韓佳輝，朱富祥

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.嘉興市第一醫(yī)院，浙江 嘉興 314000；3.嘉興市中醫(yī)院，浙江 嘉興 314000）

幾乎一半的女性在一生中會(huì)經(jīng)歷有癥狀的尿路感染（UTI）。尿路感染主要由尿路致病性大腸桿菌（UPEC）引起。急性和復(fù)發(fā)性尿路感染通常用抗生素治療，但抗生素耐藥菌株的出現(xiàn)限制了其療效。不斷增加的抗生素耐藥率凸顯了對(duì)新療法的需求。在一些主要的國(guó)際協(xié)會(huì)，如：美國(guó)和加拿大泌尿外科協(xié)會(huì)及泌尿動(dòng)力學(xué)、女性盆腔醫(yī)學(xué)和泌尿生殖系統(tǒng)重建協(xié)會(huì)制定的最新指南[1]以及一些研究中[2-3]都強(qiáng)調(diào)，限制抗生素使用和對(duì)與細(xì)菌載量或泌尿病原體毒力機(jī)制相互作用的分子進(jìn)行研究對(duì)UTI 治療的重要性。在這些分子中，多項(xiàng)研究[4-7]已經(jīng)鑒定出D-甘露糖。研究表明，補(bǔ)充D-甘露糖可能是一種有前途的替代或補(bǔ)充療法，尤其是作為復(fù)發(fā)性尿路感染的預(yù)防。當(dāng)通過(guò)尿液排出時(shí)，D-甘露糖可能會(huì)抑制大腸桿菌附著在尿路上皮并引起感染。本研究即對(duì)尿路感染的流行病學(xué)、病因及D-甘露糖在尿路感染中對(duì)FimH 的抗粘連作用進(jìn)行論述。

1 尿路感染

尿路感染是臨床上最常見(jiàn)的細(xì)菌感染，而且患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。雖然男性和女性都可能患上尿路感染，但由于男女身體解剖結(jié)構(gòu)（如女性尿道較短，細(xì)菌更容易到達(dá)膀胱）和生活行為因素的不同，女性中更容易發(fā)生尿路感染。尿路感染患病率的飆升與14 ～24 歲的年輕女性增多有關(guān)，而在65 歲以上女性中的患病率約為20%，占總?cè)丝诘?1%[8]。當(dāng)病原微生物（主要是細(xì)菌）侵入尿路，導(dǎo)致炎癥和感染時(shí)，就會(huì)發(fā)生尿路感染。尿路感染可根據(jù)泌尿道的不同部位，分為上尿路感染與下尿路感染，最常見(jiàn)的尿路感染類(lèi)型是下尿路感染，主要累及膀胱，可引發(fā)膀胱炎。然而，如果不及時(shí)治療或感染擴(kuò)散，可能會(huì)發(fā)展為上尿路感染，累及腎臟，從而發(fā)展為腎盂腎炎。尿路感染可引起多種癥狀，包括尿頻、尿痛、持續(xù)尿意、尿混濁或血尿以及下腹部不適。

尿路感染的致病菌包括革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌以及真菌，其中以革蘭陰性菌（占比78.51%）為主[9]，在革蘭陰性菌中又以UPEC（發(fā)病率約為65%）最為常見(jiàn)[10]。UPEC 是大腸桿菌菌株，它們脫離了腸道菌群的共生狀態(tài)，在尿道中生長(zhǎng)和持續(xù)存在，并表現(xiàn)出多種毒力因子和策略，這使得它們能夠感染并引起尿道疾病。這些大腸桿菌菌株始終與尿路致病性相關(guān)，被稱(chēng)為UPEC。它們具有特定的毒力因子，可通過(guò)黏附尿路上皮細(xì)胞引起感染；最常見(jiàn)表達(dá)的毒力因子是1 型菌毛。1型菌毛由Fim 蛋白組成，原纖維尖端有FimH 黏附分子，F(xiàn)imH 與尿路上皮的相互作用也被認(rèn)為啟動(dòng)信號(hào)級(jí)聯(lián)，促進(jìn)UPEC 侵襲尿路上皮[11]。該附著激活信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白重排，最終導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)化到上皮的傘狀細(xì)胞中[12]。囊泡UPEC 可以被細(xì)胞內(nèi)的先天免疫系統(tǒng)識(shí)別，并通過(guò)胞吐作用輸送到膀胱，在那里它們暴露于中性粒細(xì)胞并被破壞。然而，UPEC 菌株采用多種策略來(lái)逃避宿主免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌群落（IBC）的形成；這使得細(xì)菌能夠繁殖、成熟并感染其他細(xì)胞[13-14]。此外，IBC 的形成可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的感染或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)椴≡w可能仍然隱藏在尿上皮細(xì)胞內(nèi)。

