（2020-11-28發(fā)布2020-12-28實(shí)施）

前言

本文件按照GB/T1.1-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)剮第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。

請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專利的責(zé)任。

本文件由上海藥品審評(píng)核查中心提出。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)歸口。

本文件起草單位：上海藥品審評(píng)核查中心、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)

本文件主要起草人：李香玉、鄒任賢、高敏潔、吳斌、牟娜、王惠華、梅妮、張建、夷征字、吳耀衛(wèi)、朱蓓芬。

本文件為首次發(fā)布。

本文件首批執(zhí)行單位：上海市藥材有限公司、上海雷允上藥業(yè)有限公司、上海萬(wàn)仕誠(chéng)藥業(yè)有限公司、上?？禈蛑兴庯嬈邢薰?、上海同濟(jì)堂藥業(yè)有限公司。

1范圍

本文件描述了中藥配方顆粒生產(chǎn)全過(guò)程的通用規(guī)范，全過(guò)程涵蓋藥材種植養(yǎng)殖、采收和產(chǎn)地初加工、中藥飲片炮制、中藥配方顆粒生產(chǎn)等環(huán)節(jié)。

2規(guī)范性引用文件

本文件沒(méi)有規(guī)范性引用文件。

3術(shù)語(yǔ)和定義

下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。

3.1標(biāo)準(zhǔn)湯劑standard decoction

標(biāo)準(zhǔn)湯劑是指遵循中醫(yī)藥理論，由不少于15批有代表性的原料，按照臨床湯劑煎煮方法規(guī)范化的煎煮，固液分離，經(jīng)適當(dāng)濃縮制得或經(jīng)適宜方法干燥制得，作為衡量中藥配方顆粒是否與臨床湯劑基本一致的標(biāo)準(zhǔn)參照物。中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)湯劑是配方顆粒在工藝研究階段中進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)志物（Q-Marker）研究的重要手段和關(guān)鍵物質(zhì)，作為質(zhì)量標(biāo)志物的核心樣本。

3.2標(biāo)準(zhǔn)煎prelinunary decoction

標(biāo)準(zhǔn)煎是在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，用以評(píng)估具體批次的投料飲片可能存在的批間差異性。標(biāo)準(zhǔn)煎可作為飲片的一個(gè)檢驗(yàn)項(xiàng)目，抽取待投料用飲片樣品，按照臨床湯劑煎煮方法，以煎液質(zhì)量評(píng)價(jià)該批飲片的質(zhì)量情況。

3.3中藥材Chinese crude drugs

中藥材系指藥用植物、動(dòng)物和礦物的藥用部分采收、捕獲或開(kāi)采后，經(jīng)過(guò)產(chǎn)地加工（初加工）形成的原料藥材。

3.4中藥飲片prepared slices of Chinese crude drugs

在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照傳統(tǒng)加工方法，將中藥材經(jīng)炮制制成一定規(guī)格，供中醫(yī)臨床配方使用的制成品。

3.5中間體intermediate product

中間體指中藥配方顆粒生產(chǎn)過(guò)程中按照規(guī)定的生產(chǎn)工藝，經(jīng)提取、分離、濃縮后得到的浸膏或進(jìn)一步干燥后得到的干膏粉。

3.6中藥配方顆粒traditional Chinese medicine granules

中藥配方顆粒系由單味中藥飲片經(jīng)水提、分離、濃縮、干燥、制粒而成的顆粒，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按照中醫(yī)臨床處方配方后，供患者沖服使用，其臨床療效應(yīng)當(dāng)和相應(yīng)飲片保持一致。

4通用規(guī)范

4.1原則

4.1.1中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)是中藥配方顆粒生產(chǎn)和質(zhì)量保證的責(zé)任主體，生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

4.1.2中藥配方顆粒的質(zhì)量與中藥材質(zhì)量、中藥材前處理、飲片炮制及提取、制劑工藝密切相關(guān)，應(yīng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥飲片炮制及提取、制劑工藝進(jìn)行嚴(yán)格控制。

