張霞 賈慧宇 宋維軒 趙漢清

摘要：目的 探討潰瘍性結腸炎（UC）患者結腸黏膜組織微小RNA-155（miR-155）、細胞因子信號轉導抑制因子1（SOCS1）表達水平與疾病嚴重程度的關系。方法 選取2021年9月至2023年6月河北北方學院附屬第二醫(yī)院收治的UC患者130例。按照改良Mayo評分系統(tǒng)將患者分為活動期組（n=85）和緩解期組（n=45）；根據(jù)改良Truelove和Witts分型標準將UC活動期患者分為輕度組（n=35）、中度組（n=30）和重度組（n=20）。同時選取健康體檢行結腸鏡檢查或結腸單發(fā)息肉切除術后復查結腸鏡結果正常并排除其他疾病者共90例作為對照組。收集UC患者病變顯著的結腸段黏膜組織和對照組距肛門20 cm處正常結腸黏膜組織。采用熒光定量PCR法測定組織中miR-155、SOCS1 mRNA表達水平，免疫組織化學法測定組織中SOCS1蛋白表達情況，分析UC患者結腸黏膜組織miR-155、SOCS1 mRNA和改良Mayo評分的相關性，評價miR-155、SOCS1 mRNA表達水平對UC活動期患者發(fā)生重度病情的預測價值。結果 與對照組和緩解期組比較，活動期組結腸黏膜組織miR-155表達水平顯著升高，SOCS1 mRNA表達水平、SOCS1蛋白陽性表達率顯著降低（P均<0.001）。輕、中、重度組UC活動期患者結腸黏膜組織miR-155表達水平和改良Mayo評分依次升高，SOCS1 mRNA表達水平依次降低（P均<0.001）。UC患者結腸黏膜組織miR-155與改良Mayo評分呈正相關，SOCS1 mRNA與改良Mayo評分呈負相關（P均<0.001）。miR-155高表達（OR=2.762，95%CI=1.284～5.944，P=0.009）、SOCS1 mRNA低表達（OR=2.617，95%CI=1.302～5.258，P=0.007）、改良Mayo評分≥12分（OR=3.232，95%CI=1.450～7.204，P=0.004）是影響UC活動期患者發(fā)生重度病情的危險因素。miR-155和SOCS1 mRNA聯(lián)合預測UC活動期患者發(fā)生重度病情的曲線下面積為0.920。結論 miR-155、SOCS1 mRNA的表達水平與UC活動期患者的病情嚴重程度存在相關性，兩者聯(lián)合對UC活動期患者發(fā)生重度病情的預測效能較高。

關鍵詞：潰瘍性結腸炎；微小RNA-155；細胞因子信號轉導抑制因子1；疾病嚴重程度；重度病情

中圖分類號： R574.62? 文獻標識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）03-0334-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15863

Correlations Between the Expression of MicroRNA-155 and Suppressor of Cytokine Signaling 1 in Colonic Mucosal Tissue and Disease Severity in Patients With Ulcerative Colitis

ZHANG Xia JIA Huiyu2，SONG Weixuan3，ZHAO Hanqing4

1Department of Gastroenterology，2Department of Clinical Laboratory，The Second Affiliated Hospital of Hebei North University，Zhangjiakou，Hebei 075100，China

3Department of Radiology，Zhangjiakou Xuangang Hospital，Zhangjiakou，Hebei 075100，China

4Department of Traditional Chinese Medicine，The Second Affiliated Hospital of Hebei North University，Zhangjiakou，Hebei 075100，China

