梁曉燕 諶黃威 賈柳萍 黃鶴 劉瀏

【摘要】目的 比較英夫利西單抗（IFX）與維得利珠單抗（VDZ）治療中重度克羅恩病（CD）患者的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2022年1月至2022年9月佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院收治的25例中重度CD患者的臨床資料進行回顧性分析，所有患者均完成52周的評估，根據(jù)治療方法不同分為IFX組（10例）、VDZ組（12例）和免疫抑制劑（MY）組（3例）。比較3組患者的營養(yǎng)狀態(tài)、炎癥因子水平、治療效果和不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 3組患者BMI、白蛋白（ALB）水平具有時間、交互效應差異，無組間差異；3組患者血紅蛋白（Hb）水平具有時間差異，無組間、交互效應差異；3組患者14周和52周的BMI和Hb水平均高于0周（均P<0.05）。0周，IFX組患者超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）水平高于VDZ組（P<0.05）；3組患者14周和52周的hs-CRP和紅細胞沉降率水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；IFX組患者14周和52周的紅細胞沉降率水平低于0周（均P<0.05）。3組患者14周、52周的應答率、緩解率和不良反應總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）。結(jié)論 IFX及VDZ均能改善CD患者營養(yǎng)狀態(tài)和炎癥因子水平，IFX可能較VDZ起效更快，但VDZ長期有效率可能優(yōu)于IFX，且安全性良好。

【關鍵詞】英夫利西單抗；維得利珠單抗；克羅恩??；臨床效果

【中圖分類號】R57 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.09.0132.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.09.044

克羅恩?。–rohn's disease，CD）是炎癥性腸病的一種，CD反復發(fā)作可能會導致腸穿孔，需要多次行腸道手術(shù)，導致患者逐漸喪失腸道功能[1]。臨床治療重度CD患者主要采用激素誘導后免疫抑制劑維持治療，但更多研究顯示，早期使用生物制劑能提高臨床緩解率和黏膜愈合率[2]。指南提出中重度CD患者應盡早使用生物制劑進行治療[3]。英夫利西單抗（IFX）是最早被批準用于治療急性中重度CD的抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）藥物，對CD患者有較好的療效[4]，維得利珠單抗（VDZ）有助于中重度CD患者達到臨床緩解及深度緩解的效果[5]?；诖?，本研究比較IFX及VDZ治療中重度CD患者的效果及安全性，為臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2022年9月佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院收治的25例中重度CD患者的臨床資料進行回顧性分析，所有患者均完成52周的評估，根據(jù)治療方法不同分為IFX組（10例）、VDZ組（12例）和免疫抑制劑（MY）組（3例）。IFX組患者中男性6例，女性4例；年齡16～38歲，平均年齡（26.90±8.16）歲。VDZ組患者中男性8例，女性4例；年齡19～52歲，平均年齡（33.83±12.63）歲。MY組患者均為男性；年齡29～47歲，平均年齡（35.67±9.87）歲。3組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：⑴符合CD的診斷標準[6]；⑵年齡16～52歲；⑶簡化CD活動指數(shù)（CDAI）評分[6]>7分；⑷未使用過任何生物制劑治療。排除標準：⑴合并嚴重心、肝及腎功能不全者；⑵合并惡性腫瘤者；⑶合并精神疾病、活動性結(jié)核或活動性肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒或梅毒感染者；⑷妊娠期或哺乳期者。

1.2 治療方法 IFX組患者給予IFX進行治療，在第0、2及6周分別給予IFX（Cilag AG，國藥準字SJ20171001，規(guī)格：100 mg/支）5 mg/kg進行靜脈滴注，最大劑量為400 mg/次，共3次；之后每隔8周給予1次IFX 5 mg/kg進行靜脈滴注，最大劑量為400 mg/次。VDZ組患者給予VDZ進行治療，在第0、2、6周分別給予VDZ（Takeda Pharmaceutical Company Ltd.，注冊證號S20200006，規(guī)格：300 mg/瓶）進行靜脈滴注，300 mg/次，共3次；之后每隔8周給予1次VDZ 300 mg，靜脈滴注。MY組患者口服甲潑尼龍進行治療。給予甲潑尼龍（Pfizer Italia Srl，注冊證號H20150245，規(guī)格：4 mg/片）0.6～0.8 mg/（kg·d），1周內(nèi)加用并維持口服硫唑嘌呤（Excella GmbH & Co. KG，國藥準字HJ20170288，規(guī)格：50 mg/片）50～100 mg，1次/d，如出現(xiàn)白細胞減少則改為口服沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國藥準字H32026129，規(guī)格：25 mg/片）25～50 mg/次，1次/d，維持治療。