4.1.3中藥材應(yīng)固定產(chǎn)地，明確動(dòng)植物基原的中文名、拉丁名，對(duì)于易混淆的品種應(yīng)進(jìn)行鑒定，建立相關(guān)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以區(qū)別易混淆品，確保投料藥材的準(zhǔn)確性。提倡使用道地藥材，提倡使用來(lái)源符合《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求自建或合建的規(guī)范化種植，養(yǎng)殖基地的藥材。

4.1.4配方顆粒生產(chǎn)中使用的投料飲片應(yīng)按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)炮制；國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有規(guī)定的，應(yīng)按照省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門制定的炮制規(guī)范炮制。飲片規(guī)格應(yīng)符合相應(yīng)品種實(shí)際工藝的要求。

4.1.5中藥配方顆粒生產(chǎn)應(yīng)以標(biāo)準(zhǔn)湯劑為對(duì)照，按照傳統(tǒng)工藝進(jìn)行提取，以出膏率、指標(biāo)成份的含量及含量轉(zhuǎn)移率、指紋圖譜，特征圖譜的相似度等反映標(biāo)準(zhǔn)湯劑整體特性的評(píng)價(jià)為考察指標(biāo)，對(duì)飲片炮制、顆粒中間體及成品制備過(guò)程中的量值傳遞和物料平衡進(jìn)行全面控制，確保成品與標(biāo)準(zhǔn)湯劑一致。

4.1.6中藥配方顆粒生產(chǎn)應(yīng)通過(guò)充分的研究與驗(yàn)證，確定合理的制劑工藝，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍，制定建立生產(chǎn)工藝規(guī)程，并在生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格執(zhí)行。

4.1.7中藥配方顆粒應(yīng)明確顆粒成型必要的輔料種類及用量范圍，輔料用量以最少化為原則，一般不超過(guò)提取中間體中固形物重量。

4.1.8應(yīng)根據(jù)投料飲片量與顆粒收率，計(jì)算配方顆粒與飲片的當(dāng)量關(guān)系范圍，即每克配方顆粒相當(dāng)于多少克飲片，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格項(xiàng)下明確當(dāng)量范圍，在每個(gè)品種的標(biāo)簽中標(biāo)注配方顆粒相當(dāng)?shù)睦碚擄嬈俊?/p>

4.1.9《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》（國(guó)務(wù)院令第23號(hào)）附件（毒性藥品管理品種）規(guī)定的毒性中藥品種及其他不適合制成中藥配方顆粒的品種不得制成中藥配力顆粒。

4.2人員

4.2.1企業(yè)應(yīng)配備具有中藥材種植養(yǎng)殖、采收和產(chǎn)地初加工、中藥飲片炮制、中藥配方顆粒研究和生產(chǎn)全過(guò)程相關(guān)專業(yè)能力的管理人員和技術(shù)人員，特別應(yīng)配備中藥材鑒定的專業(yè)人員。

4.2.2企業(yè)應(yīng)配備掌握中藥材種植養(yǎng)殖專業(yè)知識(shí)的專職人員，并對(duì)其進(jìn)行有效培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)涵蓋田間管理或者飼養(yǎng)管理、采收、產(chǎn)地初加工、貯藏養(yǎng)護(hù)等基本要求。

4.2.3企業(yè)的生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)具備中藥配方顆粒生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)際能力，能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行相應(yīng)職責(zé)。

4.3廠房與設(shè)備

4.3.1中藥配方顆粒應(yīng)以中藥飲片投料，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備飲片炮制、中藥提取及顆粒劑生產(chǎn)能力。

4.3.2為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)根據(jù)所生產(chǎn)中藥配方顆粒的特性及工藝流程等要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：

——應(yīng)綜合考慮中藥配方顆粒的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。

——中藥配方顆粒的生產(chǎn)宜設(shè)立獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備，如與中藥制劑等其他品種共線生產(chǎn)，不得包含《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》附件規(guī)定的毒性藥品管理品種的制劑；如與其他制劑品種共線生產(chǎn)，應(yīng)進(jìn)行充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并采取必要的防護(hù)措施，經(jīng)驗(yàn)證后方可共線生產(chǎn)，可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。