Corresponding author：ZHANG Xia Tel：0313-3042343，E-mail：xiaxiazhang637@163.com

ABSTRACT：Objective To explore the relationship between the expression levels of microRNA-155 （miR-155） and suppressor of cytokine signaling 1 （SOCS1） in the colonic mucosal tissue of patients with ulcerative colitis （UC） and the severity of the disease.Methods A total of 130 UC patients admitted to the Second Affiliated Hospital of Hebei North University from September 2021 to June 2023 were selected.According to the modified Mayo score system，the patients were assigned into an active stage group （n=85） and a remission stage group （n=45）.According to the modified Truelove and Witts classification criteria，the UC patients at the active stage were assigned into a mild group （n=35），a moderate group （n=30），and a severe group （n=20）.A total of 90 healthy individuals who underwent colonoscopy for physical examination or those who had normal colonoscopy results after single polypectomy and excluded other diseases were selected as the control group.The colonic mucosal tissues of UC patients with obvious lesions and the colonic mucosal tissue 20 cm away from the anus of the control group were collected.The levels of miR-155 and SOCS1 mRNA in tissues were determined by fluorescence quantitative PCR，and the expression of SOCS1 protein in tissues was determined by immunohistochemistry.The correlations of the levels of miR-155 and SOCS1 mRNA in the colonic mucosal tissue with the modified Mayo score of UC patients were analyzed.The values of the levels of miR-155 and SOCS1 mRNA in predicting the occurrence of severe illness in the UC patients at the active stage were evaluated.Results Compared with the control group and the remission stage group，the active stage group showed up-regulated expression level of miR-155，down-regulated level of SOCS1 mRNA，and decreased positive rate of SOCS1 protein in the colonic mucosal tissue （all P<0.001）.The expression level of miR-155 and modified Mayo score in colonic mucosal tissues of UC patients at the active stage increased，while the mRNA level of SOCS1 was down-regulated as the disease evolved from being mild to severe （all P<0.001）.The modified Mayo score was positively correlated with the miR-155 level and negative correlated with the mRNA level of SOCS1 in colonic mucosal tissues of UC patients （all P<0.001）.The high miR-155 level （OR=2.762，95%CI=1.284-5.944，P=0.009），low mRNA level of SOCS1 （OR=2.617，95%CI=1.302-5.258，P=0.007），and modified Mayo score≥12 points （OR=3.232，95%CI=1.450-7.204，P=0.004） were all risk factors for severe disease in the UC patients at the active stage.The area under curve of miR-155 combined with SOCS1 mRNA in predicting severe illness in the UC patients at the active stage was 0.920.Conclusions The expression levels of miR-155 and SOCS1 mRNA were correlated with the disease severity in the UC patients at the active stage.The combination of the two indicators demonstrates good performance in predicting the occurrence of severe illness in UC patients at the active stage.

Key words：ulcerative colitis；microRNA-155；suppressor of cytokine signaling 1；disease severity；severe illness

Acta Acad Med Sin，2024，46（3）：334-340

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種非特異性腸道炎癥性疾病，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］。目前UC發(fā)病機制尚未明確，可能是遺傳、機體免疫、環(huán)境等多種因素共同作用的結果，其中，免疫因素是主要原因之一［2］。微小RNA（microRNA，miRNA）是一類高度保守、內(nèi)源性、非編碼核苷酸，能夠與mRNA的3非翻譯區(qū)結合調控基因表達，與機體免疫功能異常存在密切關系［3］。miR-155位于人類第21號染色體非編碼轉錄區(qū)第3個外顯子內(nèi)，與B、T細胞分化，巨噬細胞介導的免疫應答反應等生理病理過程有關［4］。Yang等［5］研究顯示，UC小鼠結腸組織中miR-155呈高表達，抑制miR-155活性可改善UC小鼠結腸損傷。細胞因子信號轉導抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）是新發(fā)現(xiàn)的一類新型免疫分子，能夠抑制炎癥因子大量表達，減輕炎癥反應，當其表達不足時對炎癥因子的抑制作用減弱，進而促進炎性疾病的發(fā)生［6］。SOCS1是SOCS家族中的一員，Xia等［7］研究發(fā)現(xiàn)，SOCS1活性升高可以減弱UC患者結腸組織炎癥反應。據(jù)報道，下調miR-155表達可激活SOCS1活性，從而抑制炎癥反應，減輕白色念珠菌誘導的急性肺損傷，提示miR-155可能負向調控SOCS1基因表達參與急性肺損傷病情進展［8］。因此，本研究分析UC患者結腸黏膜組織中miR-155和SOCS1的表達情況及與疾病嚴重程度的關系，以期為臨床深入探討UC病理機制并有效診治UC提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料

