劉偉華 解謙 周雅玲

摘 要：新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）的治療是將肺表面活性物質(zhì)（PS）通過有創(chuàng)或無創(chuàng)方式作用到肺部。本文基于藥物動力學(xué)原理和給藥方式，建立了對新生兒無創(chuàng)傷的霧化吸入PS治療NRDS的數(shù)學(xué)模型，定量分析霧化吸入PS后血氧分壓（PaO2）的變化。針對新生兒霧化吸入PS用藥方案，以PaO2控制在正常值范圍內(nèi)為約束，數(shù)值模擬了PaO2變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)霧化吸入與氣管插管療效相近，但無創(chuàng)是其優(yōu)勢。模型還可模擬出NRDS個性PS用藥后PaO2變化趨勢，因而為臨床應(yīng)用霧化吸入技術(shù)提供了理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：呼吸窘迫綜合征；霧化吸入數(shù)學(xué)模型；PS用藥方案；PaO2數(shù)值模擬

DOI：10.15938/j.jhust.2024.01.014

中圖分類號： O7151? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號： 1007-2683（2024）01-0124-09

Quantitative Analysis of Nebulized Inhalation Therapy for Neonatal Respiratory Distress Syndrome

LIU Weihua1， XIE Qian2， ZHOU Yaling1

（1College of Science， Harbin University of Science and Technology， Harbin 150080， China;2Department of Pediatrics， Heilongjiang Province Hospital， Harbin 150036， China）

Abstract：To treat neonatal respiratory distress syndrome（NRDS） is to deliver pulmonary surfactant（PS） to lungs with either invasive or non-invasive methods This paper， based on the pharmacokinetic principles and administration ways， established a mathematical model of nebulized inhalation of PS for the treatment of NRDS， which was non-invasive for the newborn， to quantitatively analyze the fluctuation of blood oxygen partial pressure （PaO2） after medication For the regimen of the newborn s nebulized inhalation of PS， after simulating the variation of PaO2 with data limited within a normal range， this paper found that nebulized inhalation was similarly effective as endotracheal intubation， and that the former prevailed for its non-invasiveness It could also simulate the changing trend of PaO2 after personal PS medication of NRDS， which has thus provided a theoretical backup for the clinical application of atomization inhalation technology

Keywords：respiratory distress syndrome; mathematical model of nebulized inhalation; regimen of PS; numerical simulation of PaO2

0 引 言

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）也稱新生兒肺透明膜病。胎齡小于37周的早產(chǎn)兒因其Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞發(fā)育未成熟，肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）分泌不足，引起肺萎陷等一系列臨床表現(xiàn)［1］。臨床上主要有氧氣通氣［2-3］和外源性PS替代療法［4-5］。前者療效肯定，但易造成患兒肺損傷。后者是采用有創(chuàng)、

微創(chuàng)和無創(chuàng)技術(shù)手段將PS直接作用到肺部。國內(nèi)外普遍公認(rèn)這是NRDS最有效療法。其中有創(chuàng)和微創(chuàng)（傳統(tǒng)療法）是經(jīng)氣管側(cè)孔插管和細(xì)導(dǎo)管插入聲門下進(jìn)入氣管，將PS注入肺部組織的技術(shù)（less invasive surfactant administration，LISA），可有效地改善肺組織的順應(yīng)性。但存在侵入性損害和氣管插管操作不易推廣等問題。無創(chuàng)技術(shù)是通過霧化吸入方式給予PS，隨新生兒呼吸直接作用于病灶的一種局部治療方法，具有操作簡單、安全、可重復(fù)用藥等優(yōu)點。

