王瀟睿 鄭若瑤 孫鳳志 張樹龍

【摘要】 心房顫動（房顫）是心血管疾病中最為常見的心律失常，其常與病態(tài)竇房結(jié)綜合征并存且相互作用。既往臨床上對于有癥狀的房顫伴長間歇治療多傾向于植入心臟起搏器聯(lián)合抗心律失常藥物，但近年來越來越多的研究表明，與植入起搏器相比，射頻消融能降低房性心動過速相關(guān)心律失常的住院率、有效控制房顫，改善患者預(yù)后及心力衰竭住院率。但同時(shí)部分患者存在固有竇房結(jié)功能障礙（SND），且SND可在部分患有房顫的患者中逐漸進(jìn)展及加重。因此，房顫伴長間歇患者的一線治療策略仍存在爭議。本文以房顫伴長間歇治療策略的選擇進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 心房顫動；病竇綜合征；竇性停搏，心臟；心臟起搏器，人工；消融技術(shù)

【中圖分類號】 R 541.75 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0826

Treatment Strategies for Atrial Fibrillation with Long Interval：Consensus and Controversy

WANG Xiaorui1，ZHENG Ruoyao2，SUN Fengzhi1，ZHANG Shulong1*

1.Department of Circulation，Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University，Dalian 116000，China

2.Cangzhou People's Hospital，Cangzhou 061002，China

*Corresponding author：ZHANG Shulong，Chief physician；E-mail：zhangshulongmd@sina.com

【Abstract】 Atrial fibrillation（AF）is the most common arrhythmia in cardiovascular disease，and it often coexists and interacts with sick sinus syndrome. In the past，pacemaker implantation combined with antiarrhythmic drugs was preferred for symptomatic atrial fibrillation with long interval treatment. However，in recent years，more and more studies have shown that compared with pacemaker implantation，radiofrequency ablation can reduce the hospitalization rate related to tachycardia，effectively control atrial fibrillation，and improve patient prognosis and hospitalization rate of heart failure. However，some patients present intrinsic sinus node dysfunction（SND），and SND may progress and worsen in some patients with atrial fibrillation. Therefore，the first-line treatment strategy for patients with atrial fibrillation with long interval remains controversial. This article reviews the selection of long-term intermittent treatment strategies for atrial fibrillation.

【Key words】 Atrial fibrillation；Sick sinus syndrome；Sinus arrest，cardiac；Pacemaker，artificial；Ablation techniques

心房顫動（房顫）是最常見的快速型房性心律失常，明顯增加患者卒中、認(rèn)知功能障礙、癡呆、心力衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。隨著老齡化，其發(fā)病率呈逐年升高，其嚴(yán)重的并發(fā)癥對患者的遠(yuǎn)期預(yù)后及經(jīng)濟(jì)造成嚴(yán)重的損害［1］。R-R長間期常見于房顫患者，連續(xù)的隱匿性傳導(dǎo)、房室傳導(dǎo)組織生理不應(yīng)期干擾、連續(xù)的隱匿性傳導(dǎo)、睡眠時(shí)迷走神經(jīng)興奮性增高及心臟自主神經(jīng)張力等影響因素均可造成室上性激動不能下傳或延遲，造成長R-R間期。R-R長間期主要包括快-慢型綜合征、慢-快型綜合征、持續(xù)性房顫伴長R-R間期、房顫消融術(shù)中長R-R間期等。其中快-慢型綜合征又稱心動過速-心動過緩綜合征（TBS），是癥狀性病態(tài)竇房結(jié)綜合征的一個(gè)分型，指以房顫為主的快速型心律失常突然終止后恢復(fù)竇性心律出現(xiàn)的>3 s的長間歇［2］。慢-快型綜合征指病態(tài)竇房結(jié)綜合征并發(fā)快速型房性心律失常，以竇性心動過緩為基礎(chǔ)合并房性心動過速、心房撲動、房顫等多種心律失常，多見于老年人。