選取2021年9月至2023年6月河北北方學院附屬第二醫(yī)院收治的UC患者130例，納入標準：（1）符合共識意見中UC的診斷標準［9］；（2）經(jīng)病理學檢查確診；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）診斷不明確的其他腸炎患者；（2）嚴重的臟器功能不全者；（3）患血液系統(tǒng)疾?。唬?）合并其他自身免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；（5）惡性腫瘤患者。另同期選取健康體檢行結腸鏡檢查或結腸單發(fā)息肉切除術后復查結腸鏡結果正常并排除其他疾病者共90例作為對照組。按照改良Mayo評分系統(tǒng)［9］將UC患者分為活動期組（改良Mayo評分≥3分，n=85）和緩解期組（改良Mayo評分≤2分且無單個分項評分＞1分，n=45）。根據(jù)改良Truelove和Witts分型標準［9］將UC活動期患者分為輕度組（n=35）、中度組（n=30）和重度組（n=20），其中重度病情的診斷標準為：排便次數(shù)每天在6次及以上，重度便血，脈搏＞90次/min，體溫＞37.8 ℃，血紅蛋白＜75%的正常值，紅細胞沉降率＞30 mm/h。本研究經(jīng)河北北方學院附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審查編號：2021-二附院LS-039），受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 組織標本采集及保存

在結腸鏡檢查時，UC患者選取病變顯著的結腸段黏膜組織標本；對照組選取距肛門20 cm處正常結腸黏膜組織。部分組織標本放入液氮中快速冷凍并于-70 ℃保存，用于RNA提取。剩余組織標本于中性福爾馬林液中固定、包埋、制成蠟塊，用于免疫組織化學分析。

1.2.2 熒光定量PCR法測定miR-155、SOCS1 mRNA表達

從液氮中取出組織樣本，按照Trizol試劑（貨號MN562J2，蘇州泓迅生物科技股份有限公司）說明書提取總RNA，參照反轉錄試劑盒（貨號J6547M，蘇州泓迅生物科技股份有限公司）說明將RNA反轉錄為cDNA。參照熒光定量PCR試劑盒（貨號N5643MJ，美國Sigma公司）說明進行PCR反應，反應程序：95 ℃預處理120 s；95 ℃ 18 s，63 ℃ 22 s，72 ℃ 17 s，共40個循環(huán)。U6、GAPDH分別作為miR-155、SOCS1的內(nèi)參，采用2-ΔΔCt法計算組織樣本miR-155、SOCS1 mRNA的相對表達水平。所有引物均由福州邁新生物技術開發(fā)有限公司合成，引物序列見表1。

1.2.3 免疫組織化學法測定SOCS1蛋白表達

取組織標本，經(jīng)脫蠟復水，PBS沖洗3次，每次3 min；滴加0.3%過氧化氫甲醇液以阻斷內(nèi)源性過氧化酶活性，室溫孵育10 min；滴加5%牛血清白蛋白進行封閉，室溫孵育10 min。滴加1∶500兔源SOCS1抗體（貨號ND4672-8，北京中衫金橋生物技術有限公司），室溫孵育4 h，滴加1∶1000山羊抗兔二抗（貨號O6721D，福州邁新生物技術開發(fā)有限公司），室溫孵育2 h，滴加鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶溶液，室溫孵育45 min，DAB顯色，蘇木素復染2 min，梯度酒精脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片，采用日本尼康NIS Elements F 3.0圖像采集軟件和NIS Elements BR 3.0圖像分析軟件進行圖像處理。

圖像判讀：由3名病理科醫(yī)生在雙盲條件下對所有圖像獨立進行判斷和評定。在高倍視野下隨機選取5個觀測清晰的區(qū)域，共計數(shù)1000個細胞，采用半定量計分法分別對陽性細胞百分比（1分：≤10%；2分：11%～50%；3分：51%～75%；4分：＞75%）、染色強度（0分：未著色；1分：淡黃色；2分：棕黃色；3分：棕褐色）進行評分［10］。兩者評分乘積＜3分為陰性（-）表達，≥3分為陽性（+）表達。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson相關系數(shù)分析UC患者結腸黏膜組織miR-155、SOCS1 mRNA與改良Mayo評分的相關性，采用多因素Logistic回歸分析影響UC活動期患者發(fā)生重度病情的因素，采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價miR-155、SOCS1 mRNA表達水平對UC活動期患者發(fā)生重度病情的預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

130例UC患者中男68例，女62例，年齡21～58歲，平均（43.7±11.3）歲，其中活動期組男44例，女41例，平均年齡（43.8±11.6）歲（21～57歲），緩解期組男24例，女21例，平均年齡（43.4±10.6）歲（22～58歲）；對照組男48例，女42例，年齡22～57歲，平均（43.1±11.0）歲?；顒悠诮M、緩解期組和對照組性別（P=0.975）、年齡（P=0.917）差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2 各組miR-155、SOCS1 mRNA表達水平比較