4.4物料管理

4.4.1中藥材可來(lái)源于自建、合建中藥材生產(chǎn)基地以及外購(gòu)中藥材。配方顆粒生產(chǎn)所用中藥材，凡是能人工種植/養(yǎng)殖的，宜使用來(lái)源白建或合建種植，養(yǎng)殖基地的中藥材，基地宜參照《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求進(jìn)行規(guī)范化管理。尚不能規(guī)?；N植，養(yǎng)殖的可外購(gòu)中藥材。

4.4.1.1對(duì)于自建及合建中藥材生產(chǎn)基地，選址時(shí)應(yīng)綜合考慮道地產(chǎn)區(qū)、資源狀況等因素，同時(shí)應(yīng)考慮外源性不可抗拒的因素，如地理環(huán)境、土壤水源、工礦污染源等歷史及當(dāng)前狀態(tài)進(jìn)行合理選址，落實(shí)種植，養(yǎng)殖企業(yè)或農(nóng)戶、采集戶、收購(gòu)者、初加工者、倉(cāng)儲(chǔ)物流企業(yè)等。應(yīng)參照《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行中藥材種植，養(yǎng)殖過(guò)程管理，并根據(jù)中藥材質(zhì)量及植物單位面積產(chǎn)量或動(dòng)物養(yǎng)殖數(shù)量，合理限定固定生產(chǎn)周期內(nèi)中藥配方顆粒的產(chǎn)量。

4.4.1.2對(duì)于合建中藥材生產(chǎn)基地，還應(yīng)與合作方簽訂合作協(xié)議及質(zhì)量保證協(xié)議，明確雙方職責(zé)，并確定溝通方式和管理要求。

4.4.1.3對(duì)于非自建或合建中藥材種植，養(yǎng)殖基地外購(gòu)的中藥材，其生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)遴選合格的供應(yīng)商，加強(qiáng)供應(yīng)商審計(jì)，對(duì)購(gòu)進(jìn)中藥材的質(zhì)量嚴(yán)格把關(guān)。

4.4.2應(yīng)根據(jù)中藥材質(zhì)量一致性和可追溯原則，依據(jù)生長(zhǎng)區(qū)域、種子種苗和種源（種群）、生產(chǎn)過(guò)程、采收、藥材規(guī)格、產(chǎn)地初加工等情況，合理劃分中藥材批次。

4.4.3應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則，結(jié)合品種特性、環(huán)境氣候、貯存條件等因素，制定中藥材和中藥飲片的養(yǎng)護(hù)管理制度，明確養(yǎng)護(hù)周期和內(nèi)容，并采用必要的技術(shù)手段評(píng)估霉變、蟲(chóng)蛀污染等風(fēng)險(xiǎn)。

4.4.4應(yīng)對(duì)生產(chǎn)廢渣進(jìn)行妥善處理，經(jīng)水提取后的中藥飲片廢渣必須經(jīng)過(guò)毀型，并確保后續(xù)處理可追溯，嚴(yán)防再次流人市場(chǎng)。

4.4.5中藥配方顆粒的名稱應(yīng)按“法定標(biāo)準(zhǔn)中的飲片名稱+配方顆粒（動(dòng)植物基原的中文名及拉丁名）”的方式命名，中藥飲片名稱應(yīng)與法定標(biāo)準(zhǔn)中的命名保持一致。

4.4.6中藥配方顆粒最小包裝的標(biāo)簽中應(yīng)可追溯至名稱、規(guī)格、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號(hào)、有效期、生產(chǎn)企業(yè)名稱，地址及聯(lián)系方式、飲片執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容。

4.5追溯體系

4.5.1中藥配方顆粒生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品追溯系統(tǒng)基本技術(shù)要求、中藥質(zhì)量追溯體系建設(shè)基本規(guī)范等相關(guān)技術(shù)要求建立涵蓋從藥材種植養(yǎng)殖、采收和產(chǎn)地初加工、中藥飲片炮制到中藥配方顆粒生產(chǎn)、流通、使用等全過(guò)程的質(zhì)量追溯體系，特別應(yīng)對(duì)影響中藥材質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行追溯。追溯體系應(yīng)實(shí)現(xiàn)對(duì)追溯數(shù)據(jù)的采集、存儲(chǔ)、管理和共享，滿足信息化追溯體系各參與方的不同追溯需求。宜采用物聯(lián)網(wǎng)、云計(jì)算等現(xiàn)代信息技術(shù)建設(shè)追溯體系。

