徐雙雙 趙煒 譚志勝

摘要目的：探討老年高血壓病人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG1）、可溶性信號素4D（sSema4D）、N末端腦利鈉肽前體（NTproBNP）表達(dá)及其與心室重構(gòu)的關(guān)系。方法：選取2019年5月—2022年6月收治的364例老年高血壓病人為高血壓組，364名健康老年人為對照組，高血壓組根據(jù)是否伴左心室肥厚（LVH）分為LVH組與無LVH組，比較各組NRG1、sSema4D、NTproBNP水平，應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析法分析NRG1、sSema4D、NTproBNP與左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、相對室壁厚度（RWT）的相關(guān)性，采用Logistic回歸分析高血壓合并LVH的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析NRG1、sSema4D、NTproBNP預(yù)測高血壓合并LVH的臨床價值。結(jié)果：高血壓組NRG1、sSema4D、NTproBNP高于對照組（P＜0.05）；LVH組病程、LVMI、RWT、NRG1、sSema4D、NTproBNP高于無LVH組（P＜0.05）；高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP與LVMI、RWT呈正相關(guān)（P＜0.01）；Logistic回歸分析顯示，病程、NRG1、sSema4D、NTproBNP均為高血壓合并LVH的獨立危險因素（P＜0.05）；NRG1、sSema4D、NTproBNP的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.725，0.752，0.811，三者聯(lián)合的AUC為0.929。結(jié)論：老年高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達(dá)均與心室重構(gòu)有關(guān)，可作為預(yù)測心室重構(gòu)的標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞高血壓；老年人；神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1；可溶性信號素4D；N末端腦利鈉肽前體；心室重構(gòu)

doi：10.12102/j.issn.16721349.2024.06.020

我國≥18歲人群高血壓患病率為25.2%，其中老年人群患病率高達(dá)49%左右，成為慢性心力衰竭、冠心病、腦卒中等心腦血管事件最常見誘因之一，極大危害病人生命健康［1］。高血壓可增加心臟前后負(fù)荷，引起心腔擴(kuò)大、左心室肥厚（leftventricularhypertrophy，LVH），即心室重構(gòu)［2］。目前已知高血壓和心室重構(gòu)均是心腦血管不良事件的獨立危險因素，當(dāng)兩者加權(quán)存在，將會顯著增加心腦血管事件與死亡的風(fēng)險，所以研究高血壓心室重構(gòu)具有重要意義［3］。神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin1，NRG1）在心血管和神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，NRG1可改善病人肺動脈壓與心室舒張功能，并與膿毒癥心功能不全的發(fā)生有關(guān)［45］?？扇苄孕盘査?D（solubilitysemaphorin4D，sSema4D）參與炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮損傷等過程，隨著擴(kuò)張型心肌病病人心功能惡化，其水平逐漸升高［6］。N末端腦利鈉肽前體（Nterminalprobrainnatriureticpeptide，NTproBNP）被認(rèn)為是心力衰竭的一個標(biāo)志物，治療后NTproBNP降低提示心臟重塑的逆轉(zhuǎn)和心室壁應(yīng)力的改善［78］。本研究主要探討老年原發(fā)性高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達(dá)及對心室重構(gòu)的影響，以期為臨床防治老年高血壓心臟靶血管損害提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年5月—2022年6月我院收治的364例老年高血壓病人（高血壓組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：老年高血壓診斷參考《老年高血壓的診斷與治療中國專家共識（2017版）》［9］；年齡≥65歲；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓；合并急性感染類疾病以及危及生命的急性疾病；癌癥；單基因遺傳性高血壓；原發(fā)性醛固酮增多癥病人。高血壓組，女175例，男189例；年齡65～89（73.22±4.09）歲；體質(zhì)指數(shù)19～26（23.49±1.06）kg/m2。另選取364名健康老年人為對照組，女180名，男184名；年齡65～90（73.58±4.14）歲；體質(zhì)指數(shù)19～26（23.52±1.13）kg/m2。兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2方法

1.2.1心室重構(gòu)評估

參考《亞洲高血壓合并左心室肥厚診治專家共識》［10］，將高血壓組根據(jù)是否伴LVH分為LVH組與無LVH組。

1.2.2NRG1、sSema4D、NTproBNP檢測

1）主要儀器與試劑：酶標(biāo)儀（美國Thamo公司S200型）；電化學(xué)發(fā)光免疫儀（RocheCobasE601型）；NRG1試劑盒（上海一研生物科技有限公司）；sSema4D試劑盒（上海信裕生物科技有限公司）；NTproBNP試劑盒（大連寶生物科技有限公司）。2）檢測方法：于就診時采集外周靜脈血5mL，12000r/min離心10min，分離血清。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清NRG1、sSema4D水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清NTproBNP水平。

