[摘要]"目的"探討復(fù)合阿芬太尼時(shí)丙泊酚或環(huán)泊酚抑制人工流產(chǎn)術(shù)中體動反應(yīng)的半數(shù)有效劑量。方法"選擇2021年10月-2022年4月在嘉興市第二醫(yī)院婦科手術(shù)中心行擇期無痛人工流產(chǎn)術(shù)的患者，年齡18～35歲，體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）18～28kg/m2，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American"Society"of"Anesthesologists，ASA）分級為I或II級，胎兒年齡lt;10周，初次妊娠或無經(jīng)陰道分娩史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組：丙泊酚組（P組）和環(huán)泊酚組（C組）。麻醉誘導(dǎo)時(shí)靜脈注射阿芬太尼后給予改良序貫法設(shè)定劑量的丙泊酚或環(huán)泊酚，若術(shù)中患者出現(xiàn)肢體不自主運(yùn)動并影響術(shù)者手術(shù)操作且需追加麻醉藥物即判定為陽性反應(yīng)，并且靜脈追加丙泊酚或環(huán)泊酚0.5mg/kg或0.1mg/kg，下一例患者丙泊酚或環(huán)泊酚增加一個劑量梯度。反之則下一例患者丙泊酚或環(huán)泊酚減少一個劑量梯度，相鄰患者的丙泊酚或環(huán)泊酚劑量梯度分別為0.5mg/kg和0.1mg/kg。采用Probit回歸分析法計(jì)算丙泊酚和環(huán)泊酚的50%有效劑量（median"effective"dose，ED50）、95%有效劑量（95%"effective"dose，ED95）及相應(yīng)的置信區(qū)間（confidence"interval，CI）。結(jié)果"P組丙泊酚抑制人工流產(chǎn)術(shù)中體動反應(yīng)的ED50（95%CI）為1.815（1.315～2.319）mg/kg，ED95（95%CI）為2.901（2.368～6.447）mg/kg；C組環(huán)泊酚抑制體動反應(yīng)的ED50（95%CI）為0.381（0.279～0.484）mg/kg，ED95（95%CI）為0.613（0.501～1.344）mg/kg，兩者對應(yīng)的等效比值為4.76（4.71～4.79）。結(jié)論"復(fù)合阿芬太尼時(shí)環(huán)泊酚抑制人工流產(chǎn)術(shù)中體動反應(yīng)的效價(jià)大于丙泊酚。

[關(guān)鍵詞]"阿芬太尼；環(huán)泊酚；人工流產(chǎn)術(shù)；半數(shù)有效劑量

[中圖分類號]"R614""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.14.019

Median"effective"dose"of"propofol"or"cyclopofol"combined"with"alfentanil"in"inhibiting"body"movement"response"during"induced"abortion

XU"Hai，"ZHU"Tinging，"ZHOU"Hongmei

Department"of"Anesthesiology，"the"Second"Hospitalnbsp;of"Jiaxing，"Jiaxing"314000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"median"effective"dose"of"propofol"or"cyclopofol"combined"with"alfentanil"in"inhibiting"body"movement"response"during"induced"abortion."Methods"From"October"2021"to"April"2022，patients"aged"18-35"years，"body"mass"index"（BMI）"18-28"kg/m2，"American"Society"of"Anesthesologists"（ASA）"I"or"II，"fetal"age"lt;10"weeks，"first"pregnancy"or"no"history"of"vaginal"delivery"were"selected"for"elective"painless"induced"abortion"in"Gynecological"Surgery"Center"of"the"Second"Hospital"of"Jiaxing.Patients"were"divided"into"2"groups"using"a"random"number"table"method："propofol"group"（group"P）"and"cyclopofol"group"（group"C）."During"anesthesia"induction，"intravenous"injection"of"alfentanil"was"followed"by"administration"of"propofol"or"cyclopofol"with"a"dose"set"by"the"modified"sequential"method."If"the"patient"had"involuntary"limb"movement"during"surgery"and"affected"the"operation"of"the"operator"and"needed"additional"anesthetic"drugs，"it"was"judged"as"a"positive"reaction，"and"intravenous"propofol"or"cyclopofol"0.5mg/kg"or"0.1mg/kg"was"added，"and"the"next"patient’s"propofol"or"cyclopofol"was"increased"by"a"dose"gradient."Conversely，"the"next"patient"was"given"a"dose"gradient"of"0.5mg/kg"propofol"or"0.1mg/kg"cyclopofol，"respectively."Probit"regression"analysis"was"used"to"calculate"the"median"effective"dose"（ED50），"95%"effective"dose"（ED95）"and"corresponding"confidence"interval"（CI）"of"propofol"and"cyclopofol."Results"The"ED50"（95%CI）"and"ED95"（95%CI）"of"propofol"in"group"P"were"1.815"（1.315-2.319）"mg/kg"and"2.901"（2.368-6.447）"mg/kg，"respectively."The"ED50"（95%CI）"and"ED95"（95%CI）"of"cyclopofol"in"group"C"were"0.381"（0.279-0.484）"mg/kg"and"0.613"（0.501-1.344）"mg/kg，"respectively，"and"the"equivalent"ratio"of"the"two"was"4.76"（4.71-4.79）."Conclusion"The"potency"of"ciprofol"in"inhibiting"movement"response"during"induced"abortion"is"greater"than"that"of"propofol.

