[2021-08-26發(fā)布2021-09-28實施）

前言

本文件按照GB/T 1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔識別專利的責任。

本文件由上海藥品審評核查中心提出。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會歸口。

本文件起草單位：上海藥品審評核查中心、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會。

本文件主要起草人：曹萌、葛淵源、韓彬、王沖、張景辰、陳桂良、夷征宇、吳耀衛(wèi)、朱蓓芬。

本文件首批執(zhí)行單位：復星凱特生物科技有限公司、默克制藥（江蘇）有限公司、上海丹瑞生物醫(yī)藥科技有限公司、賽諾菲（杭州）制藥有限公司、上海賽比曼生物科技有限公司、深圳賽諾菲巴斯德生物制品有限公司。

引言

本文件通過規(guī)范藥品生產(chǎn)過程中數(shù)字化質(zhì)量保證相關(guān)技術(shù)的構(gòu)建與實施，合理利用數(shù)字化技術(shù)和工具及時獲取格式規(guī)范的數(shù)據(jù)，通過對獲取數(shù)據(jù)的記錄、評估以及回顧，提升質(zhì)量保證自動化程度，以促進藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證工作更加可靠、合規(guī)、可及、協(xié)同、精準。

數(shù)字化質(zhì)量保證通過監(jiān)測藥品生產(chǎn)過程中影響藥品質(zhì)量關(guān)鍵數(shù)據(jù)的出錯、篡改、忽視，以提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量保證水平。

1范圍

本文件規(guī)定了藥品生產(chǎn)數(shù)字化質(zhì)量保證的技術(shù)要求，包括構(gòu)建基本要求、應用功能、藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)獲取、合規(guī)管理和預警、實施、風險管理和數(shù)據(jù)格式和接口。

本文件適用于藥品生產(chǎn)過程中開展質(zhì)量保證相關(guān)活動的數(shù)字化設(shè)計與實踐。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T 37393數(shù)字化車間通用技術(shù)要求

NMPAB/T 1003藥品追溯系統(tǒng)基本技術(shù)要求

NMPAB/T 1004疫苗追溯基本數(shù)據(jù)集

NMPAB/T 1005疫苗追溯數(shù)據(jù)交換基本技術(shù)要求

ICH Q9質(zhì)量風險管理（Quality Risk Management）

ICH Q13連續(xù)制造（Continuous manufacturing）

PlC/S GMP/GDP環(huán)境中數(shù)據(jù)管理和完整性良好實踐指南（Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments）

ISPE/GAMP5良好自動化生產(chǎn)實踐指南（Good Automated Manufacturing Practice 5）

ASTM Intemational D6299-02應用統(tǒng)計質(zhì)量保證技術(shù)評估分析測量系統(tǒng)性能的標準實施規(guī)程（Standard Practice for Applying Statistical Quality Assurance Techniques to Evaluate Analytical Measurement System Performance）

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1數(shù)字化質(zhì)量保證digital quality assurance，DQA

采用數(shù)字化手段運行的一系列用于規(guī)范和監(jiān)督藥品生命周期過程的程序、模塊、功能、算法或組件。

3.2標準操作規(guī)程standard operating procedures，SOP

經(jīng)批準用來指導設(shè)備操作、維護與清潔，以及驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件。

3.3計算機化系統(tǒng)驗證computerized system validation，csv

采取適當原則、方法和生命周期行動，建立文件來證明計算機化系統(tǒng)的開發(fā)符合質(zhì)量工程的原則，能夠提供滿足用戶需求的功能并且能夠穩(wěn)定長期工作的過程。

3.4藥品生產(chǎn)過程pharmaceutical production process

藥品生產(chǎn)企業(yè)按批準的工藝所從事的自起始物料到成品放行的全鏈條過程。

注：藥品生產(chǎn)過程通常包括制造、檢驗，檢定以及其他需符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的相關(guān)活動。