文［6］報道了17名早產(chǎn)兒接受霧化吸入療法的研究結(jié)果，給出時齡為21h和49h的早產(chǎn)兒首次PS用藥時間，分別為10～28min和34～101min，實驗證明了早產(chǎn)兒接受無創(chuàng)呼吸支持中的可行性和安全性。文［7］通過實驗觀察比對法研究了霧化吸入治療NRDS的效果，將采用傳統(tǒng)療法的新生兒作為對照組，實驗組是在原有方法上加入霧化吸入療法，發(fā)現(xiàn)實驗組的血氣分析指標(biāo)的改善情況要優(yōu)于對照組。實驗組的肺部嚴(yán)重感染者的數(shù)量明顯少于對照組。文［8］采用壓縮霧化吸入 PS治療NRDS患兒，發(fā)現(xiàn)對照組（傳統(tǒng)療法）和實驗組（壓縮霧化吸入）經(jīng) PS 治療后無顯著差異，而在用藥過程中實驗組的各項生理指標(biāo)均優(yōu)于對照組。但Berggren等將32例胎齡27 ～34周NRDS隨機分為觀察組和對照組，觀察組是在CPAP治療的基礎(chǔ)上加入了霧化吸入療法，發(fā)現(xiàn)療效沒有明顯差異，原因可能是患兒霧化吸入的PS量較少［9］。文［10］研究發(fā)現(xiàn)，強制呼氣與緩慢呼氣相比，呼出的藥物顆粒質(zhì)量增加3%，通過調(diào)整呼吸的強度可以提高霧化吸入治療NRDS療效，改善呼吸情況。有學(xué)者認(rèn)為霧化吸入更適合于肺部損傷較輕、病變部位分布較均勻的患者，或用于早期預(yù)防［11］。文［12］動物實驗發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)哺乳動物肺泡沒能在妊娠后期完善PS分泌的條件，導(dǎo)致出生后PS的含量僅為5～10mg/kg無法滿足肺泡張開。而足月動物生后數(shù)小時PS可快速達(dá)到約為100mg/kg，生后6天PS約為75mg/kg。因而，臨床上根據(jù)早產(chǎn)兒臨床表現(xiàn)和胎齡給予一定的預(yù)防性和針對性的治療。目前，國內(nèi)外關(guān)于有創(chuàng)外源注入PS技術(shù)研究成果較多，無創(chuàng)的霧化吸入PS療法的研究結(jié)果甚少。而《中國新生兒肺表面活性物質(zhì)臨床應(yīng)用專家共識》，簡記《專家共識》［13］給出的指導(dǎo)性建議較少。無創(chuàng)療法能否獲得有創(chuàng)療法的療效，一直是醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的課題。

本文根據(jù)藥物動力學(xué)理論和霧化吸入療法機理，考慮到因不同時齡早產(chǎn)兒自身分泌的PS不足，霧化注入有效PS量和時間存在著差異，建立了霧化吸入治療新生兒呼吸窘迫綜合征的數(shù)學(xué)模型。再由臨床治療NRDS監(jiān)測的血氧分壓數(shù)據(jù)識別模型中參數(shù)。根據(jù)《專家共識》［13］治療建議為約束，設(shè)計個性用藥方案，通過調(diào)整給藥量，數(shù)值模擬出霧化吸入的治療過程。通過比對現(xiàn)有臨床治療數(shù)據(jù)，分析方案的可行性，預(yù)測個性治療方案適應(yīng)性，從而為臨床實踐選擇治療方案提供理論支持。

1 霧化吸入治療新生兒呼吸窘迫綜合征的數(shù)學(xué)模型

1.1 模型建立

早產(chǎn)兒肺發(fā)育未成熟，PS合成分泌嚴(yán)重不足，導(dǎo)致原發(fā)性 PS 缺乏，肺泡表面不張逐漸趨于萎陷，引起代謝性酸中毒和呼吸性酸中毒，進(jìn)而抑制PS的合成，加劇呼吸窘迫癥狀。因而要通過外源注入PS維持身體需要。霧化吸入PS治療NRDS可以減少并發(fā)癥，有效改善新生兒的呼吸狀況。霧化吸入是以氧氣為動力，將PS霧化很小的顆粒，隨著新生兒自主呼吸，快速將PS完全沉積肺泡上進(jìn)行治療。肺泡在PS作用下功能改善，治療效果可以通過血氣指標(biāo)和臨床癥狀來判斷。

