梁曉燕 諶黃威 賈柳萍 黃鶴 劉瀏

【摘要】目的 比較英夫利西單抗（IFX）與維得利珠單抗（VDZ）治療中重度克羅恩?。–D）患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2022年1月至2022年9月佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院收治的25例中重度CD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，所有患者均完成52周的評(píng)估，根據(jù)治療方法不同分為IFX組（10例）、VDZ組（12例）和免疫抑制劑（MY）組（3例）。比較3組患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、炎癥因子水平、治療效果和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 3組患者BMI、白蛋白（ALB）水平具有時(shí)間、交互效應(yīng)差異，無(wú)組間差異；3組患者血紅蛋白（Hb）水平具有時(shí)間差異，無(wú)組間、交互效應(yīng)差異；3組患者14周和52周的BMI和Hb水平均高于0周（均P<0.05）。0周，IFX組患者超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平高于VDZ組（P<0.05）；3組患者14周和52周的hs-CRP和紅細(xì)胞沉降率水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；IFX組患者14周和52周的紅細(xì)胞沉降率水平低于0周（均P<0.05）。3組患者14周、52周的應(yīng)答率、緩解率和不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。結(jié)論 IFX及VDZ均能改善CD患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和炎癥因子水平，IFX可能較VDZ起效更快，但VDZ長(zhǎng)期有效率可能優(yōu)于IFX，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】英夫利西單抗；維得利珠單抗；克羅恩?。慌R床效果

【中圖分類號(hào)】R57 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.09.0132.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.09.044

克羅恩?。–rohn's disease，CD）是炎癥性腸病的一種，CD反復(fù)發(fā)作可能會(huì)導(dǎo)致腸穿孔，需要多次行腸道手術(shù)，導(dǎo)致患者逐漸喪失腸道功能[1]。臨床治療重度CD患者主要采用激素誘導(dǎo)后免疫抑制劑維持治療，但更多研究顯示，早期使用生物制劑能提高臨床緩解率和黏膜愈合率[2]。指南提出中重度CD患者應(yīng)盡早使用生物制劑進(jìn)行治療[3]。英夫利西單抗（IFX）是最早被批準(zhǔn)用于治療急性中重度CD的抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）藥物，對(duì)CD患者有較好的療效[4]，維得利珠單抗（VDZ）有助于中重度CD患者達(dá)到臨床緩解及深度緩解的效果[5]。基于此，本研究比較IFX及VDZ治療中重度CD患者的效果及安全性，為臨床提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2022年9月佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院收治的25例中重度CD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，所有患者均完成52周的評(píng)估，根據(jù)治療方法不同分為IFX組（10例）、VDZ組（12例）和免疫抑制劑（MY）組（3例）。IFX組患者中男性6例，女性4例；年齡16～38歲，平均年齡（26.90±8.16）歲。VDZ組患者中男性8例，女性4例；年齡19～52歲，平均年齡（33.83±12.63）歲。MY組患者均為男性；年齡29～47歲，平均年齡（35.67±9.87）歲。3組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；⑵年齡16～52歲；⑶簡(jiǎn)化CD活動(dòng)指數(shù)（CDAI）評(píng)分[6]>7分；⑷未使用過(guò)任何生物制劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并嚴(yán)重心、肝及腎功能不全者；⑵合并惡性腫瘤者；⑶合并精神疾病、活動(dòng)性結(jié)核或活動(dòng)性肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒或梅毒感染者；⑷妊娠期或哺乳期者。