3.5過程印跡process signature

對特定制造過程的每一單位時間（通常為毫秒）產(chǎn)生的所有特征信息的可視化表示。

注：在合規(guī)和受控狀態(tài)下，每個過程都擁有其獨特的、可重復的特征信息，或數(shù)字“指紋”（digital“fingerprint”）。

3.6關(guān)鍵質(zhì)量屬性critical quality attribute，CQA

物理、化學、生物學或微生物的性質(zhì)或特征。

3.7關(guān)鍵工藝參數(shù)critical process parameter，CPP

對關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響的可變的參數(shù)。

3.8數(shù)據(jù)data

在藥品生產(chǎn)活動中產(chǎn)生的反映活動執(zhí)行情況的信息。

注：數(shù)據(jù)通常包括數(shù)值、符號、影像、音頻、圖片、圖譜、條碼等。

4技術(shù)要求

4.1DQA構(gòu)建的基本要求

4.1.1可訪問性

便于安全訪問藥品生產(chǎn)相關(guān)數(shù)據(jù)。已安裝的信息系統(tǒng)應具備或允許開發(fā)相關(guān)訪問功能。

4.1.2可追溯性

根據(jù)質(zhì)量體系評估和實際的需要，藥品生產(chǎn)過程產(chǎn)生的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)能夠互相連通并進行關(guān)聯(lián)檢索，支撐的信息技術(shù)架構(gòu)能夠便于DQA開展關(guān)鍵數(shù)據(jù)追溯和合規(guī)性監(jiān)督。

4.1.3可控性

在生產(chǎn)中的現(xiàn)有系統(tǒng)上安裝DQA相關(guān)組件，系統(tǒng)應經(jīng)過充分的風險評估，以確保該安裝不會對工藝或產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。能夠采用基于風險的科學方法證明DQA至少等同于或優(yōu)于非數(shù)字化的質(zhì)量保證手段。

4.1.4易于分析

能夠分析孤立數(shù)據(jù)，對關(guān)鍵過程印記進行跟蹤，特別是基于對過程理解而確定的影響質(zhì)量屬性的指標，也應能夠識別和評估產(chǎn)品生產(chǎn)前及生產(chǎn)過程中的相對差異。

4.1.5通用和標準化

相關(guān)的構(gòu)建設(shè)計關(guān)鍵技術(shù)文件，特別是法規(guī)邏輯向計算機代碼邏輯的轉(zhuǎn)換。應按ASTM進行審核。用于驗證過程分析技術(shù)系統(tǒng)的，應能夠?qū)Ρ或炞C的過程分析技術(shù)系統(tǒng)提供連續(xù)的質(zhì)量保證；用于連續(xù)制造的，應符合ICH Q13的相關(guān)要求。

4.2DQA的應用功能

DQA應用功能至少包括：

——監(jiān)控藥品生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性和一致性；

——監(jiān)控藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)的精確度和準確度；

——對藥品生產(chǎn)管理體系運行情況進行周期性評估，特別關(guān)注偏差的發(fā)現(xiàn)、處理和預防；

——應用周期回顧的方式，通過質(zhì)量評估手段，測試質(zhì)量保證能力水平；

——對已確認/驗證的系統(tǒng)開展周期性、獨立性的再確認/再驗證。

4.3藥品生產(chǎn)數(shù)據(jù)獲取

4.3.1數(shù)據(jù)采集

4.3.1.1關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)數(shù)據(jù)

應依據(jù)產(chǎn)品特點、工藝特性、批準文件評估確定，并有書面文件規(guī)定。獲取的CQAs包括但不限于關(guān)鍵中間體及產(chǎn)品的鑒別、純度、含量、效價、安全以及影響穩(wěn)定性的因素等（如適用）。

4.3.1.2關(guān)鍵工藝參數(shù)數(shù)據(jù)

應依據(jù)工藝過程中的控制參數(shù)、范圍限度、設(shè)計空間、批準文件評估確定，并有書面文件規(guī)定。獲取的CPPs包括但不限于投料量、溫度、時長、濕度、壓力、流速、轉(zhuǎn)速等（如適用）。

4.3.1.3關(guān)鍵物料數(shù)據(jù)

獲取原料藥，原材料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料等與生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵物料信息，包括但不限于批號、供應商、效期、儲運條件等（如適用）。

4.3.1.4偏差數(shù)據(jù)

獲取偏差及調(diào)查記錄，包括但不限于偏差發(fā)生的時間、地點、影響范圍（批次影響、生產(chǎn)步驟影響等）、調(diào)查、結(jié)論等（如適用）。