[Key"words]"Alfentanil;"Cyclopofol;"Induced"abortion;"Median"effective"dose

人工流產(chǎn)術(shù)是臨床上終止意外妊娠的常規(guī)措施，但手術(shù)操作會讓女性產(chǎn)生焦慮和恐懼心理以及難受忍受的不適感；隨著手術(shù)室外麻醉技術(shù)的發(fā)展和舒適化醫(yī)療的普及，無痛人工流產(chǎn)術(shù)已成為越來越多女性的首選[1-3]。丙泊酚因其起效和代謝迅速，鎮(zhèn)靜效果確切而廣泛應(yīng)用于無痛人工流產(chǎn)術(shù)，但丙泊酚也存在易誘發(fā)呼吸循環(huán)抑制、注射痛及蘇醒延遲等不良反應(yīng)，增加手術(shù)室外麻醉風(fēng)險(xiǎn)，降低患者和手術(shù)醫(yī)生的滿意度[4-5]。環(huán)泊酚是我國自主研發(fā)的靜脈麻醉藥，與丙泊酚相比存在多種優(yōu)勢，已廣泛應(yīng)用于無痛內(nèi)鏡診療[6-7]。在手術(shù)室外麻醉實(shí)踐中常常將丙泊酚與小劑量阿片類藥物配伍以減少丙泊酚用量，但環(huán)泊酚與小劑量阿片類藥物復(fù)合應(yīng)用的麻醉效果尚未探討[8]。本試驗(yàn)擬探究復(fù)合阿芬太尼時(shí)丙泊酚或環(huán)泊酚抑制人工流產(chǎn)術(shù)中體動反應(yīng)的量效關(guān)系，以期為臨床用藥策略提供參考。

1""資料與方法

1.1""一般資料

選取2021年10月至2022年4月在嘉興市第二醫(yī)院婦科手術(shù)中心行擇期無痛人工流產(chǎn)術(shù)的患者62例，年齡18～35歲，體質(zhì)量指數(shù)（body"mass"index，BMI）18～28kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American"Society"of"Anesthesologists，ASA）Ⅰ或Ⅱ級；②胎兒年齡lt;10周；③初次妊娠或無經(jīng)陰道分娩史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重臟器功能障礙；②藥物濫用史；③認(rèn)知功能不全；④對相關(guān)藥物或成分過敏；⑤急性上消化道出血；⑥對相關(guān)藥物或成分過敏；⑦嚴(yán)重器官功能障礙；⑧藥物濫用史；⑨過去3個月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)時(shí)間超過10min。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為2組：丙泊酚組（P組，n=30）和環(huán)泊酚組（C組，n=32）。本研究經(jīng)嘉興市第二醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：JXEY-ZFYJ036），所有患者均簽署知情同意書。

