（2020-05-20發(fā)布2020-07-01實施）

前言

本文件按照GB/T 1.1-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。

本文件是窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評價及標(biāo)準(zhǔn)制訂的技術(shù)性指導(dǎo)文件。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會提出。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會歸口。

本文件起草單位：上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會、上海藥品審評核查中心、上海市第六人民醫(yī)院、賽諾菲（杭州）制藥有限公司。

本文件主要起草人：陳桂良、張景辰、陳莉莉、劉朋、陳志東、王子濤、阮克萍、林毅楠、黃一帆、荑征宇、肇暉、吳耀衛(wèi)、朱蓓芬。

本文件首批執(zhí)行單位：賽諾菲（杭州）制藥有限公司、上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司、上海禾豐制藥有限公司、上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司、上海上藥中西制藥有限公司、上海上藥信誼藥廠有限公司、上海新亞藥業(yè)閩行有限公司、默克雪蘭諾有限公司。

本文件為首次發(fā)布。

引言

窄治療指數(shù)藥物是指當(dāng)劑量或血藥濃度發(fā)生小的差異時，可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和／或藥物不良反應(yīng)（即可危廈生命或?qū)е鲁志玫幕驀?yán)重傷殘）的藥物。

目前，我國尚未建立完善的針對窄治療指數(shù)藥物全生命周期管理的制度和技術(shù)規(guī)范。鑒于此，上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會提出制訂此標(biāo)準(zhǔn)，以期加強(qiáng)對窄治療指數(shù)藥物的管理，保證人民用藥安全。

由于窄治療指數(shù)藥物的特殊性，本文件4.3窄治療指數(shù)藥物的質(zhì)量評價，重點對窄治療指數(shù)藥物人體生物等效性試驗和穩(wěn)定性研究兩方面進(jìn)行了規(guī)定。

本文件附錄C窄治療指數(shù)藥物目錄中收載品種的遴選，參照了國內(nèi)外相關(guān)目錄和文獻(xiàn)資料，且為首批執(zhí)行單位品種。

1范圍

本文件適用于窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評價及標(biāo)準(zhǔn)制訂。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國第十三屆全國人民代表大會常務(wù)委員會

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中華人民共和國衛(wèi)生部

中華人民共和國藥典國家藥典委員會

人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會議指導(dǎo)原則QIE Q6、QlO Q12（IntemationaICmmcilfor Hmmonization guideline）

美國藥典（US Phmmacoepia）美國藥典委員會

英國藥典（British Pharmacoepia）英國藥品委員會

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1半數(shù)致死量（Median Lethal Dose，簡稱LD50）

能引起50％的實驗動物出現(xiàn)死亡反應(yīng)時的藥物劑量。

3.2半數(shù)有效劑量（Median Effective Dose，簡稱ED50）

能引起50W0的實驗動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)時的藥物劑量。

3.3治療指數(shù)（Therapeutic Index，簡稱TI）

藥物的LD50/ED50的比值稱為治療指數(shù)，用于表示藥物的安全性。

3.4窄治療指數(shù)（Narrow Therapeutic Index，簡稱NTI）

T1小于2，或最小中毒血藥濃度和最小有效血藥濃度之比小于2。

3.5窄治療指數(shù)藥物（Narrow Therapeutic Index Drugs，簡稱NTIDs）

NTIDs是指當(dāng)劑量或血藥濃度發(fā)生小的差異時，可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和/或藥物不良反應(yīng)（即可危及生命或?qū)е鲁志玫幕驀?yán)重傷殘）的藥物。一般情況是指符合T1小于2的藥物。

3.6藥物全生命周期（Life-Cycle Management）

藥物研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、流通使用直至產(chǎn)品終止的生命周期。

4技術(shù)要求

4.1總則

4.1.1本技術(shù)的制定參考了有關(guān)窄治療指數(shù)藥物相關(guān)的法律、法規(guī)和技術(shù)要求，并以現(xiàn)有窄治療指數(shù)藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、流通、使用的研究數(shù)據(jù)和臨床監(jiān)測數(shù)據(jù)為依據(jù)。