臨床研究已證實(shí)，射頻消融術(shù)治療房顫可在一定程度上避免心房纖維化、卒中及心力衰竭的發(fā)生，但仍存在房顫復(fù)發(fā)及竇房結(jié)功能持續(xù)惡化的風(fēng)險(xiǎn)。長期的房顫有并發(fā)竇房結(jié)功能障礙的可能，而針對房顫合并竇房結(jié)功能障礙的治療，既往傾向于選擇植入心臟起搏器（pacemaker implement，PM）的同時(shí)服用抗凝及抗心律失常藥物，但越來越多的研究證實(shí)其又進(jìn)一步加重患者出血風(fēng)險(xiǎn)及竇房結(jié)功能的惡化，導(dǎo)致心房纖維化，進(jìn)而造成心力衰竭、卒中等惡性事件的發(fā)生。因此，射頻消融術(shù)與PM的選擇成為房顫伴長間歇的治療決策的主要矛盾點(diǎn)。

1 房顫與病態(tài)竇房結(jié)綜合征的發(fā)生機(jī)制及關(guān)系

房顫與病態(tài)竇房結(jié)綜合征可并存且相互作用，二者互為因果。YANG等［3］的研究證實(shí)，老年人群中，無論有無合并癥，房顫患者發(fā)生病態(tài)竇房結(jié)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加10倍以上。房顫可導(dǎo)致包括竇房結(jié)區(qū)域在內(nèi)的心房結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)，使竇房結(jié)自律性及傳導(dǎo)性受到明顯抑制，促進(jìn)或加速竇房結(jié)功能障礙的進(jìn)展。同時(shí)，病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者的心房肌存在廣泛的結(jié)構(gòu)改變和電生理異常，促進(jìn)了房顫的發(fā)生及進(jìn)展［4］。IWASAKI等［5］認(rèn)為，心房纖維化是房顫中可見結(jié)構(gòu)變化的一個(gè)關(guān)鍵因素。房顫通過誘導(dǎo)左、右心房重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致患者心房纖維化，長期持續(xù)的房顫可導(dǎo)致心肌冬眠，伴有不可逆瘢痕性纖維化的解剖重塑，也會導(dǎo)致心房牽張，并通過增加代謝需求直接損害竇房結(jié)功能。CHANG等［6］研究者納入了34例陣發(fā)性房顫患者，發(fā)現(xiàn)入組患者竇房結(jié)區(qū)域附近的心房重塑與竇房結(jié)功能障礙有關(guān)。另一方面，房顫的電生理重構(gòu)過程改變了鈣通道代謝，使得內(nèi)向鈣電流的減少的同時(shí)也減少了竇房結(jié)脈沖的形成。電重構(gòu)使竇性心律期間心房傳導(dǎo)減緩，竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間延長，沿嵴終末傳導(dǎo)速度降低，竇房結(jié)電壓下降。在KN?LL等［7］對缺血心臟的心肌細(xì)胞核的一項(xiàng)研究中，肌漿鈣ATP酶的轉(zhuǎn)錄活性增加，導(dǎo)致胞漿Ca2+濃度降低，進(jìn)而縮短動作電位時(shí)程。此外，基因表達(dá)的改變也可能在竇房結(jié)功能障礙和房顫的發(fā)展中發(fā)揮作用，相關(guān)研究證實(shí)鈉電壓門控通道α亞基5突變與心律失常相關(guān)［8］。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示成對同源轉(zhuǎn)錄因子2變異與病態(tài)竇房結(jié)綜合征和房顫相關(guān)［9］。同時(shí)，錨蛋白2、環(huán)核苷酸門控通道基因4、蘭尼堿受體2、肌集鈣蛋白2等基因的突變亦被證實(shí)與房顫密切相關(guān)［10-11］。

2 房顫伴長R-R間期的治療

2.1 起搏治療

既往對房顫伴長R-R間期的患者，常選擇PM聯(lián)合抗心律失常的藥物治療方案。PM治療很大程度上緩解了患者的臨床癥狀并提高患者的生活質(zhì)量［12］。隨著技術(shù)的進(jìn)展，傳統(tǒng)右心室起搏（RVP）技術(shù)已相對成熟，并在既往大量臨床研究中證實(shí)其安全性及有效性。然而，越來越多的研究證實(shí)，RVP可增加患者死亡率，心力衰竭再住院率及房顫發(fā)生率［13-14］。近年來，希浦系統(tǒng)起搏因其更符合生理起搏，能夠最大限度實(shí)現(xiàn)心室的電-機(jī)械同步而受到廣泛關(guān)注，其安全性及有效性亦得到大量研究數(shù)據(jù)的證實(shí)［15］。希浦系統(tǒng)起搏是最符合生理意義的起搏方式，與RVP相比，其可有效降低患者心功能惡化及死亡終點(diǎn)。傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏包括希氏束起搏（his bundle pacing，HBP）和左束支起搏（left bundle branch area pacing，LBBAP）。HBP因其閾值高、感知幅度低、植入時(shí)間長及操作難度大，植入成功率較低，而LBBAP具有更短的植入時(shí)間和更穩(wěn)定的閾值，近年來成為研究的熱點(diǎn)。