4.3.1.5放行操作記錄

獲取放行活動中的相關(guān)信息，包括但不限于放行批次、放行條件、放行人、放行時間等（如適用）。

4.3.1.6關(guān)鍵授權(quán)記錄

獲取關(guān)鍵授權(quán)信息，包括但不限于對關(guān)鍵系統(tǒng)（直口DQA、生產(chǎn)批放行系統(tǒng)、質(zhì)量管理系統(tǒng)等）和關(guān)鍵數(shù)據(jù)的授權(quán)操作，以及申請及授權(quán)人、申請人資質(zhì)、申請及授予日期、申請與授權(quán)的內(nèi)容等。

4.3.1.7其他重要要素

根據(jù)質(zhì)量體系評估和實際需要，獲取《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等法規(guī)文件中要求的其他的重要要素，如：相關(guān)設(shè)施設(shè)備的信息關(guān)聯(lián)或獲取等。

4.3.2數(shù)據(jù)時效

4.3.2.1時效性基本要求

數(shù)據(jù)獲取的時效性應與其相關(guān)的風險級別相符，需及時錄入相關(guān)信息化系統(tǒng)或轉(zhuǎn)化為電子數(shù)據(jù)，確保相關(guān)數(shù)據(jù)的真實、完整和可追溯。

4.3.2.2實時傳輸數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)產(chǎn)生后即可以獲取。應根據(jù)質(zhì)量體系評估和實際需要確定實時傳輸數(shù)據(jù)范圍，應包括關(guān)鍵值和異常值。

4.3.2.3周期性傳輸數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)產(chǎn)生后以一定的間隔頻率獲取。應根據(jù)質(zhì)量體系評估和實際需要確定周期性傳輸數(shù)據(jù)范圍和間隔頻率，應包括監(jiān)測或記錄類的數(shù)據(jù)。

4.3.2.4延遲傳輸數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)產(chǎn)生后通過人工干預，包括但不限于人工手工錄入、掃描、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移等，在一定時限內(nèi)獲取。應根據(jù)質(zhì)量體系評估和實際需要確定延遲傳輸數(shù)據(jù)范圍和獲取時限，應包括：

——個別紙質(zhì)記錄上的數(shù)據(jù)；

——無傳輸功能設(shè)備產(chǎn)生的相關(guān)數(shù)據(jù)；

——尚未聯(lián)網(wǎng)設(shè)備產(chǎn)生的相關(guān)數(shù)據(jù)。

4.4DQA合規(guī)管理和預警

4.4.1限制違規(guī)操作

出現(xiàn)下列情況時，應通過DQA限制進一步操作以避免危害擴大或進一步違規(guī)。

——無視重要報警。發(fā)現(xiàn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的異常報警后未及時記錄和/或調(diào)查。

——非授權(quán)操作。試圖進行未經(jīng)授權(quán)的操作，或擅自使用他人賬號，或操作過程違反SOP關(guān)鍵步驟要求。

一一放行過于寬松。生產(chǎn)過程偏差、檢驗結(jié)果超標、超趨勢、超預期等情況出現(xiàn)時未按規(guī)定調(diào)查即試圖放行。

——人員資質(zhì)未確認。在未確認人員資質(zhì)且未經(jīng)培訓，或超出本職工作范圍的情況下，擅自進行檢驗、生產(chǎn)等關(guān)鍵操作。

——超期和超時。發(fā)生超出有效期限或超出正常時限的情形，如：

注冊批件、生產(chǎn)許可等批準或備案文件已超出效期；

試劑、物料、中間品或成品存放已超出效期；

對照品復驗或計量設(shè)備校驗已超出效期；

上崗培訓等相關(guān)人員資質(zhì)超過效期；

系統(tǒng)對特定請求的響應超時。

4.4.2提示質(zhì)量風險

出現(xiàn)下列情況時，及時通過DQA給相關(guān)負責人員發(fā)送風險提示。

——超出警戒線或超出趨勢。生產(chǎn)過程、檢驗過程或環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據(jù)超出警戒線，或超出趨勢（如適用）。