1.2""治療方法

患者術(shù)前禁食8h、禁飲2h，入室后開放一側(cè)上肢靜脈通路后取截石位，經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧（氧流量為3～5L/min），連續(xù)監(jiān)測心電圖（electrocardiogram，ECG）、心率（heart"rate，HR）、呼吸頻率（respiration"rate，RR）和血氧飽和度（blood"oxygen"saturation"of"pulse，SpO2），間斷測量血壓（blood"pressure，BP）。待患者生命體征平穩(wěn)后記錄基礎(chǔ)值并進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，靜脈緩慢注射鹽酸阿芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司）10μg/kg[9]。30s后P組患者靜脈緩慢注射根據(jù)改良序貫法設(shè)定劑量的丙泊酚（西安力邦制藥有限公司），C組患者靜脈緩慢注射根據(jù)改良序貫法設(shè)定劑量的環(huán)泊酚（遼寧海思科制藥有限公司），待患者睫毛反射消失且改良警覺鎮(zhèn)靜評分（modified"observer’s"assessment"of"alertness"and"sedation，MOAA/S）為0分后行人工流產(chǎn)術(shù)。所有手術(shù)操作均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的婦科醫(yī)生進(jìn)行進(jìn)行。當(dāng)SpO2lt;93%時(shí)增加吸入氧流量并托起患者下頜，并判定為發(fā)生低氧血癥。若SpO2lt;85%、RRlt;8次/分，且經(jīng)過上述處理無效時(shí)則進(jìn)行面罩加壓通氣，并判定為發(fā)生呼吸抑制。若SpO2進(jìn)一步降低且上述處理無效，則行緊急氣管插管機(jī)械通氣。圍麻醉期平均動脈壓（mean"arterial"pressure，MAP）降低幅度gt;基線值的20%或收縮壓（systolic"blood"pressure，SBP）lt;90mmHg（1mmHg=0.133kPa），則靜脈推注麻黃堿（西南藥業(yè)股份有限公司）6mg，并判定為發(fā)生低血壓。若HRlt;55次/分，則靜脈推注阿托品（天津金耀藥業(yè)有限公司）0.25mg，并判定為發(fā)生心動過緩?；颊咝g(shù)畢送至恢復(fù)室，待患者意識完全清醒且生命體征平穩(wěn)，達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)后即可家屬陪同離院。

1.3""序貫方法

采用改良Dixon序貫法，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果及相關(guān)研究設(shè)定丙泊酚和環(huán)泊酚的初始劑量分別為2mg/kg和0.4mg/kg[1，10-12]。下一例患者的丙泊酚或環(huán)泊酚給藥劑量由上一例患者是否出現(xiàn)體動反應(yīng)決定，相鄰患者的丙泊酚或環(huán)泊酚間隔劑量分別為0.5mg/kg和0.1mg/kg。在手術(shù)操作過程中患者肢體不自主運(yùn)動并影響術(shù)者手術(shù)操作且需追加麻醉藥物即判定為陽性反應(yīng)，靜脈追加丙泊酚或環(huán)泊酚0.5"mg/kg或0.1mg/kg，下一例患者丙泊酚或環(huán)泊酚增加一個劑量梯度。若在手術(shù)操作過程中患者未出現(xiàn)影響手術(shù)操作的體動反應(yīng)則判定為陰性反應(yīng)，下一例患者丙泊酚或環(huán)泊酚減少一個劑量梯度。直至出現(xiàn)9個陰性、陽性反應(yīng)交叉出現(xiàn)時(shí)即終止研究。

1.4""觀察指標(biāo)

記錄誘導(dǎo)時(shí)間（從麻醉誘導(dǎo)開始至MOAA/S評分為0分的時(shí)間）、蘇醒時(shí)間（從手術(shù)結(jié)束到MOAA/S評分≥4分的時(shí)間）、離院時(shí)間（從手術(shù)結(jié)束至患者自行離開醫(yī)院的時(shí)間）。記錄患者圍麻醉期低血壓、心動過緩、低氧血癥、呼吸抑制、注射痛、惡心、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.5""統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS"26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，采用卡方檢驗(yàn)。采用Probit回歸分析法計(jì)算丙泊酚或環(huán)泊酚的ED50、ED95及相應(yīng)的95%CI。采用GraphPad"Prism"9軟件繪制序貫試驗(yàn)圖和劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線圖。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2""結(jié)果

2.1""一般資料比較

本研究采用改良Dixon序貫法，出現(xiàn)9個陰性、陽性反應(yīng)交叉點(diǎn)時(shí)兩組共納入患者62例，其中P組患者30例，平均年齡（26.73±4.98）歲，平均BMI（22.37±2.21）kg/m2，妊娠時(shí)間（49.90±4.67）d，手術(shù)時(shí)間（11.80±1.91）min；C組患者32例，平均年齡（27.75±3.76）歲，平均BMI（22.70±2.07）kg/m2，妊娠時(shí)間（51.09±3.72）d，手術(shù)時(shí)間（11.37±1.12）min。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2""改良序貫圖及劑量-效應(yīng)曲線