4.1.2基于NTIDs特性及臨床使用的風(fēng)險，本文件以質(zhì)量管理為核心，從質(zhì)量評價和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立等方面進(jìn)行了規(guī)定。

4.2窄治療指數(shù)藥物的質(zhì)量管理

4.2.1應(yīng)當(dāng)對NTIDs的全生命周期進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量管理，確保藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在全生命周期各個環(huán)節(jié)都能夠得到有效的維護(hù)和傳遞。

4.2.2 NTIDs全生命周期質(zhì)量管理的核心是建立質(zhì)量保證體系，用于確保藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

4.2.2.1質(zhì)量保證體系的設(shè)計、建立和文件編制應(yīng)當(dāng)具有可執(zhí)行性且清晰明確，以確保理解和執(zhí)行的一致性。

4.2.2.2質(zhì)量保證體系應(yīng)當(dāng)有效地運(yùn)用全生命周期的知識管理和質(zhì)量風(fēng)險管理，為產(chǎn)品質(zhì)量提供相關(guān)的科學(xué)和風(fēng)險的決策方法。通過對質(zhì)量保證體系的持續(xù)改進(jìn)，降低藥物質(zhì)量的波動，推動產(chǎn)品質(zhì)量不斷提升。

注：知識管理是指從產(chǎn)品的開發(fā)到產(chǎn)品的商業(yè)生命周期，直至產(chǎn)品停產(chǎn)，都應(yīng)該對產(chǎn)品和過程知識進(jìn)行管理。例如，科學(xué)方法指導(dǎo)的開發(fā)活動為理解產(chǎn)品和開發(fā)過程提供了知識。知識管理是獲取、分析、存儲和傳播與產(chǎn)品、制造過程和部件有關(guān)的信息的系統(tǒng)方法。知識來源包括但不限于先前的知識（公開文件或內(nèi)部文件）、藥物開發(fā)研究、技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動、產(chǎn)品生命周期的過程驗證研究、制造經(jīng)驗、創(chuàng)新、持續(xù)改進(jìn)和變更管理活動。

4.2.2.3質(zhì)量保證體系應(yīng)重點關(guān)注對工藝性能、劑型劑量、藥代動力學(xué)、生物等效性評價等質(zhì)量評價核查，以及產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)、糾正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理評審、藥物警戒、臨床合理應(yīng)用、用藥安全監(jiān)測、藥品信息化追溯等方面的管理。

4.2.2.4應(yīng)當(dāng)定期對質(zhì)量體系運(yùn)行的適宜性、充分性、有效性進(jìn)行回顧，并做出評價，確保質(zhì)量體系持續(xù)得到改進(jìn)。

4.2.3 NTIDs的上市許可持有人，應(yīng)建立良好質(zhì)量評價體系和風(fēng)險防控體系，確保在全生命周期中能夠有效地進(jìn)行監(jiān)測、評價和控制。

4.2.3.1應(yīng)當(dāng)制定藥物上市后風(fēng)險管理計劃，主動開展藥物上市后研究，對藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證。

4.2.3.2應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對已上市藥物的持續(xù)管理，主動收集、跟蹤分析疑似藥物不良反應(yīng)信息，遇到特殊情況能夠及時采取有效的措施確保藥物質(zhì)量和風(fēng)險最小化。

4.2.4 NTIDs在研發(fā)過程中，應(yīng)重點關(guān)注用藥劑量與血藥濃度檢測相關(guān)資料（包括藥劑、藥理、毒理、生物等效性試驗數(shù)據(jù)），須充分證明藥物劑量、藥物釋放行為和含量控制范圍的合理性。

4.2.5 NTIDs在生產(chǎn)過程中，應(yīng)建立良好的質(zhì)量保證體系，用于確保能夠持續(xù)生產(chǎn)出嚴(yán)格符合質(zhì)量目標(biāo)的藥品。

4.2.6 NTIDs在流通過程中，采購、保管、調(diào)配宜實行嚴(yán)格管理。應(yīng)建立良好的質(zhì)量保證體系，確保藥物在流通過程中持續(xù)符合質(zhì)量要求，全程可追溯。

4.2.7應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)NTIDs的臨床使用管理，以確保臨床使用安全。