2 D-甘露糖的作用機(jī)制

對(duì)D-甘露糖和尿路感染的研究可以追溯到20 世紀(jì)70 年代。D-甘露糖作為膳食補(bǔ)充劑在全球銷(xiāo)售，主要目標(biāo)是作為獨(dú)立產(chǎn)品或與蔓越莓提取物或益生菌組合支持泌尿道健康。

由于D-甘露糖在結(jié)構(gòu)上與尿路上皮糖蛋白受體（如尿斑蛋白）的結(jié)合位點(diǎn)相似，因此尿液中足夠濃度的D-甘露糖可以導(dǎo)致FimH 粘附素飽和并阻止細(xì)菌與尿路上皮糖蛋白受體結(jié)合。D-甘露糖與Ⅰ型菌毛尖端結(jié)合并使粘附素FimH 飽和，從而防止細(xì)菌粘附到尿路上皮[15-16]。D-甘露糖對(duì)FimH 的飽和在理論上可以通過(guò)阻止信號(hào)級(jí)聯(lián)的誘導(dǎo)來(lái)阻止這種入侵。雖然大多數(shù)圍繞Ⅰ型菌毛和尿路感染的研究都集中在大腸桿菌上，然而Ⅰ型菌毛已在其他腸桿菌科中被記錄，包括肺炎克雷伯菌、福氏志賀菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌、黏質(zhì)沙雷氏菌和陰溝腸桿菌等，其中許多都是常見(jiàn)的尿路感染病原體。

3 D-甘露糖的基礎(chǔ)研究

在Scribano 及其同事[17]的研究中證明了D-甘露糖不會(huì)對(duì)UPEC 代謝或細(xì)菌生長(zhǎng)產(chǎn)生影響，也不會(huì)干擾抗生素的活性。這支持了D-甘露糖在尿路感染管理中的適用性。多項(xiàng)研究表明，天然存在的甘露糖或甘露糖的衍生物可以抑制大腸桿菌FimH 與尿路細(xì)胞表面高甘露糖蛋白的結(jié)合[18-21]。Hung 等人的結(jié)構(gòu)分析揭示了FimH可以在主要?dú)滏I影響復(fù)合物的深口袋中包膜甘露糖分子[20]。Bouckaert 等人證明甘露糖與FIMH 的親和力非常高，尤其是與其他單糖（比果糖多15 倍，比葡萄糖多4000 倍）相比[20]。動(dòng)物試驗(yàn)表明，尿液中的游離D-甘露糖，即使是低濃度（＜20 μg/mL）也可以抑制Ⅰ型菌毛介導(dǎo)的細(xì)菌黏附到豬尿道黏膜上[22]。Michaels 等人進(jìn)行的一項(xiàng)大鼠研究證明，注射糖類(lèi)（D-甘露糖或D-葡萄糖）一天后即可達(dá)到對(duì)菌尿的有益效果，其功效取決于注射劑量和大腸桿菌的數(shù)量[23]。在小鼠中進(jìn)行的研究顯示了小分子量FimH 拮抗劑、甘露糖苷用于尿路感染治療的潛力。庫(kù)蘇馬諾等人在慢性膀胱炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組（磷酸鹽緩沖鹽水）相比，口服活性FimH拮抗劑6 小時(shí)后可減少尿道中UPEC 的定植。用抗生素治療的小鼠其 UPEC 濃度高于接受FimH 拮抗劑治療的小鼠[24]。這一發(fā)現(xiàn)可能表明FimH 拮抗劑比甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（一種抗生素）治療UTI 的時(shí)間更短、更有效。

4 D-甘露糖在尿路感染中的應(yīng)用

在Kranj?ec B 等人的研究中[25]，將復(fù)發(fā)性尿路感染的女性參與者隨機(jī)分為三組。第一組每天服用2 克粉狀D-甘露糖 （n=103），第二組每天服用50 mg 呋喃妥因 （n=103），第三組在6 個(gè)月內(nèi)未接受任何預(yù)防措施（n=102）。研究結(jié)果表明，D-甘露糖和呋喃妥因均顯著降低了尿路感染的風(fēng)險(xiǎn)，并且D-甘露糖組的副作用風(fēng)險(xiǎn)較低。由此可見(jiàn)D-甘露糖有助于預(yù)防尿路感染。在Domenici[26]等人報(bào)告了一項(xiàng)觀察性前瞻性研究。該研究總共包括43 名患有急性膀胱炎的女性。D-甘露糖初始每天給藥兩次，持續(xù)3 天，然后每天給藥一次，持續(xù)10 天。使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的問(wèn)卷（UTISA）對(duì)患者的癥狀、治療效果和生活質(zhì)量（QoL）進(jìn)行臨床評(píng)估。D 甘露糖治療后和治療開(kāi)始前相比，大多數(shù)患者的平均UTISA 分?jǐn)?shù)顯著改善。結(jié)果顯示，D-甘露糖可作為治療急性尿路感染（治療13 天）和對(duì)有尿路感染癥狀的女性的預(yù)防性藥物（治療6 個(gè)月）。