P組丙泊酚抑制體動反應(yīng)的ED50為1.815mg/kg（95%CI：1.315～2.319），ED95為2.901mg/kg（95%CI：2.368～6.447）；C組環(huán)泊酚抑制體動反應(yīng)的ED50為0.381mg/kg（95%CI：0.279～0.484），ED95為0.613mg/kg（95%CI：0.501～1.344），圖1、圖2。

3""討論

每年全球有近5600萬人次接受人工流產(chǎn)術(shù)，無痛人工流產(chǎn)術(shù)中擴(kuò)張宮頸及刮吸子宮內(nèi)膜等操作均會對患者產(chǎn)生極大的不適和刺激，導(dǎo)致患者術(shù)中出現(xiàn)不自主體動反應(yīng)從而影響手術(shù)操作及進(jìn)程，嚴(yán)重者可導(dǎo)致人工流產(chǎn)綜合征的發(fā)生，威脅患者生命安全[13]。丙泊酚是目前臨床實(shí)踐中最常用的靜脈麻醉藥，麻醉誘導(dǎo)和術(shù)后蘇醒迅速，但是丙泊酚無鎮(zhèn)痛作用，并且呈劑量依賴性的呼吸循環(huán)抑制，因而常常與阿片類藥物聯(lián)合使用以增強(qiáng)麻醉和鎮(zhèn)痛效果[14-15]。環(huán)泊酚是在丙泊酚基礎(chǔ)上修飾而來的2，6-雙取代苯酚衍生物，因而其靜脈麻醉作用機(jī)制、藥代學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)類似于丙泊酚，已有多項(xiàng)研究表明環(huán)泊酚麻醉效果不劣于丙泊酚[6，16]。

改良序貫法是臨床用于研究藥物量-效關(guān)系的敏感參數(shù)，可以在節(jié)約樣本量的情況下確定藥物的ED50和ED95[17-18]。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)和相關(guān)研究，設(shè)置丙泊酚和環(huán)泊酚的初始劑量分別為2mg/kg和0.4"mg/kg，探究復(fù)合阿芬太尼時(shí)抑制人工流產(chǎn)術(shù)中體動反應(yīng)的半數(shù)有效劑量。本研究中62例患者均完成試驗(yàn)，其中P組15例體動反應(yīng)陽性，15例體動反應(yīng)陰性；C組16例體動反應(yīng)陽性，16例體動反應(yīng)陰性。復(fù)合阿芬太尼10μg/kg時(shí)丙泊酚抑制人工流產(chǎn)術(shù)中體動反應(yīng)的ED50為1.815（95%CI：1.315～2.319）mg/kg，ED95為2.901（95%CI：2.368～6.447）mg/kg；環(huán)泊酚抑制患者體動反應(yīng)的ED50為0.381（95%CI：0.279～0.484）mg/kg，ED95為0.613（95%CI：0.501～"1.344）mg/kg。本研究顯示兩者對應(yīng)的等效比值為4.76（95%CI：4.71～4.79），這與三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果相一致[19]。

本項(xiàng)研究存在以下局限性：首先，本研究僅納入正常BMI患者，關(guān)于丙泊酚及環(huán)泊酚在肥胖患者無痛人工流產(chǎn)術(shù)中的半數(shù)有效劑量需要未來進(jìn)一步的研究；其次，本研究僅納入初次妊娠及無陰道分娩史的患者，未能探究既往人工流產(chǎn)術(shù)及陰道分娩對于丙泊酚或環(huán)泊酚抑制體動反應(yīng)半數(shù)有效劑量的影響；最后，本研究未收集患者及手術(shù)醫(yī)生的滿意度評分，未研究誘導(dǎo)后宮頸松弛度的差異，這些均需要未來開展進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張曉琴，"詹銳，"彭麗君，"等."納布啡抑制無痛人工流產(chǎn)術(shù)后宮縮痛的半數(shù)有效劑量[J]."臨床麻醉學(xué)雜志，"2021，"37（3）："253–256.