4.2.7.1 NTIDs在臨床使用過程中，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立標(biāo)準(zhǔn)化的管理制度、有明確的藥物警戒報告制度和藥物安全監(jiān)測實施方案，同時加強(qiáng)對相關(guān)責(zé)任人的教育培訓(xùn)。

4.2.7.2 NTIDs處方的醫(yī)生，應(yīng)按照藥品說明書用藥。特殊情況下的超說明書用藥，必須要符合有關(guān)規(guī)定。謹(jǐn)慎選擇與替換不同廠家的NTIDs。

4.2.7.3藥師針對NTIDs為患者提供藥學(xué)服務(wù)，應(yīng)明確告知藥物的用法用量、不良反應(yīng)風(fēng)險及所需開展的用藥安全監(jiān)測方案，加強(qiáng)處方的審核、調(diào)配等技術(shù)服務(wù)。

4.3窄治療指數(shù)藥物的質(zhì)量評價

4.3.1窄治療指數(shù)藥物人體生物等效性試驗

4.3.1.1 NTIDs人體生物等效性試驗，一般包括試驗前期設(shè)計、受試者選擇、參比制劑選擇、單次給藥研究、穩(wěn)態(tài)研究、餐后生物等效性研究、生物樣品分析、用于評價生物等效性的藥代動力學(xué)參數(shù)及生物等效性試驗實施過程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析等。

4.3.1.2 NTIDs生物等效性試驗推薦考慮四向、全重復(fù)、交叉研究設(shè)計，以評估受試制劑與參比制劑的個體內(nèi)變異情況（within-subject variability，WSV），并使用參比制劑標(biāo)度平均生物等效性（reference-scaled average bioequivalence，RSABE）方法，對相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計比較。

4.3.1.3對比受試制劑和參比制劑的wsv情況，同時保留非標(biāo)度的平均生物等效評價來確定各個藥代動力學(xué)參數(shù)的生物等效，即生物等效性所有的研究既要通過參比制劑標(biāo)定的生物等效限，又必須通過常規(guī)的非標(biāo)定生物等效限。

4.3.1.4 RSABE方法下，應(yīng)根據(jù)藥物的WSV特性，適當(dāng)縮窄90％置信區(qū)間范圍，具體范圍值可通過RSABE方法計算得出。

4.3.2窄治療指數(shù)藥物穩(wěn)定性研究

4.3.2.1 NTIDs穩(wěn)定性研究是質(zhì)量控制研究的重要組成部分，應(yīng)當(dāng)按照《中華人民共和國藥典》四部9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則開展。

4.3.2.2穩(wěn)定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。

4.3.2.2.1影響因素試驗主要是了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等環(huán)境的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進(jìn)一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。

4.3.2.2.2加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。

4.3.2.2.3長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期提供數(shù)據(jù)支持。

4.3.2.3 NTIDs穩(wěn)定性研究試驗條件的選擇應(yīng)當(dāng)充分考慮其特性，確保涵盞生產(chǎn)、流通、使用過程中的實際存放條件。

4.3.2.4 NTIDs應(yīng)當(dāng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，對“臨用現(xiàn)配”的制劑或“多劑量包裝”開啟后，有一定的使用期限的制劑，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。

4.3.2.5對穩(wěn)定性試驗結(jié)果進(jìn)行分析評估時，應(yīng)當(dāng)考慮NTIDs原料藥和制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性的變化趨勢和批次間的質(zhì)量波動。

4.3.2.6如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示原料藥和制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性存在變化趨勢且批次間有一定的質(zhì)量波動，則應(yīng)采用統(tǒng)計分析的方法對這些差異進(jìn)行評估。應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注數(shù)據(jù)變化趨勢的合理性，數(shù)據(jù)發(fā)生異常變化的時間點及試驗條件等。