1.2.3超聲心動圖檢測

采用超聲心動圖儀（PhilipsSONOS7500型），通過M型超聲心動圖、二維超聲心動圖、多普勒超聲心動圖評價心臟解剖結(jié)構(gòu)、功能，記錄左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度，計算左心室質(zhì)量指數(shù)（leftventricularmassindex，LVMI）、相對室壁厚度（relativewallthickness，RWT），其中LVMI（g/m2）＝{0.8×1.04×［（左心室舒張末期內(nèi)徑＋室間隔厚度＋左心室后壁厚度）3－左心室舒張末期內(nèi)徑3］＋0.6}/體表面積（m2），RWT＝（2×左心室后壁厚度）/左心室舒張末期內(nèi)徑。

1.3觀察指標(biāo)

1）比較高血壓組與對照組NRG1、sSema4D、NTproBNP水平。2）比較高血壓LVH組與無LVH組一般資料、NRG1、sSema4D、NTproBNP水平。3）分析高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達(dá)與LVMI、RWT的相關(guān)性。4）分析高血壓合并LVH的相關(guān)影響因素。5）分析NRG1、sSema4D、NTproBNP預(yù)測高血壓合并LVH的臨床價值。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。定性資料采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗。應(yīng)用Pearson相關(guān)性分析法分析NRG1、sSema4D、NTproBNP與LVMI、RWT的相關(guān)性，采用Logistic回歸分析高血壓合并LVH的相關(guān)影響因素，采用受試者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線分析NRG1、sSema4D、NTproBNP預(yù)測高血壓合并LVH的臨床價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1高血壓組與對照組NRG1、sSema4D、NTproBNP水平比較

高血壓組NRG1、sSema4D、NTproBNP水平高于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2LVH組與無LVH組一般資料、NRG1、sSema4D、NTproBNP比較

LVH組病程、收縮壓、LVMI、RWT、NRG1、sSema4D、NTproBNP高于無LVH組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表2。

2.3高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達(dá)與LVMI、RWT的相關(guān)性

高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP與LVMI呈正相關(guān)（r＝0.742，P＜0.01；r＝0.730，P＜0.01；r＝0.790，P＜0.01）；NRG1、sSema4D、NTproBNP與RWT呈正相關(guān)（r＝0.709，P＜0.01；r＝0.765，P＜0.01；r＝0.792，P＜0.01）。詳見圖1～圖6。

2.4高血壓合并LVH的影響因素分析

以高血壓病人是否合并LVH為因變量，納入年齡、性別、病程等一般資料以及NRG1、sSema4D、NTproBNP作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，病程、NRG1、sSema4D、NTproBNP均為高血壓合并LVH的獨立危險因素（P＜0.05）。詳見表3。

2.5NRG1、sSema4D、NTproBNP預(yù)測高血壓合并LVH的ROC曲線分析

繪制各指標(biāo)預(yù)測高血壓合并LVH的ROC曲線顯示，NRG1、sSema4D、NTproBNP的ROC曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）分別為0.725，0.752，0.811，三者聯(lián)合的AUC為0.929。詳見表4、圖7。

3討論

高血壓病人發(fā)生心室重構(gòu)的機(jī)制當(dāng)前尚未完全闡明，大多觀點認(rèn)為其發(fā)生與神經(jīng)體液調(diào)節(jié)、血流動力學(xué)改變、心血管組織相關(guān)旁分泌或自分泌因子等有關(guān)，深入、細(xì)化掌握高血壓心室重構(gòu)的機(jī)制，對早期預(yù)測其發(fā)生風(fēng)險、早期干預(yù)與預(yù)防等均具有積極意義［11］。

