xù)監(jiān)測(cè)體內(nèi)pH值的能力十分有限．因此，市面上迫切需要一種便捷的體內(nèi)pH值檢測(cè)平臺(tái)．為此，Ming等［38］開(kāi)發(fā)了一種植入式pH微針電化學(xué)傳感器，用于體內(nèi)pH值的連續(xù)監(jiān)測(cè)．該傳感器由針灸針和氯化銀參比電極構(gòu)成．首先在針灸針上沉積鉑和金納米顆粒，再用聚苯胺對(duì)其進(jìn)行修飾，以提高其對(duì)H+的敏感性，從而形成基于微針的電化學(xué)工作電極．通過(guò)計(jì)算工作電極和參比電極之間的開(kāi)路電壓來(lái)獲得實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的pH值．該微針傳感器在pH值為4.0～9.0的檢測(cè)范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)了良好的能斯特響應(yīng)（-57.4 mV/pH）．該微針電化學(xué)傳感器采用了一種侵入性更小、操作更便捷的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)pH值的持續(xù)體內(nèi)監(jiān)測(cè)，為傳統(tǒng)的pH檢測(cè)儀提供了一種替代方案．

3.2" 疾病生物標(biāo)志物

疾病生物標(biāo)志物是區(qū)分疾病狀態(tài)與健康狀態(tài)的指標(biāo)．在現(xiàn)代醫(yī)療診斷領(lǐng)域中，對(duì)疾病生物標(biāo)志物的準(zhǔn)確檢測(cè)，是實(shí)現(xiàn)復(fù)雜疾病早期診斷的有效方法．創(chuàng)新性生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)對(duì)于新型治療方法的成功開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證是至關(guān)重要的．具備疾病生物標(biāo)志物透皮監(jiān)測(cè)能力的可穿戴電化學(xué)傳感器是用于即時(shí)疾病診斷的前沿研究平臺(tái)．Dervisevic等［39］開(kāi)發(fā)了一種鍍金硅基微針電化學(xué)傳感器，用于乳腺癌關(guān)鍵生物標(biāo)志物—表皮生長(zhǎng)因子受體2（Epidermal Growth Factor Receptor 2）的選擇性免疫捕獲及定量分析．他們?cè)谀M皮膚凝膠中測(cè)試了該傳感器檢測(cè)ErbB2的能力，結(jié)果顯示其線性范圍為50～250 ng/mL，檢測(cè)限為25 ng/mL．該傳感平臺(tái)的獨(dú)特性在于巧妙地將生物標(biāo)志物捕獲平臺(tái)和電化學(xué)檢測(cè)平臺(tái)集成在一起，為開(kāi)發(fā)高性能可穿戴的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)設(shè)備開(kāi)辟了新途徑．

神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的嚴(yán)重破壞或失衡與許多慢性疾病和精神障礙有關(guān)，包括帕金森、抑郁癥、焦慮癥以及記憶力喪失等．因此，近年來(lái)有少數(shù)研究聚焦于開(kāi)發(fā)基于微針的神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)平臺(tái)．Panicker等［40］開(kāi)發(fā)了第一例用于連續(xù)監(jiān)測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的微針電化學(xué)傳感器．這種傳感器依靠銀—氧化石墨烯納米復(fù)合材料修飾碳糊微針電極，能夠在13.5～95 μmol/L的濃度范圍內(nèi)檢測(cè)人造ISF中的5-羥色胺，且具有良好的線性關(guān)系．因此，微針電化學(xué)傳感器對(duì)于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)人體ISF中重要的神經(jīng)遞質(zhì)方面具有較高的應(yīng)用潛力．

3.3" 肌電信號(hào)

