兒童HBV感染：ALT水平正?；純旱目共《局委?/h1>
2024-06-06 14:07:41傅蕾
臨床肝膽病雜志 2024年5期
傅蕾
摘要： 慢性乙型肝炎 （CHB） 是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題， 目前我國約有200萬兒童HBV感染者。兒童感染HBV后更容易慢性化， 成年后發(fā)生肝硬化以及肝癌的風(fēng)險高。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為兒童HBV感染多數(shù)處于免疫耐受期， 無需考慮抗病毒治療， 僅對免疫活動期和代償期或失代償期肝硬化的兒童CHB啟動抗病毒治療。越來越多的兒童CHB臨床研究結(jié)果顯示， 兒童CHB抗病毒治療 （特別是以干擾素為基礎(chǔ)的方案） 應(yīng)答率高， 低齡兒童是臨床治愈的優(yōu)勢人群， 但對于ALT水平正常， 特別是處于免疫耐受期的HBV感染的患兒是否接受抗病毒治療仍然存在爭議。本文針對兒童HBV感染的特點及ALT水平正?；純嚎共《局委煴匾?， 特別是關(guān)于治療時機(jī)等方面進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞： ?乙型肝炎病毒； ?丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶； ?治療學(xué)； ?兒童
Hepatitis B virus infection in children： Antiviral therapy for children with a normal alanine aminotransferase level
FU Lei. ? （Department of Infectious Diseases， ?Xiangya Hospital of Central South University， ?Changsha 410008， ?China）
Corresponding author： ?FU Lei， ?fulei92@126.com ?（ORCID： ?0000-0001-7550-1254）
Abstract： Chronic hepatitis B （CHB） is a major public health issue around the world， and there are currently about 2 million children with hepatitis B virus （HBV） infection in China. HBV infection in children tends to become chronic， leading to high risks of liver cirrhosis and liver cancer in adulthood. Traditionally， it is believed that children with HBV infection are mainly in the immune-tolerant phase and do not require antiviral therapy， and antiviral therapy is only initiated for CHB children who are in the immune-active phase or suffer from compensated or decompensated liver cirrhosis. More and more clinical studies on CHB in children have shown that CHB children tend to have a high response rate to antiviral therapy， especially interferon-based regimens， and young children are at the advantage of clinical cure； however， there are still controversies over whether antiviral therapy should be initiated for children with HBV infection who have a normal alanine aminotransferase （ALT） level and are in the immune-tolerant phase. This article reviews the features of children with HBV infection and the necessity of antiviral therapy for children with a normal ALT level with a special focus on treatment timing.
Key words： ?Hepatitis B virus； ?Alanine Transaminase； ?Therapeutics； ?Child
慢性乙型肝炎 （CHB） 是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。在我國， 絕大多數(shù)的慢性HBV感染為母嬰傳播或幼年期感染， 由于兒童以及青少年期機(jī)體免疫系統(tǒng)不能及時有效地清除病毒而出現(xiàn)對HBV的免疫耐受狀態(tài)。如果沒有及時得到有效的抗病毒治療， 將逐漸進(jìn)展為肝硬化、 肝衰竭或者肝細(xì)胞癌。此外， HBV感染也是導(dǎo)致我國兒童期肝病的首位病因［1］ 。針對成人CHB， 歷年來國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)布了多個版本的診療指南， 但缺少專門針對兒童CHB的臨床實踐指南［2］ ， 僅在特殊人群的抗病毒治療意見中進(jìn)行簡要描述。由于兒童CHB的臨床研究的不斷深入， 其治療時機(jī)的選擇在近年來也發(fā)生了巨大變化， 對于ALT水平正常， 特別是處于免疫耐受期的HBV感染患兒是否接受抗病毒治療仍然存在爭議。我國2019年和2022年慢性乙型肝炎防治指南［3-4］ 中提出： 對于HBV DNA陽性， ALT
1 兒童HBV感染的特點