DESHMUKH等［16］率先在患有房顫和擴(kuò)張型心肌病的心力衰竭患者中應(yīng)用HBP，并發(fā)現(xiàn)HBP和房室結(jié)消融后左心室大小和心臟功能得到顯著改善。GIANNI等［17］證實(shí)與RVP相比，HBP在降低新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)方面的有益作用，HBP患者房顫的發(fā)生率顯著低于RVP患者。RAVI等［18］的研究中，也表明HBP患者新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)低于RVP患者。LBBAP由HUANG等［19］首次提出并證實(shí)安全性及可靠性，并在全球范圍內(nèi)迅速發(fā)展。ZHU等［20］在相對較大的樣本量中證實(shí)了LBBAP相較于RVP能有效減少新發(fā)房顫的風(fēng)險(xiǎn)。

另外，不同部位的心房起搏也會影響病態(tài)竇房結(jié)綜合征患者的預(yù)后，在一項(xiàng)回顧分析的研究中，于洋等［21］證實(shí)高位房間隔起搏較右心耳起搏可以明顯縮短P波時(shí)限，并減少患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)。SVMIYOSHI等［22］在109例房顫合并病態(tài)竇房結(jié)綜合征的患者中證實(shí)高位房間隔起搏較右心耳起搏可有效減少患者的房顫發(fā)生。

同時(shí)，在另一方面，有研究證實(shí)起搏參數(shù)調(diào)整能減少房顫的復(fù)發(fā)率。幾項(xiàng)大型隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，選擇合適的起搏模式對于降低使用起搏系統(tǒng)的患者發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)非常重要［23］。HSU等［24］對37 450例患者分析表明，相較于CRT，通過左心室或雙心室起搏自動調(diào)整房室延遲以實(shí)現(xiàn)心室融合可降低房顫發(fā)生率。PUJOL-L?PEZ等［25］發(fā)現(xiàn)心房預(yù)防性起搏以及最小化心室起搏算法相結(jié)合的起搏協(xié)同效應(yīng)可以降低房顫發(fā)生率，并降低永久性房顫的綜合終點(diǎn)事件的發(fā)生及患者住院率和死亡率。

2.2 射頻消融的治療

既往PM聯(lián)合抗心律失常藥物的治療策略在臨床中廣泛應(yīng)用且療效確切，然而，該方案中存在短期和長期并發(fā)癥的不足。此外，抗心律失常藥物對房顫的療效以及患者的服藥依從性無法得到保證，因此房顫相關(guān)的癥狀、患者住院、卒中、房顫進(jìn)展和房顫介導(dǎo)的心肌病的發(fā)生持續(xù)存在。近年來，導(dǎo)管消融術(shù)在治療陣發(fā)性房顫方面成果顯著，在房顫消融成功后，PM在大多數(shù)情況下是可以避免的。越來越多的證據(jù)表明在控制快速性心律失常后，竇房結(jié)功能可能發(fā)生反向重構(gòu)，而且房顫射頻消融與心力衰竭住院率和卒中發(fā)生率的降低有關(guān)。房顫終止時(shí)的長R-R間期可以通過成功的消融聯(lián)合停止抗心律失常和或室率控制藥物來消除。HOCINI等［26］發(fā)表了一項(xiàng)前瞻性的研究，對20例藥物治療后出現(xiàn)陣發(fā)性房顫伴長R-R間期的患者進(jìn)行導(dǎo)管消融治療，消融后，20例患者中有19例在隨訪1、3、6個(gè)月的動態(tài)心電圖監(jiān)測中未觀察到竇性停搏≥3 s的復(fù)發(fā)。消融后隨訪（26.0±17.0）個(gè)月，17例患者在未使用抗心律失常藥物的情況下仍未復(fù)發(fā)房顫。消融后6個(gè)月的平均心率由（67.2±16.6）次/min增加到（75.9±17.4）次/min（P<0.05）。CHEN等［27］在回顧性隊(duì)列中分析了兩組房顫相關(guān)TBS患者，研究結(jié)束時(shí)，行房顫射頻消融組的患者中97.7%未植入PM。ZHANG等［28］對于TBS患者行PM與射頻消融的對比研究發(fā)現(xiàn)，PM組心血管相關(guān)住院的風(fēng)險(xiǎn)是消融組的4.87倍（95%CI=3.57～11.01，P<0.001），PM組血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)是消融組的6.06倍（95%CI=1.81～20.35，P<0.001）。這些研究進(jìn)一步證實(shí)，房顫射頻消融不僅可以提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)可降低相關(guān)發(fā)病率及死亡率，而且還可以逆轉(zhuǎn)竇房結(jié)功能、顯著降低對心臟起搏的需求。

