【關鍵詞】 癲癇持續(xù)狀態(tài)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；血栓性血小板減少性紫癜

中圖分類號：R742.1"" 文獻標志碼：B"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.04.013

血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura， TTP）常以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，易誤診為顱內感染或其他顱內疾病，大多起病急，病情進展快且急危重，缺乏特異的臨床癥狀和體征?，F(xiàn)對筆者收治的1例TTP患者的診療經(jīng)過進行總結，同時結合相關文獻復習以加深對TTP的認識。

1 病例介紹

1.1 病史

患者為男性，35歲，因“突發(fā)意識障礙10小時”于2023年5月28日21：35入院。據(jù)患者家屬描述，5月28日中午11時許，患者在無明顯誘因下突然出現(xiàn)意識障礙，當時無語言反應，四肢對疼痛刺激無反應，未出現(xiàn)抽搐、大小便失禁等癥狀。家屬將其送至當?shù)匦l(wèi)生院，隨后由田東縣人民醫(yī)院轉診至我院急診科就診，急診時抽血常規(guī)提示“血小板12×109/L”，初步診斷為“血小板減少待查”，隨即轉入我院血液內科?；颊呒韧贰€人史、家族史均無特殊情況。2023年6月4日凌晨1點，患者出現(xiàn)四肢及面部頻繁抽搐并繼續(xù)意識障礙，持續(xù)時間超過半小時。經(jīng)過使用地西泮、丙戊酸鈉、甘露醇等藥物治療后，癲癇發(fā)作仍未緩解，患者病情加重，隨即轉入我科繼續(xù)治療。

1.2 體格檢查

入院時：體溫39.1 ℃，脈搏118次/分，呼吸20次/分，血壓117/65 mmHg，神志模糊，前胸部可見散在瘀斑，瞳孔等圓等大，直徑約3 mm，對光反射遲鈍，其他部位未能完成檢查。轉入我科時體檢：全身散在瘀點瘀斑，昏迷狀態(tài)，瞳孔左側直徑約2.0 mm，右側直徑約2.5 mm，雙側對光反射遲鈍，四肢肌張力減弱、四肢疼痛刺激無反應，其他部位體檢未能完成。

1.3 實驗室檢查

5月 28日查血常規(guī)提示血小板低、血紅蛋白低和血氣分析異常；24 小時尿蛋白定量為 354.77 mg/24 h，提示腎損害；地中海貧血基因診斷全套提示 α 地貧缺失型檢測結果為 α3.7/αα 靜止型。甲功8項：TT3為0.74 nmol/L，F(xiàn)T3為 2.16 pmol/L，TG-Ab為341.00 IU/mL，TPO為228.00 IU/mL。巨細胞病毒IgG抗體為陽性。真菌毒素定量檢測結果為154.29 pg/mL 陽性。補體C4為0.09 g/L，免疫球蛋白M為0.45 g/L。自身免疫抗體16項中，抗Ro-52抗體為++ 39++，抗線粒體M2抗體為+20。余下維生素B12 測定、葉酸（FA）測定、輸血前四項、男性腫瘤全套、結核酶標、新型冠狀病毒核酸檢測（住院患者）、血液培養(yǎng)等結果均未見異常。

1.4 影像學及外送檢查

心電圖正常，住院期間多次頭顱CT檢查未見異常，肺部CT提示肺部感染（詳見圖1）。2023年5月29日進行骨髓穿刺術，病理診斷顯示骨髓增生活躍，其中粒系占58%，紅系占30%。骨髓穿刺樣本被發(fā)送至武漢康圣達醫(yī)學檢驗所進行檢測，結果顯示ADAMTS13活性降低至16.7%（正常范圍為70%～120%，低于10%表示嚴重缺乏），抑制物水平為1.60 BU（正常范圍為0～0.6）。