因患兒的肺部的容積有限，PS的注入要有一定的限量。盡管《專家共識》［13］給出了霧化吸入?yún)⒖剂浚灾骱粑赡芎舫霾糠諴S，注入多少PS才能達(dá)到最佳的治療效果呢，需要理論上的研究和臨床實踐觀察。長時間高濃度的吸氧會給新生兒帶來危害，因而要考慮到新生兒用藥的耐受性。假設(shè)治療時間注入肺部的有效PS量f（t）是與PS給藥量D和氧流速L有關(guān)。在短時間治療中，將注入PS視為均勻的過程，f（t）可認(rèn)為與時間無關(guān)的變量。令給藥量為f（t）=G（L，D）。

早產(chǎn)兒體內(nèi)的PS主要來源于自身極少的分泌PS和外源吸入PS，通過作用于肺泡緩解呼吸窘迫。可以認(rèn)為霧化吸入過程中，新生兒體內(nèi)PS含量c（t）的增量是由輸入（自身分泌和吸入）與輸出（自身消耗）引起。因而，c（t）增量相對時間的變化率與自身分泌PS的增長率r（t）、外源PS的吸入率f（t）和自身消耗率有關(guān)。霧化吸入和消除PS規(guī)律符合藥室模型 ［14］。為了達(dá)到治療目的，體內(nèi)的PS要維持一定數(shù)量才能保持肺部正常工作。由于新生兒呼吸系統(tǒng)發(fā)育不完善，霧化吸入治療時間不能超過5～10min。當(dāng)霧化吸入PS達(dá)到肺部最大限度時，就要停止吸入PS。之后進(jìn)入肺部的PS通過作用肺部組織逐漸減少，直至PS降低到最低有效濃度。若沒有治愈，還要重復(fù)多次注入PS。假設(shè)每次治療周期為T。霧化吸入時間為τ，停止吸入時間為T-τ。第n次有效霧化吸入率為G（Ln，Dn），霧化吸入的PS治療新生兒呼吸窘迫綜合征的數(shù)學(xué)模型如下

c′（t）=r（t）+G（Ln，Dn）－kc（t），t∈［nT，nT+τ］c′（t）=r（t）－kc（t），t∈［nT+τ，（n+1）T］c（0）=c0（1）

其中n=0，1，2，…。

模型（1）中的參數(shù)見表1。

對于出生胎齡25～32周和臨床診斷為NRDS，PS替代療法可以有效改善血液中含氧量，最終可以通過血氣指標(biāo)揭示治療效果。其中動脈氧分壓（PaO2）是指溶解在血中的氧分子所產(chǎn)生的張力，可以反映機體缺氧程度。采用霧化吸入PS可以改善肺泡功能來提高PaO2值。由臨床表現(xiàn)和治療機理知，假設(shè)肺部PS維持量c（t）與PaO2值（t）成正比例關(guān)系，即為

（t）=μc（t）（2）

其中：μ的單位為mmHg·mg-1；（t）的單位為mmHg。

將模型（1）兩端同乘μ，并記（t）=μr（t），G-（Ln，Dn）=μG（Ln，Dn）。為了方便計算，不妨（t）仍記為c（t），（t）仍記為r（t），G-（Ln，Dn）仍記為G（Ln，Dn），于是可得模型（1）的解：

c（t）=Gk+（∫tnTr（t）ektdt）e－kt+c（nT）－Gke－k（t－nT），t∈［nT，nT+τ］（∫tnT+τr（t）ektdt）e－kt+c（nT+τ）e－k（t－nT－τ）?t∈［nT+τ，（n+1）T］（3）

其中n=0，1，2，…。

1.2 模型

（1）中參數(shù)的估計

下面根據(jù)臨床治療數(shù)據(jù)與模型（1）仿真數(shù)值誤差最小為目標(biāo)，來估計參數(shù)。文［15］中研究了22例新生兒，平均胎齡為306±18周，平均出生體重（1530±325）g。出生后均出現(xiàn)呼吸困難，臨床確診為NRDS。經(jīng)霧化吸入PS一個療程治療后病情趨于好轉(zhuǎn)。給藥PS前后的PaO2變化值范圍見表2。