1.2 治療方法 IFX組患者給予IFX進(jìn)行治療，在第0、2及6周分別給予IFX（Cilag AG，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20171001，規(guī)格：100 mg/支）5 mg/kg進(jìn)行靜脈滴注，最大劑量為400 mg/次，共3次；之后每隔8周給予1次IFX 5 mg/kg進(jìn)行靜脈滴注，最大劑量為400 mg/次。VDZ組患者給予VDZ進(jìn)行治療，在第0、2、6周分別給予VDZ（Takeda Pharmaceutical Company Ltd.，注冊(cè)證號(hào)S20200006，規(guī)格：300 mg/瓶）進(jìn)行靜脈滴注，300 mg/次，共3次；之后每隔8周給予1次VDZ 300 mg，靜脈滴注。MY組患者口服甲潑尼龍進(jìn)行治療。給予甲潑尼龍（Pfizer Italia Srl，注冊(cè)證號(hào)H20150245，規(guī)格：4 mg/片）0.6～0.8 mg/（kg·d），1周內(nèi)加用并維持口服硫唑嘌呤（Excella GmbH & Co. KG，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20170288，規(guī)格：50 mg/片）50～100 mg，1次/d，如出現(xiàn)白細(xì)胞減少則改為口服沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，規(guī)格：25 mg/片）25～50 mg/次，1次/d，維持治療。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較3組患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。觀察3組患者0周、14周和52周的BMI、白蛋白（ALB）和血紅蛋白（Hb）。采集所有研究對(duì)象0周、14周和52周清晨空腹肘靜脈血2 mL，采用離心機(jī)以3 000 r/min進(jìn)行離心10 min（離心半徑為15 cm），取血清，采用溴甲酚綠法測(cè)定ALB水平；采集所有研究對(duì)象清晨空腹肘靜脈血2 mL，使用血液細(xì)胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BC-6800）測(cè)定Hb水平。⑵比較3組患者炎癥因子水平。觀察3組患者0周、14周和52周的超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和紅細(xì)胞沉降率。血清采集方式同⑴，采用乳膠免疫比濁法檢測(cè)血清hs-CRP；采集所有研究對(duì)象0周、14周和52周清晨空腹肘靜脈血2 mL與0.5 mL平衡鹽溶液（北京匯恩蘭德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20233038，規(guī)格：500 mL/瓶）混勻后吸入清潔、干燥的標(biāo)準(zhǔn)魏氏血沉管，在室溫（18～25 ℃）下嚴(yán)格垂直放置，避免陽(yáng)光直照、振動(dòng)和血液外溢，1 h后，讀出凹液面底部至沉降紅細(xì)胞柱頂部之間的距離（mm）即為紅細(xì)胞沉降率。⑶比較3組患者治療效果。觀察3組患者14周和52周的臨床療效，臨床療效以應(yīng)答情況與緩解情況進(jìn)行評(píng)估：患者經(jīng)治療后簡(jiǎn)化CDAI評(píng)分下降≥3分為應(yīng)答；患者經(jīng)治療后簡(jiǎn)化CDAI評(píng)分下降為緩解；簡(jiǎn)化CDAI評(píng)分不變或升高，則為臨床不應(yīng)答和不緩解[6]。⑷比較3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括輸液反應(yīng)、膝關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少和感染。不良反應(yīng)總發(fā)生率=各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x） 表示，多組間比較行F檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)結(jié)果比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示，多組間與兩組的比較均采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，多個(gè)樣本率的多重比較采用 Bonferroni χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)比較 3組患者BMI、ALB水平具有時(shí)間、交互效應(yīng)差異，無(wú)組間差異；3組患者Hb水平具有時(shí)間差異，無(wú)組間、交互效應(yīng)差異；3組患者14周和52周的BMI和Hb水平均高于0周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；3組患者14周和52周的BMI、ALB和Hb水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 3組患者炎癥因子水平比較 0周，IFX組患者h(yuǎn)s-CRP水平高于VDZ組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3組患者14周和52周的hs-CRP、紅細(xì)胞沉降率水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；IFX組患者14周和52周的紅細(xì)胞沉降率水平低于0周，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 3組患者治療效果比較 3組患者14周、52周的應(yīng)答率和緩解率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見(jiàn)表3。

2.4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 14周，IFX組患者輸液反應(yīng)2例，VDZ組輕度膝關(guān)節(jié)痛1例，MY組白細(xì)胞減少1例；52周，IFX組患者輸液反應(yīng)3例、感染2例，VDZ組輕度膝關(guān)節(jié)痛2例，MY組白細(xì)胞減少1例、感染1例。3組患者14周、52周的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值分別為1.781、4.017，均P>0.05）。