4.3.2.7進(jìn)行評估的定量指標(biāo)應(yīng)當(dāng)考慮活性成分的含量、含量均勻度、降解產(chǎn)物的水平、溶出度或釋放度及其他有關(guān)的質(zhì)量屬性。重點關(guān)注與參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)變化趨勢之間的差異。必要時，還應(yīng)關(guān)注質(zhì)量守恒原則、穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)波動和降解特性。

4.3.2.8根據(jù)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)分析的結(jié)果，持續(xù)完善NTIDs的處方、工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.3.2.9對會隨時間變化的定量指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析，具體方法參照ICH QIE或國家發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

4.3.2.10穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)應(yīng)充分分析，并通過統(tǒng)計分析的方法確定NTIDs的有效期。應(yīng)當(dāng)將平均曲線的95％單側(cè)或雙側(cè)置信限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的相交點所對應(yīng)的時間點作為有效期。如果分析結(jié)果表明批次間的波動較小，可將數(shù)據(jù)合并進(jìn)行整體分析評估。如果批次間的波動較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期應(yīng)當(dāng)依據(jù)其中最短時間確定。

注：P值是用來判定假設(shè)檢驗結(jié)果的一個參數(shù)，P值≤025說明假設(shè)檢驗的兩個批次間具有較大差異。P值的計算可參考統(tǒng)計分析方法的介紹。

4.4窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

4.4.1 NTIDs應(yīng)建立科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.4.2根據(jù)NTIDs的特性，并結(jié)合體內(nèi)外研究和臨床使用監(jiān)測數(shù)據(jù)，制定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

4.4.3 NTIDs質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)充分考慮活性成分的釋放行為。

4.4.3.1應(yīng)當(dāng)關(guān)注溶出度或釋放度等有可能與體內(nèi)藥物釋放量相關(guān)的有效成分限度控制范圍，特別是內(nèi)控范圍。

4.4.3.2按照《中華人民共和國藥典》四部0931溶出度與釋放度測定法要求，參考本文件的附錄A，并基于藥代動力學(xué)模型分析，充分考慮個體內(nèi)血藥濃度波動情況、藥物穩(wěn)定性情況和商業(yè)化生產(chǎn)控制需要，制定溶出度或釋放度等合理限度指標(biāo)。必要時應(yīng)設(shè)置多個時間點或溶出（釋放）度上限和下限來控制釋藥行為。

4.4.4 NTIDs質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)合理規(guī)定藥物有效成分含量控制范圍，特別是內(nèi)控范圍。

4.4.5按照《中華人民共和國藥典》四部0941含量均勻度檢查法和ICHQ6要求，見附錄B，并基于藥代動力學(xué)模型分析，充分考慮個體內(nèi)血藥濃度波動情況，藥物穩(wěn)定性情況和商業(yè)化生產(chǎn)控制要求，根據(jù)不同情況適度收緊NTIDs有效成分含量的控制范圍。

4.4.6含量分析方法的準(zhǔn)確度及精密度應(yīng)當(dāng)與限度要求相匹配。

4.4.7 NTIDs在制劑處方、工藝開發(fā)及相應(yīng)的驗證工作中應(yīng)當(dāng)重點評估含量均勻度。

4.4.7.1必要時建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)或含量均勻度檢查方法，并不得低于《中華人民共和國藥典》四部0941含量均勻度檢查法相應(yīng)要求。

4.4.7.2產(chǎn)品質(zhì)量回顧中應(yīng)當(dāng)重點關(guān)注批次間活性成分含量和/或含量均勻度、溶出（釋放）度、穩(wěn)定性等趨勢分析，設(shè)定放行標(biāo)準(zhǔn)，及時發(fā)現(xiàn)異常趨勢，開展調(diào)查和啟動糾正預(yù)防措施，持續(xù)提升產(chǎn)品質(zhì)量控制水平。