因人體差異的存在，治療中存在著許多不確定因素，運用統(tǒng)計分析方法，對式（3）中的參數(shù)以下列函數(shù)為目標(biāo)

min|c（t）－|（4）

來進(jìn)行估計，其中是表2中的臨床治療數(shù)據(jù)。

下面按照表2中3種不同情況，分別估計式（3）中參數(shù)的取值范圍。

1.2.1 消除速率k的估計

人體的PS消除速率k與自身代謝速率及PS的半衰期有關(guān)。據(jù)文［15］報道，PS的半衰期約在20～40h。只考慮外源注入的PS的衰減情況，為此取患兒自身的PS增長率r（t）=0，G（L0，D0）=300，c（0）=488，當(dāng)k分別取004，005，006時，對式（3）數(shù)值模擬PaO2曲線見圖1，數(shù)值數(shù)據(jù)見表3。

由表3和圖1均可以觀察到PaO2的衰減情況，要使PaO2指標(biāo)衰減一半所用的時間在20～40h之內(nèi)，參數(shù)k∈（0，005］。

1.2.2 有效霧化吸入率G（L0，D0）的估計

對模型（1）有效霧化吸入率G（L0，D0）選取，要滿足治療后新生兒PaO2值達(dá)到正常范圍60～100mmHg內(nèi)。為了得到G（L0，D0）的上限，假設(shè)自身無分泌PS，即有r（t）=0。取表2中的情況3，選取初值為c（0）=33；而要確定G（L0，D0）的下限，取表2中的情況2，選取初值為c（0）=488。再取k=005，由式（3）數(shù)值模擬給藥過程中PaO2的變化情況，模擬曲線見圖2。

由圖2可知，當(dāng)G（L0，D0）∈［120，670］時，給藥結(jié)束時刻的PaO2值在60～100mmHg之間。

由文［8～10］知，有效霧化吸入率G（L0，D0）與氧流速L0和藥量D0成正比例， 而現(xiàn)有臨床霧化吸入儀器的氧流速L0常規(guī)選取為6～8L/min。在治療中可以認(rèn)為氧流速不變，故G（L0，D0）與D0是正比例關(guān)系

G（L0，D0）=αD0（5）

其中參數(shù)α的取值可以根據(jù)臨床用藥量和G（L0，D0）的估值計算出來。

1.2.3 r（t）的確定

由文［11］觀察數(shù)據(jù)說明，早產(chǎn)兒的PS出生時自然增長率r0很小，但隨著外源PS的注入，可以逐步改善肺功能，刺激患兒自身分泌PS，自然增長率會在一定時間內(nèi)逐漸增長至上限。隨著病情的好轉(zhuǎn)，分泌速度維持在一定的常量來保持自身平衡。根據(jù)表2中的數(shù)據(jù)不妨假設(shè)r（t）是分段函數(shù)，且在給藥后12h PS達(dá)到最大，有如下函數(shù)形式

r（t）=r0+rt=r0+r1t0≤t≤τr0+r2tτ≤t≤12r0+r3t12≤t≤24r4t≥24（6）

其中r0，r1，r2，r3，r4是待估參數(shù)。它們的取值范圍可用如下方法來確定：

由表2數(shù)據(jù)知，當(dāng)t*=12時，PaO2值達(dá)到峰值，這說明當(dāng)t∈［0，12）∪（12，24］時，患兒自身分泌的PS的增長率小于消耗率，由模型（1）可知

r0+ritj

計算得ri的取值范圍為：r0∈（0，323），ri∈（0，414），i=1，2，3，而t≥24時，可以認(rèn)為自身分泌的PS的增長率等于消耗率，故r4=kc（tj），其中tj=24。

考慮到早產(chǎn)兒的胎齡不同，可以認(rèn)為PS自然增長存在差異。由表2的PaO2數(shù)據(jù)，可以認(rèn)為PS自然增長率分泌不同會導(dǎo)致治療效果的波動。根據(jù)表2三種情況，分別選取3組初值c0和G（L0，D0），具體見表4。