肌電信號(hào)是眾多肌纖維中運(yùn)動(dòng)單元的動(dòng)作電位在時(shí)間和空間上的疊加．長(zhǎng)期、準(zhǔn)確的肌電監(jiān)測(cè)對(duì)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病的檢查、運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)估以及生物反饋治療均具有重要的意義．與傳統(tǒng)的表面肌電監(jiān)測(cè)設(shè)備相比，微針傳感器能夠突破皮膚角質(zhì)層，有效降低阻抗，極大提升了監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)確性．Ji等［41］從植物的刺中獲得了靈感，設(shè)計(jì)了一種可拉伸的硅基微針電極，用于運(yùn)動(dòng)場(chǎng)景下的長(zhǎng)期肌電監(jiān)測(cè)（圖3b）．該電化學(xué)傳感器的硅基微針陣列被聚酰亞胺半封裝，以增強(qiáng)對(duì)形變的適應(yīng)性和抗疲勞性．植物刺狀結(jié)構(gòu)增加了微針與柔性基底的接觸面積，增大了界面強(qiáng)度，減輕了微針變形時(shí)根部的應(yīng)力集中．實(shí)驗(yàn)結(jié)果表面，該微針電極具有與傳統(tǒng)濕電極相當(dāng)?shù)谋砻婕‰姳O(jiān)測(cè)能力，并且在長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)場(chǎng)景中效果更好．研究證明，微針電化學(xué)傳感器在可穿戴醫(yī)療保健監(jiān)測(cè)、肌電假肢和人機(jī)界面領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景．

3.4" 常規(guī)生化指標(biāo)

生化檢驗(yàn)是通過(guò)測(cè)量人體血液中基本物質(zhì)的含量，將其與相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，從而得出機(jī)體的健康狀態(tài)指數(shù)，為后續(xù)的診斷與治療工作提供參考．生化檢驗(yàn)最常見(jiàn)的檢測(cè)指標(biāo)有血脂、血糖、肝功能和腎功能等．與傳統(tǒng)檢驗(yàn)方法相比，基于微針的生物傳感器的使用具有無(wú)痛、微創(chuàng)以及感染風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)．

Yin等［42］開(kāi)發(fā)了一種基于微針的血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（圖3c）．該微針電化學(xué)傳感器通過(guò)葡萄糖氧化酶和碳納米管改性的空心微針作為工作電極進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，采用集成電路進(jìn)行信號(hào)處理和傳輸，可連接智能手機(jī)藍(lán)牙以顯示實(shí)時(shí)血糖水平．它不但可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)活體動(dòng)物的血糖波動(dòng)，而且具有微摩爾級(jí)別的靈敏度［1 μA/（mmol·L-1）］和超過(guò)14 d的使用壽命．因此，基于微針的電化學(xué)傳感器有望為人類(lèi)實(shí)現(xiàn)更高精度的連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)．作為糖尿病的一種并發(fā)癥，酮癥酸中毒是由于胰島素分泌不足和其他激素分泌過(guò)多而引起的嚴(yán)重代謝紊亂綜合征，其特點(diǎn)是酮體積累導(dǎo)致的代謝性酸中毒．盡管新一代連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備能夠直接在體內(nèi)監(jiān)測(cè)ISF中的葡萄糖濃度，但是對(duì)于酮體的連續(xù)監(jiān)測(cè)難題目前仍亟待解決．Teymourian等［43］以β-羥丁酸脫氫酶的酶促反應(yīng)為基礎(chǔ)，開(kāi)發(fā)了能夠連續(xù)監(jiān)測(cè)β-羥基丁酸（酮體的重要組分）的微針電化學(xué)傳感器．這款傳感器具有高選擇性、高靈敏度和高穩(wěn)定性，在酮體的微創(chuàng)監(jiān)測(cè)方面具有廣闊的應(yīng)用前景．除了糖尿病相關(guān)生化指標(biāo)外，微針電化學(xué)傳感器已擴(kuò)展到檢測(cè)ISF內(nèi)的多種分析物，包括： 膽固醇、乳酸、尿酸和肌酐等常規(guī)生化指標(biāo)（表1）．