4.4.8應(yīng)當(dāng)對NTIDs開展持續(xù)性評價工作，跟蹤分析疑似藥物不良反應(yīng)與藥物質(zhì)量的相關(guān)性，對藥物質(zhì)量定期進(jìn)行回顧分析，持續(xù)更新和完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

附錄A

（規(guī)范性）

窄治療指數(shù)藥物溶出度與釋放度試驗方法的建立與驗證

A.1概述

A.1.1本附錄旨在為建立一個科學(xué)、耐用和具有適度區(qū)分力的溶出度或釋放度試驗方法提供技術(shù)指導(dǎo)，為溶出度或釋放度分析方法驗證提供通用性的規(guī)范。溶出度與釋放度試驗不僅是藥物研發(fā)和質(zhì)量控制的重要手段，而且在藥物全生命周期質(zhì)量管理中起到關(guān)鍵作用。

A.1.2溶出度或釋放度試驗分析方法驗證應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》四部9101分析方法驗證指導(dǎo)原則的要求。溶出度或釋放度的判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》四部0931溶出度與釋放度測定法。

A.1.3溶出度或釋放度試驗方法的建立應(yīng)主要考慮藥物本身的理化性質(zhì)、溶出介質(zhì)、溶出裝置和分析步驟等方面的內(nèi)容。

A.1.4良好的溶出度或釋放度試驗方法應(yīng)具有區(qū)分處方、生產(chǎn)工藝和生物利用度等因素顯著變化的能力。

A.1.5 NTIDs溶出度或釋放度試驗方法應(yīng)當(dāng)達(dá)到一定的精密度要求。

A.2適用范圍

A.2.1本附錄主要適用于口服固體制劑溶出度或釋放度試驗方法的建立和分析方法的驗證。其他劑型可根據(jù)具體情況，選擇合適的溶出裝置和溶出介質(zhì)，參考本附錄建立溶出度或釋放度試驗方法。

A.2.2未列入《中華人民共和國藥典》的其他溶出度或釋放度方法，研究者可參考本附錄和其他國家藥典，建立與制劑相適應(yīng)的溶出度或釋放度試驗方法。

A.3具體要求

A.3.1前期試驗的準(zhǔn)備

A.3.1.1前期試驗準(zhǔn)備應(yīng)重點關(guān)注原料藥溶解度和穩(wěn)定性、溶出介質(zhì)和體積以及溶出裝置的選擇。

A.3.1.2可根據(jù)原料藥的溶解度等性質(zhì)以及藥物在體內(nèi)的環(huán)境，選擇多種溶出介質(zhì)進(jìn)行研究。應(yīng)當(dāng)關(guān)注緩沖液或酸的濃度對藥物溶解度的影響。

A.3.1.3可使用介質(zhì)模擬胃液和腸液的組成，用于模擬制劑在體內(nèi)的溶出行為。

A.3.1.4應(yīng)當(dāng)確保藥物在溶出介質(zhì)中可以穩(wěn)定存在。如活性成分的降解不可避免，且降解可形成穩(wěn)定的降解物，應(yīng)測定降解產(chǎn)物或測定降解產(chǎn)物與藥物的總和。

A.3.1.5通常溶出介質(zhì)體積應(yīng)當(dāng)保持在《中華人民共和國藥典》各品種正文項下或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍內(nèi)，且應(yīng)當(dāng)滿足漏槽條件。

A.3.1.6NTIDs的溶出度或釋放度檢查一般不采用表面活性劑。如確需使用，則應(yīng)當(dāng)首選十二烷基硫酸鈉等常用表面活性劑。使用濃度應(yīng)當(dāng)選擇達(dá)到漏槽條件所需的最低濃度，應(yīng)關(guān)注不同來源的表面活性劑質(zhì)量可能會有差異。

A.3.1.7應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥物處方設(shè)計和制劑的體外行為選擇裝置，首選《中華人民共和國藥典》四部0931溶出度與釋放度測定法規(guī)定的裝置，見表A.1。