[2] 曹建軍，"高芳芳，"李小剛，"等."無痛人工流產(chǎn)術(shù)中不同劑量噴他佐辛或舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚麻醉效果比較[J]."中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，"2020，"28（9）："1372–1374.

[3] 林興喆，"陳啟忠，"李君，"等."無痛人流術(shù)中應(yīng)用地佐辛與舒芬太尼對患者呼吸功能的影響[J]."中國婦幼保健，"2021，"36（13）："3040–3042.

[4] BAKHTIARI"E，"MOUSAVI"SH，"GHARAVI"FARD"M."Pharmacological"control"of"pain"during"propofol"injection："A"systematic"review"and"meta-analysis[J]."Expert"Rev"Clin"Pharmacol，"2021，"14（7）："889–899.

[5] SNEYD"J"R，"ABSALOM"A"R，"BARENDS"C，"et"al."Hypotension"during"propofol"sedation"for"colonoscopy："A"retrospective"exploratory"analysis"and"meta-analysis[J]."Br"J"Anaesth，"2022，"128（4）："610–622.

[6] TENG"Y，"OU"M，"WANG"X，"et"al."Efficacy"and"safety"of"ciprofol"for"the"sedation/anesthesia"in"patients"undergoing"colonoscopy："Phase"IIa"and"IIb"multi-center"clinical"trials[J]."Eur"J"Pharm"Sci，"2021，"164："105904.

[7] 環(huán)泊酚臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見專家小組."環(huán)泊酚臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見[J]."中華麻醉學(xué)雜志，"2021，"41（2）："129–132.

[8] 趙銀潔，"王伍超，"陳揚(yáng)，"等."阿片類鎮(zhèn)痛藥復(fù)合異丙酚在無痛胃鏡檢查麻醉中的應(yīng)用比較[J]."國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，"2012，"33（8）："513–516.

[9] 李雙鳳，"紀(jì)星星，"陳帥，"等."復(fù)合阿芬太尼時(shí)瑞馬唑侖抑制人工流產(chǎn)術(shù)體動反應(yīng)的半數(shù)有效劑量[J]."臨床麻醉學(xué)雜志，"2023，"39（2）："211–213.

[10] 沈燕平，"殷利軍，"莊文明."小劑量艾司氯胺酮預(yù)防無痛人工流產(chǎn)患者丙泊酚注射痛的效果[J]."臨床麻醉學(xué)雜志，"2022，"38（12）："1269–1273.

[11] 陳海亭，"孟慶香."阿芬太尼復(fù)合環(huán)泊酚在無痛取卵術(shù)中的半數(shù)有效量及95%有效量[J]."國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，"2023，"44（4）："390–393.

[12] 黃鳳南，"崔珊珊，"徐城，"等."環(huán)泊酚聯(lián)合小劑量舒芬太尼在門診無痛胃腸鏡檢查中的麻醉效果與安全性研究[J]."國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志，"2022，"43（6）："616–620.

[13] SEDGH"G，"BEARAK"J，"SINGH"S，"et"al."Abortion"incidence"between"1990"and"2014："global，"regional，"and"subregional"levels"and"trends[J]."Lancet，"2016，"388（10041）："258–267.

[14] 賴萍，"陳國琴，"陳琳."納布啡和地佐辛分別復(fù)合丙泊酚用于無痛人流術(shù)的臨床觀察[J]."當(dāng)代醫(yī)學(xué)，"2021，"27（7）："11–13.

[15] 胡永平."小劑量舒芬太尼復(fù)合丙泊酚用于無痛人流麻醉對患者血流動力學(xué)的影響及安全性分析[J]."現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究（電子版），"2020，"4（14）："65–67.

[16] ZENG"Y，"WANG"D"X，"LIN"Z"M，"et"al."Efficacy"and"safety"of"HSK3486"for"the"induction"and"maintenance"of"general"anesthesia"in"elective"surgical"patients："a"multicenter，"randomized，"open-label，"propofol-controlled"phase"2"clinical"trial[J]."Eur"Rev"Med"Pharmacol"Sci，"2022，"26（4）："1114–1124.

[17] DIXON"W"J."Staircase"bioassay："the"up-and-down"method[J]."Neurosci"Biobehav"Rev，"1991，"15（1）："47–50.

（收稿日期：2023–08–08）

（修回日期：2024–03–28）