——過程未完成。過程中的環(huán)節(jié)缺失，或關(guān)鍵數(shù)據(jù)未提交，或電子簽名未簽署等。

——數(shù)據(jù)可靠性措施受到挑戰(zhàn)。未執(zhí)行根據(jù)質(zhì)量體系評估和戚法規(guī)及行業(yè)規(guī)范（如PIC/S數(shù)據(jù)可靠性指南等）要求用以保證數(shù)據(jù)可靠性的控制措施。

4.4.3評估質(zhì)量體系

每隔一定的周期，可以通過DQA開展回顧復核以對質(zhì)量體系進行評估，并對其中應予以進一步關(guān)注的情況進行報告。這些情況包括但不限于：

一一資質(zhì)。設(shè)施設(shè)備經(jīng)過確認、計量器具經(jīng)過校驗、人員通過培訓等。

——過程。包括工藝規(guī)程及操作的符合性、檢驗操作的規(guī)范性、放行審批的規(guī)范性、偏差處理的規(guī)范性等。

——結(jié)果。原始數(shù)據(jù)特別是元數(shù)據(jù)的可靠性、報告結(jié)果的準確性等。

——證據(jù)。審計追蹤數(shù)據(jù)、確認驗證數(shù)據(jù)、質(zhì)量保證數(shù)據(jù)的可靠性等。

4.5DQA的實施

4.5.1確定范圍和要求

基于風險評估方式，確定當前實施階段需要進行DQA的范圍。根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量標準確定上述質(zhì)量保證內(nèi)容應符合的要求。

4.5.2建立實施規(guī)程

在質(zhì)量體系框架下，建立DQA實施相關(guān)文件或規(guī)定。

4.5.3溝通和培訓

DQA生命周期中所涉及的各種活動，需要各相關(guān)的職能部門人員之間的緊密合作。應當明確所有使用和管理DQA人員的職責和權(quán)限，并開展相應的培訓。

4.5.4部署

DQA規(guī)程應在相關(guān)職能人員開展溝通和培訓后正式部署。部署應按照相關(guān)計劃開展，并對有效性進行評估。

4.5.5驗汪

應按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對于計算機化系統(tǒng)的相關(guān)要求對涉及DQA的相關(guān)組件，系統(tǒng)進行生命周期管理。

基于風險評估的方式，對DQA或其組件開展系統(tǒng)回顧或驗證工作，包括但不限于首次發(fā)布、變更。

驗證的實施應按照GAMP5的要求。

4.5.6監(jiān)控和調(diào)整

4.5.6.1持續(xù)改進

質(zhì)量保證是一個持續(xù)的過程，在實施DQA之后，應對DQA自身的運行情況開展監(jiān)控。質(zhì)量保證工作人員應確認DQA能夠按照預期目的持續(xù)有效運行，并收集在其運行期間用戶的反饋，以便優(yōu)化和改善。

4.5.6.2維持驗證狀態(tài)

對DQA進行周期性回顧，確保其始終維持在驗證的狀態(tài)，并且在可控制的范圍內(nèi)。

4.5.6.3變更管理

在生命周期內(nèi)的各項調(diào)整應符合質(zhì)量體系變更管理相關(guān)要求。

4.5.6.4迭代、更換或退役

對于DQA系統(tǒng)迭代、更換或退役，應制定相應方案，有計劃地實施。需要數(shù)據(jù)遷移或者歸檔等，應符合數(shù)據(jù)可靠性的要求。

4.6風險管理

4.6.1風險管理原則

風險管理應貫穿DQA生命周期，與藥品的生命周期風險管理相契合?？砂凑誌CH Q9的規(guī)定實施。

4.6.2重點環(huán)節(jié)

對于DQA生命周期一般環(huán)節(jié)，根據(jù)質(zhì)量體系評估和實際需要開展風險管理。對于以下重點環(huán)節(jié)，應開展風險識別、衡量、控制以及評價：

——確定DQA的范圍和要求；

——分析DQA的有效性；

——評估DQA的實施對現(xiàn)有過程的潛在影響；

——DQA的變更管理。

4.7數(shù)據(jù)格式和接口

4.7.1DQA數(shù)據(jù)格式應符合NMPAB/T 1003和NMPAB/T 1004要求。

4.7.2DQA數(shù)據(jù)接口應符合GB/T 37393和NMPAB/T1005要求。