A.3.2試驗方法的建立

A.3.2.1脫氣

A.3.2.1.1常見的脫氣方法有加熱介質(zhì)、過濾和短時間抽真空。

A.3.2.1.2含有表面活性劑的介質(zhì)通常不需要脫氣。

A.3.2.1.3通常采用減少溶出介質(zhì)的表面張力降低溶解氣體對溶出過程的影響。

A.3.2.2沉降籃

使用槳法測定時，沉降籃常用于調(diào)整漂浮劑型的浮力，保持供試品在溶出杯底部或避免供試品粘附溶出杯（如薄膜衣片等），沉降籃應(yīng)當(dāng)與劑型相適應(yīng)。

A.3.2.3轉(zhuǎn)速

A.3.2.3.1對于普通膠囊或片劑，籃法常用轉(zhuǎn)速為50-100 r/min，槳法常用轉(zhuǎn)速為50或75 r/min，小杯法常用轉(zhuǎn)速為25～100 r/min。

A.3.2.3.2槳法和籃法通常不采用25-150 r/min以外的轉(zhuǎn)速。

A.3.2.3.3流池法的標(biāo)準(zhǔn)流速為4、8和16 mL/min。選擇其它流速應(yīng)提供依據(jù)。

A.3.2.4取樣時間點

A.3.2.4.1溶出取樣時間點一般是基于對溶出曲線的數(shù)據(jù)分析來確定的。

A.3.2.4.2對于在is min內(nèi)釋放85％以上的藥物，單點或崩解就可滿足要求。

A.3.2.4.3對于在約30～45 min內(nèi)才逐漸達(dá)到85％以上的藥物，通常需要足夠多的時間點來表征溶出行為。

A.3.2.4.4緩控釋制劑通常至少選擇三個時間點來確定體外釋放曲線，并要求藥物累積釋放量不少于80％。

A.3.2.5觀察

在方法建立過程中應(yīng)重點關(guān)注以下現(xiàn)象：

a）顆粒在溶出杯內(nèi)分布不均，如顆粒粘附在溶出杯壁上，在杯底有錐狀堆積現(xiàn)象，顆粒漂浮于介質(zhì)表面，薄膜衣片粘附在溶出杯上；

b）氣泡在容器內(nèi)、裝置上或單片制劑上，儀器上的光澤也可能是空氣的氣泡，當(dāng)評價介質(zhì)需要脫氣時，應(yīng)記錄觀察的內(nèi)容；

c）樣品搖晃或者旋轉(zhuǎn)，或溶出槳碰撞到樣品；

d）試驗結(jié)束，去掉攪拌設(shè)備，觀察顆粒是否粘附于槳或籃內(nèi)；

e）是否存在薄膜或類似的結(jié)構(gòu)；

f）在溶出介質(zhì)表面，是否存在大量的漂浮顆粒或塊狀物；

g）觀察崩解的速度；

h）緩釋包衣或腸溶包衣的復(fù)雜崩解；

I）樣品是否位于溶出杯的中心還是偏離中心，如果偏離中心，是否發(fā)生了粘附；

j）膠囊殼完全溶出或片劑崩解所需的時間。

A.3.2.6取樣

A.3.2.6.1取樣的位置必須符合《中華人民共和國藥典》四部0931溶出度與釋放度測定法的規(guī)定。

A.3.2.6.2當(dāng)轉(zhuǎn)速較慢時，如50 r/nun的籃法，應(yīng)當(dāng)注意在容器中的同一位置取樣。

A.3.2.6.3應(yīng)當(dāng)確定每一時間點是否進(jìn)行補(bǔ)液，一般不推薦補(bǔ)液，但當(dāng)不滿足漏槽條件時，則必須進(jìn)行補(bǔ)液。

A.3.2.6.4溶出介質(zhì)抽出放回，在整個時間點用于計算的體積是一樣的，但每一個樣品取出的藥物在計算時應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)去。