由表4的3組數(shù)據(jù)，對式（3）運用式（4）數(shù)值模擬，分別多次調(diào)節(jié)待估計參數(shù)，選取誤差小的一組作為式（6）參數(shù)r0，r1，r2，r3，r4的估計值，由此得到三類自然增長率r1（t），r2（t），r3（t），見表5。

2 霧化吸入治療新生兒呼吸窘迫綜合征的方案設(shè)計及數(shù)值模擬

2.1 霧化吸入治療新生兒呼吸窘迫綜合征治療原則和給藥方案設(shè)計

對于早產(chǎn)兒，醫(yī)生往往要根據(jù)臨床表現(xiàn)采用PS的預(yù)防量或者治療量的治療，保證其PaO2維持在正常值60～100mmHg內(nèi)。根據(jù)《專家共識》建議，用藥的劑量和用藥的方法要根據(jù)如下原則：

1）出生胎齡小于32周都要采用預(yù)防性PS給藥。

2）只要患兒診斷為NRDS。當(dāng)30mmHg< PaO2<50mmHg時，至少一次的PS治療，建議劑量為70～100mg/kg。當(dāng)PaO2<30mmHg時，甚至要多次PS治療，建議劑量為70～200mg/kg。若還沒有達(dá)到臨床治療要求，要更換其它方法。

根據(jù)以上治療原則，確定PS如下治療方案：

1）PS的預(yù)防量：霧化吸入氧流速為6～8L/min，PS的劑量選取50～100mg/kg，通常為一次霧化吸入即可。如果預(yù)防效果不好，可以轉(zhuǎn)到下面的治療用量。

2）PS的治療量：霧化吸入氧流速為6～8L/min，PS的劑量選取150～200mg/kg，根據(jù)治療效果選擇是否需要多次霧化吸入。如果需要，可以每隔6～12h進(jìn)行一次。

2.2 PS的給藥方案的數(shù)值模擬

2.2.1 PS的預(yù)防量給藥方案的數(shù)值模擬

早期預(yù)防性用藥。根據(jù)臨床經(jīng)驗，對于出生胎齡小于32周的早產(chǎn)兒，即使沒有確診NRDS，都要采用預(yù)防性PS給藥。根據(jù)早產(chǎn)兒PS自然增長率估計的三種情況r1（t），r2（t），r3（t），設(shè)計出預(yù)防量方案用藥量D0，再由式（5）換算出G（L0，D0），見表6。

取參數(shù)c0=646，k=005 ，將表6數(shù)據(jù)式（3），數(shù)值模擬出一次預(yù)防量給藥后PaO2模擬曲線見圖3，圖4，圖5。

從圖3、圖4可以看出，對具有自身增長率r1（t）和r2（t）較高的新生兒，即使不進(jìn)行預(yù)防性給藥，也可能使PaO2基本維持在60～100mmHg之間，但因其最低點在正常范圍的下限附近，還是建議要進(jìn)行預(yù)防量用藥，給藥量見方案1和方案2。由圖5可以觀察到，因自身增長率r3（t）較低，新生兒PaO2初值較高。若不進(jìn)行預(yù)防量用藥，在5h左右的一段較長時間內(nèi)，PaO2會降低到60mmHg以下。因而要選擇方案1和方案2治療。

由此說明，早產(chǎn)兒能夠分泌一定量PS，只需一次霧化吸入給藥即可。對于早產(chǎn)兒的PS自然增長率極少的情況，一次霧化吸入后病情沒有好轉(zhuǎn)，就要轉(zhuǎn)入治療量［17］。

2.2.2 PS的治療量給藥方案數(shù)值模擬

1）一次PS治療量給藥方案數(shù)值模擬

對于NRDS的患兒初始PaO2較低情況，可認(rèn)為其PS自然增長率也較低，即為r2（t）、r3（t）。根據(jù)治療原則，設(shè)計不同的用藥量D0，由式（5）換算出G（L0，D0），取k=005，給出三組用藥量的方案，見表7。