在尿路感染中，D-甘露糖更多地用于與其他植物性補(bǔ)充劑結(jié)合使用。在Mainini G 等人長(zhǎng)達(dá)12 個(gè)月的研究中[27]，一組給予D-甘露糖和蔓越莓的非抗生素產(chǎn)品組，另一組給予安慰劑，結(jié)果表明服用非抗生素產(chǎn)品組的尿路感染癥狀比另一組減輕。在另一項(xiàng)研究中[28]，評(píng)估了口服含有D-甘露糖、樺葉和酸果蔓提取物的組合產(chǎn)品對(duì)急性尿路感染的療效。研究結(jié)果表明，補(bǔ)充3 天后，與抗生素相比，含有D-甘露糖的研究產(chǎn)品（IP）組的臨床和癥狀改善更快（平均時(shí)間分別為24 小時(shí)和46 小時(shí)）。48 小時(shí)時(shí)，IP 組97%的癥狀得到改善，而抗生素組癥狀的改善率只有65.3%。在De Leo 等人的研究中，與不治療相比，D-甘露糖加蔓越莓加諾沙霉素（劑量未知）治療三個(gè)月后癥狀性膀胱炎的發(fā)生情況略有減少。

在副作用上，攝入的D-甘露糖至少有90%在腸上部被吸收。它的特殊之處在于盡管它是一個(gè)簡(jiǎn)單的分子（D-甘露糖與葡萄糖的不同之處在于分子的四個(gè)手性中心之一的倒置，即2 位碳原子上的倒置。D-甘露糖是葡萄糖的“C-2 差向異構(gòu)體”[29]），但這種糖并未被生物體代謝。因此，它不能存儲(chǔ)在肝臟或其他器官中，而是通過(guò)腎臟將其排泄到尿液中。攝入后約60 分鐘，它以原型到達(dá)尿道。長(zhǎng)期使用后，D-甘露糖對(duì)人類(lèi)的代謝功能幾乎沒(méi)有影響[30]。Lenger SM[31]等人進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析，研究結(jié)果表明D-甘露糖耐受性良好，副作用極小——只有一小部分人出現(xiàn)腹瀉（7.8%）。不良事件的發(fā)生可能與劑量有關(guān)，因?yàn)槊咳談┝砍^(guò)0.2 g/kg可能會(huì)導(dǎo)致腹瀉和腹脹。在Konesan J等人的研究中[32]，D-甘露糖試驗(yàn)中未報(bào)告不良事件。值得注意的是，在糖尿病患者中，補(bǔ)充甘露糖可能會(huì)擾亂血糖平衡，因此在糖尿病患者和孕婦考慮補(bǔ)充D-甘露糖時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)。

上述研究表明D-甘露糖單獨(dú)使用、D-甘露糖與其他植物性補(bǔ)充劑結(jié)合使用在治療急性尿路感染、預(yù)防尿路感染復(fù)發(fā)方面的療效均可，且副作用小。

5 總結(jié)

尿路感染是最常見(jiàn)的成人感染之一，并且考慮到全球抗菌藥物耐藥性不斷增長(zhǎng)，非抗生素治療的方法越來(lái)越重要。一些學(xué)者將目光放到D-甘露糖及其他植物性補(bǔ)充劑上，并且他們的研究表明D-甘露糖及其衍生物在治療UPEC 引起的尿路感染以及預(yù)防女性復(fù)發(fā)性尿路感染方面有著重要的作用，與抗生素相比，不僅療效可觀，且不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

D-甘露糖治療UTI 的臨床研究總體情況是有利的，但是目前的研究有幾個(gè)局限性存在：首先，D-甘露糖作用于致病性大腸桿菌，對(duì)于其他致病菌感染的尿路感染其作用有待進(jìn)一步探究。其次，D-甘露糖在臨床研究中針對(duì)的大多是女性患者，對(duì)于D-甘露糖在男性尿路感染中的療效還需更多的研究。再次，因?yàn)檫@些研究的樣本量少，偏倚風(fēng)險(xiǎn)很高，證據(jù)級(jí)別不足，這就意味著結(jié)果的不確定性。D-甘露糖在尿路感染中的應(yīng)用嚴(yán)重缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)測(cè)試其對(duì)任何人群尿路感染的療效。因此該領(lǐng)域的未來(lái)研究首先需要一項(xiàng)單獨(dú)的、有充分功效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)比較D-甘露糖和安慰劑。