3.5" 血藥濃度

臨床治療中某些副作用大且治療窗窄的藥物，需要定時(shí)進(jìn)行血藥濃度的檢測(cè)．然而，目前用于檢測(cè)患者血藥濃度的分析方法需要采集血液樣本并進(jìn)行后續(xù)的實(shí)驗(yàn)室分析，十分耗時(shí)且繁瑣．研究表明，ISF中的外源性藥物濃度與血藥濃度呈正相關(guān)．因此，基于微針的電化學(xué)傳感器可通過(guò)微創(chuàng)的方式直接到達(dá)ISF，實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)分析物的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)．Goud等［44］開(kāi)發(fā)了一種基于微針的可穿戴電化學(xué)傳感器平臺(tái)，用于持續(xù)監(jiān)測(cè)一種用于治療帕金森癥的藥物——阿撲嗎啡．該微針傳感器利用阿撲嗎啡的鄰苯二酚和叔胺官能團(tuán)的兩個(gè)氧化峰，檢測(cè)ISF中阿撲嗎啡的微摩爾級(jí)濃度．另外，該研究同時(shí)開(kāi)發(fā)了一個(gè)用于阿撲嗎啡給藥的自主閉環(huán)系統(tǒng)，通過(guò)微針電化學(xué)傳感器實(shí)時(shí)指導(dǎo)給藥劑量，以維持帕金森癥患者的血藥濃度．Parrilla等［45］開(kāi)發(fā)了一種可以連續(xù)監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤濃度的微針電化學(xué)傳感器（圖3d）．他們首先用導(dǎo)電漿料對(duì)中空微針進(jìn)行填充，隨后用與戊二醛交聯(lián)的殼聚糖修飾工作電極，使傳感器具備抗生物污染和預(yù)濃縮功能．此外，他們還開(kāi)發(fā)了一種離子電滲空心微針陣列，實(shí)現(xiàn)了甲氨蝶呤的透皮按需給藥．這些診療一體化的組合應(yīng)用證明了微針技術(shù)在治療藥物管理方面的巨大應(yīng)用潛力．

4" 總結(jié)與展望

近年來(lái)，微針電化學(xué)傳感器因其微創(chuàng)、便捷和兼容性高等優(yōu)勢(shì)，在醫(yī)療診斷領(lǐng)域中不斷發(fā)展．從材料的角度來(lái)看，許多種類(lèi)的材料都可以用于制造微針陣列，例如： 硅等半導(dǎo)體、金等金屬材料、聚乳酸等高分子聚合物．從傳感的角度來(lái)看，微針電化學(xué)傳感器已用于檢測(cè)多種臨床指標(biāo)，包括電解質(zhì)水平、疾病生物標(biāo)志物、常規(guī)生化指標(biāo)、肌電信號(hào)和藥物濃度．本文從微針電化學(xué)傳感器的類(lèi)型、傳感構(gòu)建模式及應(yīng)用等方面總結(jié)了其最新進(jìn)展．本綜述所引用的大多數(shù)例子都是屬于生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，但我們認(rèn)為微針電化學(xué)傳感器在環(huán)境傳感和監(jiān)測(cè)以及食品安全等領(lǐng)域也具有潛在的應(yīng)用前景．在環(huán)境監(jiān)測(cè)領(lǐng)域，微針電化學(xué)傳感器可以用于測(cè)定環(huán)境中的污染物和有害物質(zhì)； 在食品安全領(lǐng)域，其可以用于檢測(cè)食品中的農(nóng)藥殘留、微生物污染物等．

雖然微針電化學(xué)傳感器近年來(lái)發(fā)展迅速，但仍存在一些局限性和挑戰(zhàn)：

1） 微針電極的檢測(cè)穩(wěn)定性與目前商業(yè)化的器件相比還有差距．經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的存儲(chǔ)，許多微針電極對(duì)分析物的識(shí)別與響應(yīng)能力下降，可能導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確．

