張海英　陳小橋　孫志偉　姜舒亞

【摘要】目的 探討重組人生長激素輔助曲普瑞林治療中樞性性早熟女童對其生長發(fā)育的影響及安全性。方法 選取2019年1月至2022年6月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院就診的80例中樞性性早熟女童，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（單純采用曲普瑞林治療，治療1年）和觀察組（在曲普瑞林治療的基礎上結(jié)合重組人生長激素治療，治療1年），每組40例。對比兩組患兒臨床療效，治療前后性激素水平、生長指標水平，以及藥物不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患兒治療總有效率高于對照組；與治療前比，治療后兩組患兒血清促黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2）峰值水平均降低，且觀察組均低于對照組；與治療前比，治療后兩組患兒預測最高身高高度（PAH）水平、骨齡及觀察組患兒年平均生長速度（ΔGV）水平均升高，對照組患兒ΔGV水平降低，且觀察組PAH、ΔGV均高于對照組，骨齡低于對照組（均P<0.05）；治療后，兩組患兒藥物不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 重組人生長激素輔助治療中樞性性早熟女童療效顯著，能明顯改善患兒激素水平和生長指標水平，同時不會增加不良反應的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】中樞性性早熟 ; 女童 ; 曲普瑞林 ; 重組人生長激素 ; 性激素

【中圖分類號】R585【文獻標識碼】A【文章編號】2096-3718.2024.10.0035.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.10.012

中樞性性早熟的發(fā)生是因為大腦內(nèi)下丘腦過早啟動發(fā)育功能，導致兒童的性體征過早出現(xiàn)，性早熟出現(xiàn)后不會影響正常的青春發(fā)育順序，但是它可能會導致兒童最終的身高低于正常兒童。因此對于中樞性性早熟要引起足夠的重視，盡早給予科學的干預。目前臨床中針對性早熟以藥物治療為主，其中曲普瑞林屬于促性腺激素釋放激素類似物，也是治療兒童中樞性性早熟的常用藥物，不僅能夠抑制兒童第二性征的發(fā)育，而且還能有效減緩骨齡成熟速度，在一定程度上促進患兒身高的增長，但是單一曲普瑞林藥物治療中樞性性早熟很難平衡骨生長，因此整體療效欠佳[1]。重組人生長激素是利用重組技術(shù)生產(chǎn)出的與自身分泌生長激素在結(jié)構(gòu)上完全一致的外源性生長激素，能夠抑制骨齡過快增長，刺激蛋白質(zhì)合成，促進肌肉骨骼生長，幫助兒童提高生長速度和最終身高高度[2]?；诖耍狙芯恐荚谘芯恐亟M人生長激素聯(lián)合曲普瑞林治療中樞性性早熟女童的效果，以期優(yōu)化臨床治療策略，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年6月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院就診的80例中樞性性早熟女童，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，各40例。對照組患兒年齡4～10歲，平均（7.00±

2.82）歲；Tanner法分期[3]：B2期19例，B3期11例，B4期10例；病程4～20個月，平均（11.28±2.39）個月；觀察組患兒年齡4～10歲，平均（7.02±2.78）歲；Tanner法分期：B2期20例，B3期10例，B4期10例；病程4～19個月，平均（11.27±2.31）個月。對比兩組患兒基線資料，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：⑴符合《中樞性性早熟診斷與治療指南（2015）》 [4]中的相關(guān)診斷標準；⑵骨齡超過實際年齡1歲及以上；⑶出現(xiàn)明顯的第二性征。排除標準：⑴既往有醋酸亮丙瑞林、重組人生長激素治療史；⑵存在先天代謝性、內(nèi)分泌疾??；⑶家族遺傳性矮小癥；⑷合并甲狀腺功能減退癥、營養(yǎng)不良等影響人體發(fā)育；⑸合并嚴重血液性疾病。中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準本研究的實施，且患兒法定監(jiān)護人均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組女童均采用醋酸曲普瑞林注射液（長春金賽藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20044922，規(guī)格：1 mL∶0.095 6 mg）治療，該藥的使用方式為肌肉注射，在第1次使用時按照100 μg/kg體質(zhì)量的標準進行注射，之后每4周注射1次，注射劑量根據(jù)女童第二性征發(fā)育情況、生長激素水平、婦科B超檢查結(jié)果綜合分析后調(diào)整劑量，但最大劑量每次不得超過3.75 mg，使用時間為1年。觀察組女童在使用曲普瑞林治療的基礎上結(jié)合注射用人生長激素[安徽安科生物工程（集團）股份有限公司，國藥準字S19990021，規(guī)格：4 IU/1.33 mg/支]治療，該藥的使用方式為皮下注射，每天睡前30 min使用1次，劑量0.12～0.20 IU/（kg·d），使用時間為1年。治療期間若患者存在以下任何一項情況即可停藥：⑴骨齡檢測顯示12歲；⑵骨齡和實際年齡相差小于1年；⑶身高和遺傳靶身高接近。