2.3 神經(jīng)干預(yù)

心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）由心臟外在ANS與內(nèi)在ANS構(gòu)成，ANS的交感和副交感神經(jīng)在房顫發(fā)生中起重要作用。研究表明，迷走交感神經(jīng)干刺激會引起心房有效不應(yīng)期縮短，誘發(fā)并維持房顫［29］。而交感神經(jīng)興奮可使心肌細(xì)胞自律性增加，觸發(fā)活動明顯增強(qiáng)。房顫時(shí)的心房均存在交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)的重構(gòu)，是房顫的發(fā)生與維持因素。房顫患者的持續(xù)性快速心房率也可導(dǎo)致心房自主神經(jīng)重構(gòu)，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而使房顫得以維持。ANS在房顫的發(fā)生、維持、終止及預(yù)后方面起著重要作用，因此對ANS治療的研究對于房顫的防治極為重要。β受體阻斷劑的臨床應(yīng)用已受到廣泛的認(rèn)可。非藥物的自主神經(jīng)治療主要包括神經(jīng)節(jié)神經(jīng)叢消融、低水平迷走神經(jīng)刺激、腎交感神經(jīng)去神經(jīng)等［30］。耳迷走神經(jīng)作為迷走神經(jīng)在體表的分支，該部位給予低強(qiáng)度刺激可起到類似頸迷走神經(jīng)刺激的作用，可顯著抑制房顫的發(fā)生。STAVRAKIS等［31］在2019年的一項(xiàng)隨機(jī)、對照、雙盲臨床試驗(yàn)研究了低水平電刺激耳迷走神經(jīng)對房顫負(fù)荷的影響，結(jié)果提示無創(chuàng)耳迷走神經(jīng)刺激可顯著降低房顫負(fù)荷。閉環(huán)刺激是一種基于感知心室阻抗估計(jì)右心室收縮性的心率調(diào)節(jié)技術(shù)，閉環(huán)刺激是一種基于感知心室阻抗估計(jì)右心室收縮性的心率調(diào)節(jié)技術(shù)，IKEDA等［32］的研究證實(shí)，房顫伴長R-R間期患者行PM后，閉環(huán)刺激的房顫/心房撲動負(fù)擔(dān)明顯低于非閉環(huán)刺激速率調(diào)制，閉環(huán)刺激與較低的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

現(xiàn)階段針對神經(jīng)干預(yù)治療方法仍處于研究和發(fā)展階段，雖尚未在臨床廣泛應(yīng)用，但越來越多的研究證實(shí)，神經(jīng)干預(yù)治療房顫可能成為一種安全有效的治療選擇，為房顫患者帶來新的希望。

3 小結(jié)

目前，成人房顫的患病率為2%～4%，隨著預(yù)期壽命的增加和人群中房顫篩查的廣泛發(fā)展，預(yù)計(jì)未來房顫的患病率將顯著增加［1］。房顫與竇房結(jié)功能障礙相輔相成、互為作用。心房缺血、纖維化、浸潤性、炎性過程和基因突變等均可影響竇房結(jié)功能，進(jìn)而進(jìn)展為房性心律失常的同時(shí)再次加重竇房結(jié)功能的惡化。此外，心動過緩也可能通過增加房顫發(fā)生的可能性和更分散的不應(yīng)期而促進(jìn)房顫的發(fā)展。