1.5 初步診斷

①意識障礙的可能原因包括：顱內感染？自身免疫性腦炎？②血栓性血小板減少性紫癜；③中度貧血；④α地中海貧血（-α3.7/αα 靜止型）。

1.6 治療及療效

血液內科于5月29日至6月4日進行血漿置換，循環(huán)血容量為5000 mL，置換液為血漿2500 mL，置換出血漿2500 mL。同時給予靜注人免疫球蛋白25 mg每日一次、甲潑尼龍120 mg每日一次、美羅培南1 g每8小時抗感染，輸注B型RhD陽性去白細胞懸浮紅細胞6.5單位，并進行護肝、護胃、堿化尿液、改善神經(jīng)癥狀、止痛及對癥支持治療。患者經(jīng)過2天治療后神志清醒，能夠正常對答，自主進食。然而，6月1日再次出現(xiàn)意識模糊，并在每次血漿置換過程中出現(xiàn)全身抽搐，雙眼上翻1次，無口吐白沫，持續(xù)時間3～4分鐘。于2023年6月4日因“癲癇持續(xù)狀態(tài)”而轉入我科。

1.7 NCU治療經(jīng)過

患者轉入時考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。腰椎穿刺術腦脊液結果未見異常（如表1）。外送腦脊液NGS檢查結果提示疑似肺炎克雷伯菌（序列數(shù)39；相對豐度0.40%）和擁擠棒狀桿菌（序列數(shù)13；相對豐度0.14%）（如圖2A）。外送自身免疫性腦炎相關抗體20項未見異常（如圖2B）。腦電圖顯示重度異常EEG（雙側彌漫性低幅δ波）。此外，BEAM檢查結果異常（如圖2C）。頭顱磁共振平掃、DWI、MRA、MRV未見異常（如圖3）。綜合考慮相關輔助檢查結果，診斷為TTP和癲癇持續(xù)狀態(tài)。治療方面，采用抗癲癇藥物（地西泮、丙戊酸鈉注射液、丙泊酚注射液、丙戊酸鈉緩釋片）、激素（甲潑尼龍琥珀酸鈉）、抗感染藥物（哌拉西林他唑巴坦鈉）、免疫抑制劑（硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯分散片）、靜注人免疫球蛋白。此外，進行輸血、加強營養(yǎng)，維持水電解質及酸堿平衡的支持治療。6月16日，患者神志清醒，可言語，伴有咳嗽及咳痰，并有輕度低熱，雙下肢肌力3級，雙上肢肌力1級。病情穩(wěn)定后轉入普通病房繼續(xù)治療。6月25日，患者神志清楚，對答如流，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。病情明顯好轉，患者帶藥出院。

2 討" 論

2.1 發(fā)病機制及分類

1924年Moschcowitz首次描述了TTP。該病年患病率為10萬分之1，年發(fā)病率為100萬分之1，平均發(fā)病年齡約45歲。大約90%的患者在成年期起病，約10%在兒童或青春期起病。男性患者與女性患者的比例為1∶2，且有復發(fā)傾向［1］。TTP的發(fā)病機制主要涉及蛋白酶（ADAMTS13）活性降低、血管內皮細胞異常釋放血管性血友病因子以及血小板異?；罨龋?-3］。TTP可分為兩種類型。遺傳性TTP是由ADAMTS13基因突變導致血漿ADAMTS13水平下降所引起的。而獲得性TTP可細分為繼發(fā)性和特發(fā)性。特發(fā)性TTP是主要的臨床類型，由免疫等因素誘導自身產(chǎn)生抗ADAMTS13的自身抗體，從而降低或抑制了ADAMTS13的活性。繼發(fā)性TTP常由感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、移植等因素引發(fā)，預后通常不佳［4-7］。

2.2 臨床表現(xiàn)