4.5.2中藥配方顆粒追溯系統(tǒng)應(yīng)具備內(nèi)部溯源功能和外部溯源功能。

4.5.2.1內(nèi)部溯源

4.5.2.1.1中藥材生產(chǎn)情況的溯源，對(duì)于非藥材基地來(lái)源的中藥材，應(yīng)明確中藥材的供應(yīng)商、產(chǎn)地、采收、初加工等情況；對(duì)于藥材基地來(lái)源的中藥材，除上述信息外，還應(yīng)明確生產(chǎn)基地基本情況（包括環(huán)境信息等）、種子種苗或種源（種群）鑒定使用情況、種植養(yǎng)殖情況（包括種植養(yǎng)殖開(kāi)始時(shí)間及肥料，飼料、農(nóng)藥，獸藥、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的使用等）。

4.5.2.1.2中藥飲片炮制、中藥提取及顆粒生產(chǎn)情況的溯源應(yīng)明確飲片生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備基本情況（包括生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線等）、飲片炮制加工輔料及其它物料使用情況、生產(chǎn)及檢驗(yàn)情況、包裝及貯存情況、銷售流向等。

4.5.2.2外部溯源

應(yīng)提供使用者追溯查詢到產(chǎn)品的信息（如二維碼），包括從種子腫苗、中藥材、中藥飲片、中藥配方顆粒的基本信息以及生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品批號(hào)、質(zhì)量檢測(cè)、物流運(yùn)輸?shù)刃畔ⅰ?/p>

4.6生產(chǎn)

4.6.1在同一操作間內(nèi)同時(shí)進(jìn)行不同中藥配方顆粒生產(chǎn)操作，應(yīng)有防止污染、交叉污染、差錯(cuò)和混淆的措施。

4.6.2每批中藥配方顆粒應(yīng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。

4.7質(zhì)量控制

4.7.1企業(yè)應(yīng)參照中藥配方顆粒質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)制定技術(shù)要求規(guī)定，開(kāi)展從標(biāo)準(zhǔn)湯劑到生產(chǎn)工藝及中藥配方顆粒產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)研究與復(fù)核。應(yīng)分別建立中藥材、中藥飲片、中間體（浸膏或干膏粉）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)全過(guò)程質(zhì)量控制。

4.7.2企業(yè)可采用標(biāo)準(zhǔn)煎、浸出物等手段評(píng)價(jià)中藥飲片可能存在的批間差異。

4.7.3成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)品種特點(diǎn)，加強(qiáng)專屬性鑒別和多成份、整體質(zhì)量控制。標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要包括：名稱、來(lái)源、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、指紋圖譜或特征圖譜、含量測(cè)定、規(guī)格、貯藏等。

4.7.4中藥配方顆粒品種可參照?qǐng)?zhí)行國(guó)家藥典委員會(huì)公布的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，也可自行制定高于統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

4.8質(zhì)量管理

4.8.1中藥材、中藥飲片應(yīng)基于適當(dāng)?shù)脑u(píng)估制定復(fù)驗(yàn)期，中間品、中藥配方顆粒應(yīng)根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)等科學(xué)依據(jù)制定貯存條件（包括容器材質(zhì)）和貯存期（或保質(zhì)期）。

4.8.2企業(yè)應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)及有效的風(fēng)險(xiǎn)管理體系，最大限度降低變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響。

4.8.3企業(yè)應(yīng)建立偏差處理的操作規(guī)程，任何偏差都應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理體系評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，并采取適當(dāng)?shù)募m正與預(yù)防措施。

4.8.4應(yīng)設(shè)立中藥配方顆粒監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)專門機(jī)構(gòu)及指定人員，建立中藥配方顆粒評(píng)價(jià)體系與長(zhǎng)期連續(xù)監(jiān)測(cè)機(jī)制，具備對(duì)中藥配方顆粒實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理的能力，依法承擔(dān)中藥配方顆粒不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制義務(wù)對(duì)中藥配方顆粒監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)進(jìn)行管理。