1.3 觀察指標 ⑴比較3組患者營養(yǎng)狀態(tài)。觀察3組患者0周、14周和52周的BMI、白蛋白（ALB）和血紅蛋白（Hb）。采集所有研究對象0周、14周和52周清晨空腹肘靜脈血2 mL，采用離心機以3 000 r/min進行離心10 min（離心半徑為15 cm），取血清，采用溴甲酚綠法測定ALB水平；采集所有研究對象清晨空腹肘靜脈血2 mL，使用血液細胞分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BC-6800）測定Hb水平。⑵比較3組患者炎癥因子水平。觀察3組患者0周、14周和52周的超敏C反應蛋白（hs-CRP）和紅細胞沉降率。血清采集方式同⑴，采用乳膠免疫比濁法檢測血清hs-CRP；采集所有研究對象0周、14周和52周清晨空腹肘靜脈血2 mL與0.5 mL平衡鹽溶液（北京匯恩蘭德制藥有限公司，國藥準字H20233038，規(guī)格：500 mL/瓶）混勻后吸入清潔、干燥的標準魏氏血沉管，在室溫（18～25 ℃）下嚴格垂直放置，避免陽光直照、振動和血液外溢，1 h后，讀出凹液面底部至沉降紅細胞柱頂部之間的距離（mm）即為紅細胞沉降率。⑶比較3組患者治療效果。觀察3組患者14周和52周的臨床療效，臨床療效以應答情況與緩解情況進行評估：患者經(jīng)治療后簡化CDAI評分下降≥3分為應答；患者經(jīng)治療后簡化CDAI評分下降為緩解；簡化CDAI評分不變或升高，則為臨床不應答和不緩解[6]。⑷比較3組患者不良反應發(fā)生情況。不良反應包括輸液反應、膝關節(jié)痛、白細胞減少和感染。不良反應總發(fā)生率=各項不良反應發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（x） 表示，多組間比較行F檢驗，不同時間點結(jié)果比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以[M（P25，P75）]表示，多組間與兩組的比較均采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以[例（%）]表示，多個樣本率的多重比較采用 Bonferroni χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者營養(yǎng)狀態(tài)比較 3組患者BMI、ALB水平具有時間、交互效應差異，無組間差異；3組患者Hb水平具有時間差異，無組間、交互效應差異；3組患者14周和52周的BMI和Hb水平均高于0周，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05）；3組患者14周和52周的BMI、ALB和Hb水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表1。

2.2 3組患者炎癥因子水平比較 0周，IFX組患者hs-CRP水平高于VDZ組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；3組患者14周和52周的hs-CRP、紅細胞沉降率水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05）；IFX組患者14周和52周的紅細胞沉降率水平低于0周，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 3組患者治療效果比較 3組患者14周、52周的應答率和緩解率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），見表3。

2.4 3組患者不良反應發(fā)生情況比較 14周，IFX組患者輸液反應2例，VDZ組輕度膝關節(jié)痛1例，MY組白細胞減少1例；52周，IFX組患者輸液反應3例、感染2例，VDZ組輕度膝關節(jié)痛2例，MY組白細胞減少1例、感染1例。3組患者14周、52周的不良反應總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2值分別為1.781、4.017，均P>0.05）。

3 討論

CD患者因消化道黏膜損傷，易導致營養(yǎng)物質(zhì)吸收受阻，進而發(fā)生營養(yǎng)不良，BMI、ALB和Hb可用于評價機體的營養(yǎng)狀況，反映CD治療效果及病情變化。本研究結(jié)果顯示，3組患者BMI、ALB水平具有時間、交互效應差異，無組間差異；3組患者Hb水平具有時間差異，無組間、交互效應差異；3組患者14周和52周的BMI和Hb水平均高于0周，這提示3種治療方法均能改善中重度CD患者的營養(yǎng)狀態(tài)。但3組患者14周和52周的BMI、ALB和Hb水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義，提示從營養(yǎng)狀態(tài)方面未能體現(xiàn)治療方法的優(yōu)劣性。這可能與營養(yǎng)指標的變化相對滯后于炎癥活動有關，也可能與本研究樣本量較少有關，需擴大樣本量證實。