NRG1系表皮生長因子家族的一個成員，能通過旁分泌、自分泌途徑，調(diào)控心肌細(xì)胞存活、功能、結(jié)構(gòu)。NRG1能通過減少轉(zhuǎn)化生長因子β合成，抑制心肌纖維化，并能直接作用于心室，抑制室壁增厚，從而改善心室重構(gòu)［12］。給予外源性NRG1，可增強(qiáng)細(xì)胞周期活性，延緩心臟纖維化，并改善右心室壓力負(fù)荷幼鼠的心臟功能［13］。本研究結(jié)果顯示，高血壓組NRG1高于對照組，且并發(fā)LVH病人NRG1進(jìn)一步升高，這是高血壓病人一種適應(yīng)性或代償性改變，以應(yīng)對心臟前后負(fù)荷增加與心室增厚導(dǎo)致的心肌重量增加、心肌重構(gòu)。且NRG1越高，說明病人病情越嚴(yán)重，因此，NRG1與LVMI、RWT呈正相關(guān)。可見靶向NRG1，有望成為防治高血壓心室重構(gòu)的一個新靶點，為促進(jìn)病情良好轉(zhuǎn)歸提供了一個新思路。

sSema4D系跨膜糖蛋白分子，可結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、心肌細(xì)胞等表面的受體，參與免疫應(yīng)答、心肌細(xì)胞凋亡、血管新生等。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病人sSema4D高于健康人群。楊蕾等［14］研究顯示，高血壓合并LVH病人sSema4D高于未合并LVH病人，是高血壓病人發(fā)生心室重構(gòu)的相關(guān)影響因素。本研究還發(fā)現(xiàn)，sSema4D與LVMI、RWT呈正相關(guān)，即sSema4D越高，高血壓病人心室重構(gòu)越嚴(yán)重。目前尚未完全闡明sSema4D的詳細(xì)機(jī)制，結(jié)合資料分析，sSema4D升高可加重高血壓病人的血管內(nèi)皮功能障礙，影響病人血壓水平，并進(jìn)一步影響血流動力學(xué)，且sSema4D升高還與動脈粥樣硬化有關(guān)，可引起冠狀動脈狹窄、缺血，加重心肌損傷，從而導(dǎo)致高血壓心室重構(gòu)的發(fā)生［1516］。

NTproBNP與腦鈉肽濃度保持一致，當(dāng)心室容量負(fù)荷或心室壁壓力增大時，可迅速誘導(dǎo)心肌細(xì)胞合成腦鈉肽，以擴(kuò)張動脈，抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)的縮血管效應(yīng)，從而減輕心臟負(fù)荷［17］。本研究顯示，高血壓組NTproBNP高于對照組，與既往研究結(jié)果［18］一致。且本研究還發(fā)現(xiàn)，高血壓并發(fā)LVH病人NTproBNP高于無LVH病人，與LVH發(fā)生有關(guān)。Xie等［19］研究顯示，與無心室重構(gòu)病人相比，發(fā)生心室重構(gòu)病人NTproBNP顯著升高。白潔等［20］報道，NTproBNP與LVMI呈正相關(guān)，對判斷病人遠(yuǎn)期發(fā)生心肌重構(gòu)具有一定價值，本研究結(jié)論與之相似，因此，臨床可通過檢測高血壓病人NTproBNP對病人發(fā)生心室重構(gòu)的風(fēng)險進(jìn)行評估，從而進(jìn)一步指導(dǎo)高血壓病人的治療，促進(jìn)預(yù)后的改善。

由于NRG1、sSema4D、NTproBNP均與高血壓合并LVH相關(guān)，故本研究進(jìn)行了ROC曲線分析，結(jié)果顯示，NRG1、sSema4D、NTproBNP的AUC分別為0.725，0.752，0.811，三者聯(lián)合的AUC為0.929，提示單一指標(biāo)中NTproBNP預(yù)測高血壓心室重構(gòu)的價值最高，將三者聯(lián)合能進(jìn)一步提高預(yù)測價值，因此，建議臨床聯(lián)合檢測，以保證預(yù)測的可靠性。關(guān)楊等［21］的研究顯示，NTproBNP預(yù)測慢性心力衰竭病人心室重構(gòu)的AUC為0.951，本研究AUC與之不同，可見在不同疾病中，NTproBNP的預(yù)測價值不同，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意。

綜上所述，老年高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達(dá)均與心室重構(gòu)有關(guān)，聯(lián)合檢測可作為預(yù)測心室重構(gòu)的標(biāo)志物，為臨床防治心室重構(gòu)以及心力衰竭提供參考。

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（收稿日期：20221107）

（本文編輯郭懷?。?/p>

基金項目云南省衛(wèi)生健康委基金項目（No.ZX20191021）

作者單位中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二〇醫(yī)院（昆明650000）

通訊作者譚志勝，Email：nacheysmeigh@21cn.com

引用信息徐雙雙，趙煒，譚志勝.老年高血壓病人NRG1、sSema4D、NTproBNP表達(dá)及其與心室重構(gòu)的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（6）：10721076.