A.3.2.7清洗

A.3.2.7.1應(yīng)當(dāng)重點評估每次試驗之間的清洗是否充分。

A.3.2.7.2應(yīng)當(dāng)觀察容器壁上是否有吸附的殘留物。

A.3.2.8數(shù)據(jù)處理

A.3.2.8.1溶出結(jié)果通過累積溶出量和戚溶出速率表示。

A.3.2.8.2溶出度結(jié)果的計算見表A.2。

A.3.2.8.3溶出速率通常以指定試驗時間的標(biāo)示溶出百分?jǐn)?shù)來表示。

A.3.2.9溶出度試驗方法的評估

A.3.2.9.1溶出度試驗方法由儀器、溶出介質(zhì)和試驗條件組成。

A.3.2.9.2溶出度試驗方法應(yīng)當(dāng)靈敏度高、耐用性強(qiáng)、重復(fù)性好，可用于日常測定和方法轉(zhuǎn)移。

A.3.2.9.3篩選可以顯著提高方法區(qū)分力的溶出度試驗條件，如濃度、轉(zhuǎn)速和脫氣等。具有良好區(qū)分力的溶出度方法，應(yīng)當(dāng)能夠反映制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如輔料比例、粒徑大小、壓力等）的變化。

A.4分析

分析包括樣品處理和檢測兩個步驟

A.4.1樣品處理

A.4.1.1取出樣品后，需要進(jìn)行過濾以除去未溶解的顆粒，必要時進(jìn)一步處理樣品，以符合檢測要求。

A.4.1.2應(yīng)當(dāng)根據(jù)抽取溶出液的體積和需濾除微粒的量來選擇濾膜尺寸，不推薦對樣品進(jìn)行離心。

A.4.1.3如需要稀釋樣品，一般使用溶出介質(zhì)或流動相來稀釋樣品。

A.4.2檢測

A.4.2.1溶出樣品含量測定常用分光光度法或高效液相色譜法。

A.4.2.2分光光度計的比色皿光程一般為0.2-4cm。如果NTIDs的測定濃度較小時也可以使用光程較大的比色皿增加檢測靈敏度，注意藥物降解和輔料干擾。

A.4.2.3高效液相色譜法需考慮溶出介質(zhì)對色譜峰的影響。如果目標(biāo)峰響應(yīng)值較低，溶劑的干擾可能會影響響應(yīng)值的準(zhǔn)確度和精確度。如果進(jìn)樣量較大則影響會更為明顯。對照品溶液一般應(yīng)用溶出介質(zhì)稀釋至方法線性范圍內(nèi)的濃度。在某些情況下，樣品可以用流動相稀釋以改善峰形。

A.4.2.4對照品和樣品溶液應(yīng)在線性濃度范圍內(nèi)并用相同波長測定。

A.5自動化

A.5.1試驗的準(zhǔn)備、取樣、清洗建議采用自動化裝置。

A.5.2介質(zhì)一般通過稀釋濃溶液來制備，應(yīng)關(guān)注濃溶液的穩(wěn)定性以及稀釋液的均一性。

A.5.3取樣使用取樣針或者光纖取樣針，需要進(jìn)行充分的驗證以保證取樣針不對藥物的溶出速率產(chǎn)生顯著影響，取樣方式通常包括程序取樣和循環(huán)取樣。

A.5.3.1程序取樣體積應(yīng)充分考慮管路、試管和其它設(shè)備的死體積。

A.5.3.2循環(huán)取樣可以棄去也可保留取樣點間的管路溶液，應(yīng)當(dāng)考慮死體積和剩余溶液的影響。多個取樣時間點的取樣消耗可用等體積的新鮮介質(zhì)進(jìn)行補(bǔ)液。

A.6驗證

A.6.1溶出度方法的驗證包括分析方法和溶出過程的驗證。

A.6.2分析方法驗證包括準(zhǔn)確度、精密度（包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性，供試品溶液及對照品溶液的穩(wěn)定性。