1.3 觀察指標 ⑴治療有效率。于患兒治療1年后評估療效，臨床控制：骨齡與實際年齡相符，性激素改善至正常范圍，患兒乳房發(fā)育恢復至正常年齡發(fā)育水平，陰毛停止生長、陰道分泌物消失；好轉(zhuǎn)：骨齡增長速度較治療前明顯降低，性激素水平有一定改善，患兒乳房發(fā)育趨近正常年齡發(fā)育水平，陰毛生長減緩、陰道分泌物消失；未愈：骨齡、性激素水平、乳房發(fā)育水平等上述癥狀均未發(fā)生改善[5]?？傆行?[（臨床控制+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵性激素水平。性激素包括促黃體生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）、雌二醇（E2），性激素水平的測定在性激素激發(fā)試驗的幫助下獲得，即試驗前一晚22： 00后禁止飲食，第2天全天禁止飲食并注射注射用戈那瑞林（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字H10960201，規(guī)格：25 μg），劑量為：2.5 μg/kg體質(zhì)量，最多不得超過100 μg，在注射后的0、30、60、90 min分別抽取患兒5 mL靜脈血，待血液凝固、血塊收縮后再用1 500～3 000 r/min離心10 min后置備上層血清進行檢驗，采用電化學發(fā)光法檢測各指標峰值。⑶生長指標水平：根據(jù)Bayley-Pinnean法[5]預測最高身高高度（PAH）；根據(jù)女童實際生長發(fā)育情況計算年平均生長速度（ΔGV）：治療前數(shù)據(jù)采用回溯法統(tǒng)計，根據(jù)患兒家屬記錄水平，治療后數(shù)據(jù)在院內(nèi)回訪統(tǒng)計，ΔGV=年末身高－年初身高。采用腕部微焦點X射線機（無錫日聯(lián)科技股份有限公司，型號：AX8200）拍片測定骨齡。⑷不良反應。統(tǒng)計對比治療期間與治療藥物相關(guān)的不良反應，如局部硬結(jié)、局部紅斑、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）>2 SD、空腹胰島素升高、頭痛等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料均使用S-W法檢驗證實服從正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，兩組間比較采取獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療有效率比較 觀察組患兒治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患兒性激素水平比較 與治療前比，治療后兩組患兒各項性激素峰值水平均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患兒生長指標水平比較 與治療前比，治療后兩組患兒PAH、骨齡及觀察組患兒ΔGV水平均升高，對照組患兒ΔGV水平降低，且觀察組PAH、ΔGV均高于對照組，骨齡低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患兒不良反應發(fā)生情況比較 治療后，兩組患兒藥物不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

中樞性性早熟的出現(xiàn)與人體內(nèi)促性腺激素釋放激素異常改變有關(guān)，性早熟后會使兒童過早出現(xiàn)第二性征的變化，而且性早熟后性激素水平過高，會導致骨齡過快的生長，骨骼閉合時間提前，影響兒童最終的身高高度。曲普瑞林是治療兒童性早熟的常用藥物，能夠抑制下丘腦 - 垂體 - 促性腺軸（HPG軸），有效控制女童的性腺功能，通過減少性激素分泌來延緩患兒骨骼成熟，繼而調(diào)控生長發(fā)育，并且其具有較長的半衰期，在臨床治療性早熟時得到廣泛應用，但其導致骨齡進展減慢的同時，患兒生長速度也隨之減慢，在改善兒童身高方面效果不明顯[6]。

重組人生長激素能夠促進軟骨細胞增殖分化，加速骨骼線性增長，同時能夠有效阻止骨骺過早融合，延緩骨骺成熟，對骨骺未閉合的兒童有效，有利于改善患兒最終成年身高[7-8]。本研究中，觀察組患兒治療總有效率高于對照組，治療后觀察組PAH、ΔGV均高于對照組，骨齡低于對照組，這說明曲普瑞林結(jié)合重組人生長激素比單用曲普瑞林具有更好的效果，能夠延緩骨齡增長速度，改善患兒身高。

LH、FSH均是人體垂體分泌的兩種最主要的促性腺激素，在性早熟兒童中水平較高，其能夠有效促進卵巢的生長發(fā)育，性器官發(fā)育后會間接導致E2水平的提升。本研究中，治療后觀察組患兒血清LH、FSH、E2峰值水平均低于對照組，這表明聯(lián)合使用重組人生長激素治療能夠調(diào)控性激素水平，抑制性早熟。分析其原因為，曲普瑞林通過特異性結(jié)合垂體前葉促性腺激素釋放激素受體，降低垂體LH和FSH的分泌量，進而使體內(nèi)性激素水平下降，延緩性腺發(fā)育；而重組人生長激素具有類激素樣作用，通過維持成熟與生長之間的正平衡作用，減緩性腺發(fā)育速度與水平，抑制HPG軸亢進，延緩第二性征發(fā)育速度[9]。同時，本研究中兩組患兒藥物不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，這提示聯(lián)合使用重組人生長激素治療并不會增加患兒不良反應的發(fā)生。這可能是因為，首先，重組人生長激素與體內(nèi)生長激素結(jié)構(gòu)相同，本身安全性較高；其次，本研究對患兒重組人生長激素的用量較為科學，因此不容易增加不良反應的發(fā)生風險[10]。

綜上，重組人生長激素輔助治療中樞性性早熟女童療效顯著，能明顯改善患兒激素水平和生長指標水平，同時并不會增加不良反應的發(fā)生，值得臨床推廣。

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