既往研究表明，持續(xù)性房顫節(jié)律控制轉(zhuǎn)律的過程中，可能會出現(xiàn)一過性竇性心動過緩、竇性停搏等病態(tài)竇房結(jié)綜合征現(xiàn)象，因竇房結(jié)起搏功能受到抑制，但相關(guān)研究同時(shí)證實(shí)其竇房結(jié)抑制現(xiàn)象可短期內(nèi)恢復(fù)［26］。臨床上識別短暫性或永久性的竇房結(jié)功能障礙對選擇正確的治療策略至關(guān)重要，對于早期的房顫患者射頻消融不僅可以改善癥狀控制，而且可以降低發(fā)生永久性竇房結(jié)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。消融可通過消除竇房結(jié)抑制和延長竇房結(jié)暫停時(shí)間的電逆向重構(gòu)來避免PM植入以及減少抗心律失常藥物的使用。早期肺靜脈隔離干預(yù)對陣發(fā)性房顫患者在某些情況下可以防止心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，避免因竇房結(jié)功能惡化而進(jìn)一步行PM治療。

KIM等［33］發(fā)現(xiàn)，心房肌纖維化、結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)與長期持續(xù)性房顫密切相關(guān)且可引起不可逆的竇房結(jié)功能惡化。當(dāng)病態(tài)竇房結(jié)綜合征合并房顫時(shí)，快速性心房率可掩蓋竇性節(jié)律，同時(shí)，長期持續(xù)性房顫導(dǎo)致竇房結(jié)發(fā)生不可逆改變，喪失其功能，一旦有房顫節(jié)律轉(zhuǎn)為竇性心律時(shí)，被掩蓋的竇房結(jié)功能障礙被顯現(xiàn)出來，即發(fā)生竇性停搏、竇性心動過緩等緩慢性心律失常，需要PM治療。

對于癥狀明顯的心動過緩患者，需要密切監(jiān)測患者的心功能及動態(tài)心電圖，及時(shí)行PM治療，避免暈厥、意識喪失等造成的生命危險(xiǎn)。永久性竇房結(jié)功能障礙患者可能無法單獨(dú)從射頻消融中獲益，PM治療可能是其最有效的治療方案。既往的研究證實(shí)，年齡、房顫持續(xù)時(shí)間是發(fā)生永久性竇房結(jié)功能障礙最重要的危險(xiǎn)因素［34］。此外，性別因素、基礎(chǔ)疾病如高血壓導(dǎo)致的心房擴(kuò)大及纖維化、冠心病引起的竇房結(jié)缺血、心力衰竭治療導(dǎo)致的心率減慢、甲狀腺功能減退可加重已存在的病態(tài)竇房結(jié)綜合征［35-38］。因此，對房顫射頻消融術(shù)后患者仍需密切隨訪與監(jiān)測。

相關(guān)研究證實(shí)，5年可能是房顫消融及PM治療的最佳時(shí)限［39］。確診房顫和竇房結(jié)功能障礙5年后，房顫消融可減輕房顫負(fù)擔(dān)，但竇房結(jié)恢復(fù)的可能性較小，因此需要PM治療。綜上所述，在房顫伴長間歇治療策略的選擇上應(yīng)考慮到心動過緩類型、房顫分期、心房纖維化、左心房大小、年齡及合并癥等方面。面對不同的患者應(yīng)綜合考量，在綜合考量患者病情的基礎(chǔ)上選擇最適合的治療方案，以達(dá)到最佳的療效。

作者貢獻(xiàn)：王瀟睿、鄭若瑤負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施，撰寫論文;孫鳳志進(jìn)行論文的修訂；張樹龍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（本文編輯：鄒琳）

*通信作者：張樹龍，主任醫(yī)師；E-mail：zhangshulongmd@sina.com

基金項(xiàng)目：遼寧省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（LJKZ1191）

引用本文：王瀟睿，鄭若瑤，孫鳳志，等. 心房顫動伴長間歇的治療策略：共識與爭議［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2024，27（27）：3331-3335. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0826. ［www.chinagp.net］

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? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.