2） 微針生物傳感器作為醫(yī)療器械，必須對(duì)人體無(wú)害．在臨床應(yīng)用之前，傳感器必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的毒性測(cè)試以及消殺滅菌．然而，傳統(tǒng)的滅菌方式難以適應(yīng)攜帶活性物質(zhì)的精密傳感器，這可能會(huì)降低目標(biāo)物質(zhì)的檢測(cè)準(zhǔn)確性．

3） 微針電化學(xué)傳感器的防污性能也應(yīng)當(dāng)被包含在今后的主要研究之中．一些生物污垢、蛋白質(zhì)或多糖等會(huì)吸附在電極上，使電極靈敏度下降，并且可能導(dǎo)致被檢測(cè)的創(chuàng)口感染．

4） 微針需要根據(jù)皮膚力學(xué)性能精心設(shè)計(jì)，以確保在檢測(cè)過(guò)程中不會(huì)斷裂．人體皮膚的機(jī)械特性因年齡、性別和身體面積等不同因素而異，皮膚的黏度和彈性屬于兩種不同的機(jī)械特性．目前的微針電化學(xué)傳感器的類(lèi)型和材料還無(wú)法同時(shí)滿(mǎn)足不同人群的皮膚狀態(tài)，因此在檢測(cè)過(guò)程中不可避免地發(fā)生微針斷裂的情況．在未來(lái)的研究中，研究人員應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步優(yōu)化不同材料的皮膚穿刺性能，確保微針傳感器在檢測(cè)過(guò)程中能夠更加安全且高效．

5） 微針電極較大的比表面積會(huì)快速消耗其所攜帶的酶等活性物質(zhì)．微針比表面積較大，因此與待測(cè)物質(zhì)的接觸面積較大，這有利于物質(zhì)的快速轉(zhuǎn)移和直接反應(yīng)．但是，由于高活性物質(zhì)很容易與待測(cè)物發(fā)生反應(yīng)，并且微針的比表面積較大，使得這種反應(yīng)更為迅速和劇烈．在實(shí)際操作中，這可能導(dǎo)致傳感器電極中的活性物質(zhì)濃度迅速下降，從而影響到分析結(jié)果的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性．

6） 微針傳感器的制備需要精密的工藝流程，如微電子加工技術(shù)，這使得它們的制作過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，極大增加了制備成本．并且，由貴金屬材料制成的微針電化學(xué)傳感器，如金和鈀等，進(jìn)一步增加了整體成本．如何降低微針電化學(xué)傳感器的生產(chǎn)成本，使之在將來(lái)能夠規(guī)模化生產(chǎn)，值得我們?nèi)ド钊胨伎疾⑦M(jìn)行相關(guān)探索．

7） 電源是限制生物傳感器實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵．實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)需要高頻次、持久的數(shù)據(jù)記錄和傳輸，這對(duì)能源提出了很高的要求．此外，新型功率器件在形狀、尺寸和重量方面都需要小型化、輕量化，以適應(yīng)長(zhǎng)期佩戴．現(xiàn)在許多正在研究或商業(yè)化的監(jiān)測(cè)設(shè)備仍使用普通化學(xué)電池來(lái)提供電力．通過(guò)消除設(shè)備中鎘、鋰和某些電解質(zhì)等有毒材料的使用，確保設(shè)備的生物相容性也至關(guān)重要．基于機(jī)械運(yùn)動(dòng)、熱梯度、環(huán)境光照度等能量收集有可能替代傳統(tǒng)電源，但目前依靠它們來(lái)實(shí)現(xiàn)不間斷供電仍是不太現(xiàn)實(shí)的．

目前，許多基于微針的電化學(xué)傳感器主要處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，但其已成為現(xiàn)代醫(yī)療診斷中極有前途甚至不可或缺的技術(shù)．為了應(yīng)對(duì)當(dāng)前存在的問(wèn)題和挑戰(zhàn)，需要來(lái)自不同領(lǐng)域的研究人員共同探索微針電化學(xué)傳感器的應(yīng)用，為其將來(lái)能夠惠及大眾投入更多資源和力量．

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責(zé)任編輯" 包穎