3 討論

CD患者因消化道黏膜損傷，易導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收受阻，進(jìn)而發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，BMI、ALB和Hb可用于評(píng)價(jià)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況，反映CD治療效果及病情變化。本研究結(jié)果顯示，3組患者BMI、ALB水平具有時(shí)間、交互效應(yīng)差異，無(wú)組間差異；3組患者Hb水平具有時(shí)間差異，無(wú)組間、交互效應(yīng)差異；3組患者14周和52周的BMI和Hb水平均高于0周，這提示3種治療方法均能改善中重度CD患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。但3組患者14周和52周的BMI、ALB和Hb水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示從營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)方面未能體現(xiàn)治療方法的優(yōu)劣性。這可能與營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的變化相對(duì)滯后于炎癥活動(dòng)有關(guān)，也可能與本研究樣本量較少有關(guān)，需擴(kuò)大樣本量證實(shí)。

hs-CRP和紅細(xì)胞沉降率是反映炎癥水平的常用指標(biāo)，與CD病情活動(dòng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，本研究結(jié)果顯示，0周，IFX組患者h(yuǎn)s-CRP水平高于VDZ組；3組14周和52周的hs-CRP、紅細(xì)胞沉降率水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；IFX組14周和52周的紅細(xì)胞沉降率水平低于0周。這提示IFX較VDZ能在短時(shí)間內(nèi)降低CD患者的炎癥水平，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后兩者治療效果持平。有研究顯示，VDZ的臨床應(yīng)答率、臨床緩解率和黏膜愈合率與抗TNF-α治療相當(dāng)[7]，但部分研究則指出IFX療效優(yōu)于VDZ[8]。本研究結(jié)果顯示，3組患者14周、52周的應(yīng)答率、緩解率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中，VDZ組14周的臨床應(yīng)答率及緩解率均略低于IFX組而52周臨床應(yīng)答率及緩解率均略高于IFX組，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示IFX能快速起效，VDZ長(zhǎng)期效果與IFX相當(dāng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)差異，可能與本研究樣本量小有關(guān)。分析原因?yàn)閂DZ可特異性地結(jié)合α4β7整合素異源二聚體，但作用靶點(diǎn)為炎癥反應(yīng)上游信號(hào)通路，對(duì)已分泌的細(xì)胞因子沒(méi)有作用而導(dǎo)致起效慢，但也因該機(jī)制，VDZ抗炎作用較為持久；另一方面VDZ抗原性較IFX低，長(zhǎng)期使用后失應(yīng)答率較低[9-10]。本研究結(jié)果還顯示，3組患者14周、52周的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本量小有關(guān)。IFX組患者不良反應(yīng)以輸液反應(yīng)、感染為主，VDZ組患者不良反應(yīng)主要為輕度膝關(guān)節(jié)痛，IFX較VDZ嚴(yán)重，這提示VDZ治療CD患者的安全性理想。分析原因與VDZ及IFX的藥物特點(diǎn)有關(guān)，VDZ是腸道選擇性單克隆抗體，可特異性結(jié)合α4β7整合素，而IFX選擇性較低，不僅在胃腸道上起抑制免疫的作用，還會(huì)影響呼吸道、皮膚黏膜等，發(fā)生感染及腫瘤風(fēng)險(xiǎn)升高，而且因其人-鼠嵌合體特點(diǎn)，發(fā)生過(guò)敏、輸液反應(yīng)的概率有一定升高[11-12]。

目前“透壁愈合”已成為治療CD的最終目標(biāo)[13]，早期使用生物制劑取代“激素+免疫抑制劑”可改善CD患者的預(yù)后，且使用免疫抑制劑有可能引起白細(xì)胞減少、肝腎功能損害、感染及發(fā)生腫瘤，這也是本研究只有少數(shù)患者進(jìn)入MY組的原因。

綜上所述，IFX及VDZ均能改善CD患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和炎癥因子水平，IFX可能較VDZ起效更快，但VDZ長(zhǎng)期有效率卻不劣于甚至可能優(yōu)于IFX，且安全性良好。

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