與對照組和緩解期組比較，活動期組結腸黏膜組織miR-155表達水平顯著升高（3.89±0.87比1.00±0.06，P<0.001和3.89±0.87比0.98±0.1 P<0.001），SOCS1 mRNA表達水平顯著降低（0.45±0.11比1.00±0.04，P<0.001和0.45±0.11比1.06±0.09，P<0.001），而對照組和緩解期組結腸黏膜組織miR-155和SOCS1 mRNA表達水平差異無統(tǒng)計學意義（1.00±0.06比0.98±0.1 P=0.978和1.00±0.04比1.06±0.09，P=0.391）。輕、中、重度組UC活動期患者結腸黏膜組織miR-155表達水平分別為2.96±0.71、3.92±0.83、5.47±1.2 差異有統(tǒng)計學意義（F=50.655，P<0.001）；SOCS1 mRNA表達水平分別為0.53±0.13、0.44±0.10、0.33±0.09，差異有統(tǒng)計學意義（F=20.727，P<0.001）。

2.3 各組SOCS1蛋白表達情況比較

SOCS1蛋白定位于細胞質或細胞膜（圖1）。與對照組和緩解期組比較，活動期組結腸黏膜組織SOCS1蛋白陽性表達率顯著降低（8.24%比91.11%，P<0.001和8.24%比88.89%，P<0.001），而對照組和緩解期組結腸黏膜組織SOCS1蛋白陽性表達率差異無統(tǒng)計學意義（91.11%比88.89%，P=0.680）。

2.4 UC患者結腸黏膜組織miR-155、SOCS1 mRNA、改良Mayo評分的相關性分析

輕、中、重度組UC活動期患者改良Mayo評分分別為4.09±0.46、8.12±1.53、11.54±0.3 差異有統(tǒng)計學意義（F=394.647，P<0.001）。Pearson法分析顯示，UC患者結腸黏膜組織miR-155與SOCS1 mRNA表達水平呈負相關（r=-0.602，P<0.001），miR-155與改良Mayo評分呈正相關（r=0.516，P<0.001），SOCS1 mRNA與改良Mayo評分呈負相關（r=-0.497，P<0.001）。

2.5 影響UC活動期患者發(fā)生重度病情的因素分析

以UC活動期患者是否發(fā)生重度病情為因變量（0=未發(fā)生，1=發(fā)生），以miR-155（以4.61為截斷值，≥4.61為高表達賦值為 <4.61為低表達賦值為0）、SOCS1 mRNA（以0.38為截斷值，<0.38為低表達賦值為 ≥0.38為高表達賦值為0）、改良Mayo評分（≥12分為高表達賦值為 <12分為低表達賦值為0）為自變量行多因素Logistic回歸分析，結果顯示miR-155高表達（OR=2.762，95%CI=1.284～5.944，P=0.009）、SOCS1 mRNA低表達（OR=2.617，95%CI=1.302～5.258，P=0.007）、改良Mayo評分≥12分（OR=3.232，95%CI=1.450～7.204，P=0.004）是影響UC活動期患者發(fā)生重度病情的危險因素（表2）。

2.6 miR-155、SOCS1 mRNA對UC活動期患者發(fā)生重度病情的預測價值

ROC曲線分析顯示，miR-155預測UC活動期患者發(fā)生重度病情的AUC為0.834（95%CI=0.763～0.905），當截斷值為4.61時，敏感度為70.81%，特異度為83.33%；SOCS1 mRNA預測UC活動期患者發(fā)生重度病情的AUC為0.851（95%CI=0.784～0.917），當截斷值為0.38時，敏感度為75.04%，特異度為87.52%；兩者聯(lián)合預測UC活動期患者發(fā)生重度病情的AUC為0.920（95%CI=0.875～0.966），當截斷值為0.42時，敏感度為93.16%，特異度為68.94%（圖2）。