hs-CRP和紅細胞沉降率是反映炎癥水平的常用指標，與CD病情活動嚴重程度呈正相關，本研究結(jié)果顯示，0周，IFX組患者hs-CRP水平高于VDZ組；3組14周和52周的hs-CRP、紅細胞沉降率水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義；IFX組14周和52周的紅細胞沉降率水平低于0周。這提示IFX較VDZ能在短時間內(nèi)降低CD患者的炎癥水平，但經(jīng)過一段時間后兩者治療效果持平。有研究顯示，VDZ的臨床應答率、臨床緩解率和黏膜愈合率與抗TNF-α治療相當[7]，但部分研究則指出IFX療效優(yōu)于VDZ[8]。本研究結(jié)果顯示，3組患者14周、52周的應答率、緩解率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，其中，VDZ組14周的臨床應答率及緩解率均略低于IFX組而52周臨床應答率及緩解率均略高于IFX組，差異均無統(tǒng)計學意義。這提示IFX能快速起效，VDZ長期效果與IFX相當，但無統(tǒng)計差異，可能與本研究樣本量小有關。分析原因為VDZ可特異性地結(jié)合α4β7整合素異源二聚體，但作用靶點為炎癥反應上游信號通路，對已分泌的細胞因子沒有作用而導致起效慢，但也因該機制，VDZ抗炎作用較為持久；另一方面VDZ抗原性較IFX低，長期使用后失應答率較低[9-10]。本研究結(jié)果還顯示，3組患者14周、52周的不良反應總發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，這可能與樣本量小有關。IFX組患者不良反應以輸液反應、感染為主，VDZ組患者不良反應主要為輕度膝關節(jié)痛，IFX較VDZ嚴重，這提示VDZ治療CD患者的安全性理想。分析原因與VDZ及IFX的藥物特點有關，VDZ是腸道選擇性單克隆抗體，可特異性結(jié)合α4β7整合素，而IFX選擇性較低，不僅在胃腸道上起抑制免疫的作用，還會影響呼吸道、皮膚黏膜等，發(fā)生感染及腫瘤風險升高，而且因其人-鼠嵌合體特點，發(fā)生過敏、輸液反應的概率有一定升高[11-12]。

目前“透壁愈合”已成為治療CD的最終目標[13]，早期使用生物制劑取代“激素+免疫抑制劑”可改善CD患者的預后，且使用免疫抑制劑有可能引起白細胞減少、肝腎功能損害、感染及發(fā)生腫瘤，這也是本研究只有少數(shù)患者進入MY組的原因。

綜上所述，IFX及VDZ均能改善CD患者營養(yǎng)狀態(tài)和炎癥因子水平，IFX可能較VDZ起效更快，但VDZ長期有效率卻不劣于甚至可能優(yōu)于IFX，且安全性良好。

參考文獻

李毅.《炎癥性腸病外科治療專家共識》解讀：克羅恩病的外科治療[J].結(jié)直腸肛門外科， 2020， 26（6）： 644-646.

李青霞，劉立新，郭曉紅.抗TNF-α制劑降階梯治療克羅恩病的療效與安全性的Meta分析[J].山西醫(yī)科大學學報. 2020， 51（12）： 1383-1388.

中國炎癥性腸病診療質(zhì)控評估中心，中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組.生物制劑治療炎癥性腸病專家建議意見[J].中華炎性腸病雜志， 2021， 5（3）： 193-206.

蘭雨桐，劉威宇，邢俊偉，等.英夫利西單抗治療中重度活動性克羅恩病的療效及安全性[J].中國醫(yī)科大學學報， 2018， 47（4）： 333-337.

姜靚婧，陳璐，陳延方，等. 維得利珠單抗治療活動性克羅恩病療效觀察[J]. 中華消化雜志， 2023， 43（6）： 395-400.

中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組.炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年·北京）[J].中華炎性腸病雜志， 2018， 2（3）： 173-190.

張許，高潔，張厚莉，等.維得利珠單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎的快速衛(wèi)生技術(shù)評估[J].中國醫(yī)院藥學雜志， 2023， 43（19）： 2187-2193.

郭婷，黨小紅.英夫利昔單抗和維多珠單抗治療炎癥性腸病的有效性及安全性比較：間接Meta分析[J].胃腸病學和肝病學雜志， 2022， 31（5）： 538-546.

唐健，鄧鈞，黃梓城，等.單中心回顧性研究維得利珠單克隆抗體治療活動期克羅恩病的真實世界療效及安全性[J].中華炎性腸病雜志， 2022， 6（3）： 217-222.

王艷，陳延方，陳璐，等. FT3、FT4、FT3/FT4、TSH與克羅恩病維得利珠單抗治療后臨床活動度變化關系的研究[J]. 東南大學學報（醫(yī)學版）， 2023， 42（6）： 849-856.

郭婷，黨小紅. 英夫利昔單抗和維多珠單抗治療炎癥性腸病的有效性及安全性比較：間接Meta分析[J]. 胃腸病學和肝病學雜志， 2022， 31（5）： 538-546.

王玉龍，方灑，吳開春，等. 維得利珠單克隆抗體治療炎癥性腸病患者的臨床療效分析[J]. 國際消化病雜志， 2024， 44（1）： 24-28， 58.

張明，蔣崇慧.透壁愈合作為評估克羅恩病緩解指標的應用進展[J].中國全科醫(yī)學， 2020， 23（30）： 3884-3887.