A.6.3溶出過程是指藥物在溶出介質(zhì)中的溶出和取樣。溶出過程的驗證主要是評估供試品溶液制備的精密度和耐用性。

A.6.4分析方法的驗證和溶出過程的驗證可以同時進(jìn)行，驗證研究應(yīng)包含溶出曲線的時間點。

A.6.5根據(jù)研究階段或預(yù)期數(shù)據(jù)的要求不同，驗證參數(shù)和驗證要求會有所不同。

A.7判定標(biāo)準(zhǔn)

A.7.1判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)依據(jù)NTIDs特性，按照《中華人民共和國藥典》四部0931溶出度與釋放度測定法的要求制定。

A.7.2NTIDs溶出的試驗結(jié)果應(yīng)當(dāng)與臨床試驗結(jié)果相關(guān)，溶出試驗和判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)能區(qū)分臨床使用不可接受的批次。

A.7.3當(dāng)制劑處方和工藝過程發(fā)生顯著改變影響溶出度時，溶出度試驗和判定標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)當(dāng)能區(qū)分這些改變。

A.7.4對于NTIDs，必要時應(yīng)當(dāng)設(shè)置多個時間點或溶出（釋放）度上限來控制釋藥行為。

附錄B

（規(guī)范性）

窄治療指數(shù)藥物含量及含量均勻度限度設(shè)定

B.1概述

B.1.1藥物的含量限度一般需要根據(jù)藥物的性質(zhì)、商業(yè)化生產(chǎn)控制能力、測定方法的準(zhǔn)確度及臨床使用劑量要求綜合考慮，以制定一個合理可行、風(fēng)險可控的質(zhì)量控制范圍。

B.1.2基于NTIDs在臨床使用時，劑量或血藥濃度有小的差異就可能導(dǎo)致嚴(yán)重治療失敗和/或藥物不良反應(yīng)的特點，因此應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制限度范圍。

B.1.2.1根據(jù)藥代動力學(xué)模型分析，充分考慮個體內(nèi)血藥濃度變化情況、藥物穩(wěn)定性情況、產(chǎn)品批次間與批內(nèi)的含量差異情況，參考各國藥典相關(guān)品種標(biāo)準(zhǔn)及相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，合理制定NTIDs的有效成分含量控制范圍，詳見圖B.1。

B.1.2.2NTIDs仿制藥含量限度一般應(yīng)與參比制劑保持一致或收緊限度范圍。

B.2窄治療指數(shù)藥物含量測定方法的選擇和研究

B.2.1對于原料藥和制劑含量測定，應(yīng)選擇準(zhǔn)確度高、專屬性強(qiáng)、能穩(wěn)定反映產(chǎn)品質(zhì)量的方法。

B.2.2含量測定和有關(guān)物質(zhì)測定通?？梢赃x用同一種方法（如高效液相色譜法）。

B.2.3如采用的方法是《中華人民共和國藥典》收載方法，無需再驗證但需要進(jìn)行方法學(xué)確認(rèn)。

B.2.4如采用的方法非《中華人民共和國藥典》收載方法，則需要按照《中華人民共和國藥典》和相關(guān)指導(dǎo)原則的技術(shù)要求進(jìn)行方法學(xué)驗證，并符合要求。

B.2.5應(yīng)當(dāng)關(guān)注NTIDs特殊劑型的含量控制標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合商業(yè)化生產(chǎn)能力來合理制定，確保含量可以持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

B.2.6NTIDs注射劑需要過量灌裝的增量應(yīng)參考《中華人民共和國藥典》四部0102注射劑的相關(guān)要求。

B.2.7NTIDs制劑處方和工藝開發(fā)及相應(yīng)的驗證工作中，建議評估含量均勻度標(biāo)準(zhǔn)制定的必要性，必要時建立相關(guān)檢測方法。

8.2.8含量均勻度的限度，應(yīng)當(dāng)不低于《中華人民共和國藥典》四部0941含量均勻度檢查法的要求。