將表7數(shù)據(jù)代入式（3）中數(shù)值模擬曲線見圖6和圖7。

從圖6和圖7可以看出，對具有自身增長率為r2（t）與r3（t）的NRDS患兒，采用方案1和方案2治療就能使PaO2維持在60～100mmHg之間。并且大劑量優(yōu)于小劑量。運行結(jié)果與文［17-18］描述的結(jié)果一致。

2）多次PS治療量給藥方案數(shù)值模擬

對于較嚴(yán)重的NRDS患兒，其PS自然增長率低，一兩次給藥后病情未見好轉(zhuǎn)，需要多次重復(fù)給藥。若每次給藥時間間隔為6～12h，取k=005，同表7換算藥量方法，多次給藥的相關(guān)參數(shù)見表8。

若患兒15h內(nèi)PS自然增長率極低，而后有所增加，此時將表9數(shù)據(jù)代入式（3）中，數(shù)值模擬三次治療后PaO2模擬曲線見圖8。

由圖8可知，第一次、第二次霧化吸入療程結(jié)束時，新生兒的PaO2降至60mmHg左右時沒有達(dá)到治療效果，進(jìn)行第三次霧化吸入達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)。對這類患兒三次霧化吸入有效。

但若15h后PS自然增長率仍無改變，第三次霧化吸入后，3個周期治療后PaO2模擬曲線見圖9。

由圖9可知，治療結(jié)束后，PaO2降至60mmHg治療無效。根據(jù)《專家共識》建議，如果使用PS治療次數(shù)達(dá)到4次左右，病情仍未改善，應(yīng)及時評估病情，再確定是否繼續(xù)使用PS治療。

2.2.3 r（t）變化對療效影響的數(shù)值模擬

對于NRDS患兒，因其發(fā)育的差異性，相同的用藥量會導(dǎo)致治療效果有別。對三組PS自然增長率r1（t），r2（t），r3（t）的患兒，取k=005，c0=488，相關(guān)參數(shù)見表9。

將表9代入式（3）中，數(shù)值模擬PaO2曲線見圖10。

圖10表明，患兒自身所具有的PS增長率對治療效果的影響非常明顯。自身增長率越高，后期的治療效果越好。對于自身情況較好的患兒可以適當(dāng)降低給藥量，而對于自身情況較差的患兒可以適當(dāng)加大給藥量。

2.2.4 無創(chuàng)和有創(chuàng)治療方法療效比較

文［19］中研究了22例NRDS新生兒以100mg/kg劑量，用導(dǎo)管經(jīng)氣管插管有創(chuàng)方式將PS注入患兒肺內(nèi)，給藥前后PaO2變化值范圍見表10。

選取藥量為100mg/kg，k=005，c0=582，將參數(shù)代入式（3）中，數(shù)值模擬無創(chuàng)霧化吸入治療方案的運行結(jié)果，將PaO2模擬曲線和有創(chuàng)療法PaO2散點圖繪制在圖11。

由圖11可知，兩種療法的治療效果最終趨同。但初始階段無創(chuàng)給藥彌散均勻分布，肺部吸收好，療效顯著。有創(chuàng)給藥分布不均勻，肺部吸收差，收效慢。由此，建議針對NRDS新生兒首選無創(chuàng)霧化吸入療法。

3 結(jié) 論

本文針對霧化吸入PS治療NRDS方法，建立了霧化吸入治療NRDS的數(shù)學(xué)模型。由臨床數(shù)據(jù)識別出模型中的參數(shù)。依據(jù)《專家共識》標(biāo)準(zhǔn)和治療原則，設(shè)計預(yù)防量和治療量的個性用藥方案。利用數(shù)值模擬運行了方案的可行性，并比對了無創(chuàng)霧化吸入和有創(chuàng)療法的治療效果，給出治療建議。

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（編輯：溫澤宇）

基金項目： 黑龍江省自然科學(xué)基金（A2016004）

作者簡介：解 謙（1982—），女，主治醫(yī)師;

周雅玲（1998—），女，本科生.

通信作者：劉偉華（1971—），女，副教授，E-mail：1840914309@qq.com.