3 討論

UC為結腸黏膜及黏膜下炎癥疾病，該病常累及直腸，逐漸擴散至全結腸，因此UC的早期病情評估十分重要［11-12］。

相關研究表明miR-155可調節(jié)T、B細胞等分化，尤其在輔助性T細胞Th17細胞分化中發(fā)揮重要作用，從而參與免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展［13］。Ke等［14］發(fā)現(xiàn)，miR-155過表達可促進缺氧缺血性腦損傷中炎癥反應，促使神經(jīng)元凋亡加速，而沉默miR-155能夠減輕炎癥和神經(jīng)元凋亡。Malham等［15］研究顯示，UC患者腸黏膜組織miR-155表達呈高水平，抑制miR-155表達有助于UC炎癥的改善。本研究結果顯示，活動期組結腸黏膜組織miR-155表達較對照組和緩解期組顯著升高；與Ke等［14］和Malham等［15］研究結果一致，說明miR-155異常高表達可能與UC的進展有關，可能原因是miR-155高表達會促使Th17細胞活化，進而分泌促炎癥因子，加重UC的病情程度，還可能與miR-155參與黏膜系統(tǒng)完整性及屏障功能調節(jié)有關，miR-155可破壞腸上皮細胞的緊密連接，增加黏膜通透性及黏膜組織損傷程度、炎性細胞浸潤程度，也可改變腸道屏障功能，因此結腸黏膜中miR-155的異常表達與炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展有著重要聯(lián)系［16-17］。

SOCS是由細胞產(chǎn)生的負性調節(jié)因子，可反饋性阻斷細胞因子信號的轉導過程，SOCS1是其主要成員之一，參與多種細胞因子的信號轉導及免疫細胞的形成與分化，進一步調節(jié)機體固有、獲得性免疫［18-19］。Hu等［20］報道發(fā)現(xiàn)，SOCS1高表達會促進巨噬細胞活化進而使機體炎癥得以控制。Yoon等［21］研究報道，SOCS1是促炎細胞因子表達的關鍵抑制因子，上調SOCS1表達可減輕結腸炎小鼠炎癥和腸道損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，活動期組結腸黏膜組織SOCS1 mRNA表達水平、SOCS1蛋白陽性表達率低于對照組和緩解期組，與既往相關研究結果相似［20-21］，提示SOCS1異常低表達可能促使UC進一步發(fā)展，可能原因是低水平的SOCS1對促炎細胞因子的抑制效果減弱，促炎細胞因子的過量分泌加重了UC病情，使患者從緩解期進展到了活動期。

臨床上常將改良Mayo評分用于UC患者病情程度的評估，其評分越高表示UC病情越嚴重［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著UC活動期患者病情的加重，結腸黏膜組織miR-155表達水平和改良Mayo評分逐漸升高，SOCS1 mRNA表達水平逐漸降低，表明miR-155和SOCS1 mRNA水平可能與活動期患者病情的嚴重程度有關。進一步分析發(fā)現(xiàn)，UC患者結腸黏膜組織miR-155與SOCS1 mRNA呈負相關，兩者均與改良Mayo評分存在相關性，提示miR-155和SOCS1 mRNA可能存在靶向調控關系參與UC的病情進展，但本研究受樣本量限制，未進一步驗證miR-155和SOCS1 mRNA表達調控機制，后續(xù)需結合分子和動物實驗繼續(xù)探討。此外，Li等［23］發(fā)現(xiàn)白細胞介素-10/miR-155/Src同源性2結構域的肌醇5-磷酸酶1通路在共生細菌誘導的結腸炎中起關鍵作用，結合本研究結果，表明miR-155可能通過多種通路參與結腸炎相關疾病的病情進展過程，為UC的病情早期判斷提供了更多的研究方向。本研究結果顯示，miR-155高表達、SOCS1 mRNA低表達均是影響UC活動期患者發(fā)生重度病情的危險因素，且兩者聯(lián)合對UC活動期患者發(fā)生重度病情有較高的預測價值。因此，臨床上可通過檢測結腸黏膜組織miR-155和SOCS1 mRNA水平預測UC活動期重度進展的發(fā)生，miR-155和SOCS1 mRNA有望成為UC治療的靶點。

綜上，本研究結果表明，UC活動期患者結腸黏膜組織miR-155異常高表達，SOCS1 mRNA異常低表達，兩者呈負相關，并可在一定程度上反映病情嚴重程度，有望成為評價UC患者病情活動性及嚴重程度的有效指標，為臨床深入探討UC病理機制及靶向治療提供參考。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 張霞：設計方案、實施研究及論文撰寫；賈慧宇：提出研究思路、分析數(shù)據(jù)和論文審核；宋維軒：實施研究、資料搜集整理和論文修改；趙漢清：統(tǒng)計分析

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-09-22）