TTP是一種罕見的危及生命的血栓性微血管病。主要表現(xiàn)為“五聯(lián)征”，即發(fā)熱、血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能異常［8-10］。約60%的患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，可表現(xiàn)為頭痛、意識障礙、癲癇發(fā)作、言語及肌力改變、視力異常、人格改變等。如果能夠早期及時診斷及治療，病死率可從90%降至15%［1，11］。神經(jīng)精神癥狀的基本病理生理改變考慮是顱內廣泛性微小血管損傷導致腦組織，尤其是海馬、顳葉、額葉、頂葉和大腦皮層，血流灌注障礙，從而導致腦組織不同程度的缺血缺氧反應［12］。通過結合患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查，排除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦血管病、寄生蟲感染、中毒、代謝性疾病、腫瘤、外傷等原因，主要考慮TTP引起血液異常成分通過細胞炎癥改變、鈣離子沉積、腦血流灌注、反應性膠質細胞增生等機制誘發(fā)癲癇。有文獻報道腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是一種致病因子，在星形膠質細胞、小膠質細胞、紋狀體和大腦皮層表達，特別是在與癲癇發(fā)作易感性相關的海馬和內嗅皮層有高度表達［13］。因此，TTP與BDNF的表達及癲癇發(fā)作關系值得進一步探索。

2.3 TTP的輔助檢查

早期TTP的頭顱磁共振檢查可能正常，而后期則可能表現(xiàn)為腦水腫及雙側大腦半球后部白質病變，但影像與臨床癥狀不成正比。腦電圖可正常，也可能顯示雙側皮質彌漫性異常或局灶性節(jié)律。腰穿檢查可能顯示顱壓、腦脊液細胞數(shù)正?；蜉p度增加，蛋白輕度升高，糖和氯化物無異常［14］。有學者發(fā)現(xiàn)，即便是MRI結果正常的患者，單光子發(fā)射斷層掃描（SPET）仍顯示腦血流量減少?？赡茉蚴窃缙陲B內病灶缺血尚不嚴重，導致MRI檢查無陽性結果，臨床工作中應及時復查影像學檢查以提高檢出率。目前暫不主張行腦血管造影檢查，對大面積栓塞者亦不主張溶栓治療。

2.4 診斷

TTP的診斷沒有金標準。首發(fā)癥狀常表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，容易就診于神經(jīng)內科而出現(xiàn)漏診誤診情況。當患者癥狀復雜多變，單用中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病不能解釋所有癥狀時，如果同時合并血液系統(tǒng)指標異常如貧血及血小板減少，應首先聯(lián)想到TTP的可能。同時應完善ADAMTS13活性檢測等相關輔助檢查來協(xié)助診斷［15］。

2.5 治療

血漿置換目前仍是TTP最有效的治療手段，可降低其病死率，所以臨床上考慮或確診該病時，應盡早啟動血漿置換，同時予新鮮冰凍血漿靜脈滴注、激素沖擊、靜注免疫球蛋白等［9，16］。盡管上述方案大部分明顯改善了TTP患者的預后，但少部分病例療效不佳。如患者接受上述治療方案4 d后血小板上升速度不到初始水平的2倍， 則考慮為難治［17］。對于難治性TTP患者， 除血漿置換外， 可同時聯(lián)用大劑量激素甲潑尼龍1 g/d共3 d［18］。對于特發(fā)性TTP且難治或易復發(fā)的患者，可給予清除抗ADAMTS13自身抗體的利妥昔單抗治療［19］。有些表現(xiàn)出利妥昔單抗抵抗的難治性TTP患者， 可考慮選用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等進行治療［8］。經(jīng)治療后＞80%的患者病情能夠得以緩解［20］。

2.6 預后

TTP的預后常與年齡、乳酸脫氫酶水平升高、多器官損害、肌鈣蛋白升高有關。特別是年齡大于60歲的患者、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀越重以及血漿置換2次后乳酸脫氫酶水平仍高提示預后差?；颊卟〕讨谐霈F(xiàn)意識障礙與預后也有一定的相關性。而伴有嚴重意識障礙的患者，醫(yī)師應綜合考慮，增強意識，早診斷早治療［21-22］。

綜上所述，TTP雖屬血液系統(tǒng)急危重癥疾病，但臨床表現(xiàn)無特異性，需要醫(yī)務人員加強對該病的認識和重視。特別是以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)時，應早診斷早治療，避免病情惡化甚至死亡。另外，40%的TTP有復發(fā)傾向，預防復發(fā)也是治療的重要目標。

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（收稿日期：2023-08-15 修回日期：2023-09-04）

（編輯：梁明佩）