1. 1 疾病負(fù)擔(dān)與流行病學(xué)特點 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2019年全球約有150萬例新發(fā)HBV感染者， 2. 96億慢性感染者， 82萬患者死于HBV感染所致的肝衰竭、 肝硬化或者肝癌。與成年人相比， 兒童是HBV感染的高危人群， 新生兒及嬰幼兒HBV感染后慢性化風(fēng)險高達(dá)90%［5］ 。Wang等［6］ 估計， 2019年全球有超過630萬5歲以下的兒童感染HBV， 其中我國約有200萬［7］ 。因此， HBV感染兒童是未來成人CHB的主要后繼人群， 重視HBV感染患兒的防治工作對于減輕未來CHB以及相關(guān)不良結(jié)局導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)有著重要意義。
傳統(tǒng)理論將慢性HBV感染劃分為4個期： HBeAg陽性慢性HBV感染 （也稱免疫耐受期）、 HBeAg陽性CHB（也稱免疫清除期或免疫活動期）、 HBeAg陰性慢性HBV感染 （也稱非活動期、 免疫控制期、 非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)） 和HBeAg陰性CHB （也稱再活動期）。兒童HBV感染的最大特點是免疫耐受性強(qiáng)， 且感染年齡越早越容易形成免疫耐受， 表現(xiàn)為慢性HBV攜帶狀態(tài)， 病毒復(fù)制活躍。如果不接受抗病毒治療， 3歲以下兒童自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換率每年不足2%， 3歲以上兒童為4%～5%， 而自發(fā)性HBsAg清除則更低， 估計為每年0. 6%［8］ 。
1. 2 并發(fā)癥風(fēng)險及預(yù)后 一般認(rèn)為， 兒童免疫耐受期的病情進(jìn)展緩慢， 并發(fā)癥發(fā)生率低。但隨著近年來相關(guān)研究的深入， 該觀念受到了挑戰(zhàn)。Mason等［9］ 發(fā)現(xiàn)在免疫耐受期患兒中， 存在著高水平的HBV DNA整合和克隆性肝細(xì)胞擴(kuò)增， 提示在HBV感染早期即可能發(fā)生肝硬化、 肝癌。國內(nèi)外多個臨床研究［10-12］ 也報道了部分HBV感染患兒出現(xiàn)病情進(jìn)展發(fā)生肝硬化、 肝癌， 甚至有宮內(nèi)感染HBV的胎兒發(fā)生肝硬化的病例報告［13］ 。據(jù)估計［10］ ， 3%～5%的CHB患兒可能在成年之前發(fā)生肝硬化， 0. 01%～0. 03%進(jìn)展為肝細(xì)胞癌［14］ 。兒童CHB患者每年肝硬化的發(fā)病率上升2%～3%， 肝細(xì)胞癌的終身患病風(fēng)險可上升至9%～24%［15-16］ 。因此， 兒童CHB有必要及早干預(yù)， 避免不良結(jié)局的發(fā)生。
1. 3 ALT水平難以判斷免疫耐受狀態(tài) 判斷患兒是否打破免疫耐受的金標(biāo)準(zhǔn)是肝臟病理學(xué)檢查， 但在臨床實際工作中較難開展， 臨床上多以ALT水平進(jìn)行判斷。張鴻飛等［17］對小兒肝病的臨床與病理對比研究表明，1 230例HBV感染患兒中存在261例ALT水平正常的CHB患兒 （經(jīng)肝活檢證實） 被臨床誤判為HBsAg攜帶者，誤差可達(dá)21. 3%。另一項2 111例HBV感染患兒的肝臟病理分析研究［18］顯示， 肝內(nèi)炎癥G>2級的患兒比例占9. 57%， 晚期肝纖維化S≥3期的患兒比例達(dá)14. 59%。因此， 僅憑ALT水平進(jìn)行評判， 可能導(dǎo)致很多CHB患兒延誤治療， 造成病情進(jìn)展。
此外需要注意， 盡管對于HBV自然史的分期采用免疫學(xué)概念劃分描述為4期， 但臨床上主要采用的是病毒學(xué)、 生物化學(xué)、 組織學(xué)指標(biāo)進(jìn)行劃分， 而非直接的免疫學(xué)指標(biāo)。因此， 近年來發(fā)現(xiàn)仍有相當(dāng)一部分HBV感染者不能根據(jù)自然史進(jìn)行明確分期， 被認(rèn)為處于 “灰區(qū)”， 或稱為 “不確定期” 慢性HBV感染者［4］ 。而這類 “灰區(qū)” 患者相比于免疫耐受期或非活動期患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險更高［19-21］ ， 兒童HBV感染也需要臨床醫(yī)師謹(jǐn)慎地鑒別 “灰區(qū)” 患兒， 及時啟動抗病毒治療。
相比于成年人， 兒童感染HBV后更容易慢性化， 常常表現(xiàn)為免疫耐受狀態(tài)， 體內(nèi)病毒復(fù)制活躍， 成年后發(fā)生肝硬化以及肝癌的風(fēng)險更高。因此， 應(yīng)當(dāng)更加早期、 積極地識別兒童CHB并進(jìn)行必要的抗病毒治療， 阻止HBV感染相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)展， 對于患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。
2 ALT正常患兒抗病毒治療的利弊
目前公認(rèn)的治療觀點是免疫活動期和代償期或失代償期肝硬化的CHB兒童啟動抗病毒治療。ALT水平正常， 特別是處于免疫耐受期的HBV感染的患兒是否啟動抗病毒治療， 仍然有爭議。
2. 1 明確兒童HBV感染的治療目標(biāo)， 及時啟動治療 要準(zhǔn)確把握兒童HBV感染的治療時機(jī)， 首先應(yīng)明確其治療目標(biāo)。2013年版歐洲肝病學(xué)會 （EASL） 關(guān)于兒童CHB的診療指南［2］ 中明確指出： 治療目標(biāo)分為3級——理想目標(biāo)： 停藥后獲得持續(xù)的HBsAg清除， 可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 良好目標(biāo)： 停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT水平復(fù)常， 并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 基本目標(biāo)： 長期抗病毒治療， 維持病毒學(xué)應(yīng)答 （即HBV DNA檢測不到）。因此， 兒童HBV感染治療的目標(biāo)是通過長期抗病毒， 降低肝硬化和肝癌的風(fēng)險， 改善遠(yuǎn)期生存率、 提高生活質(zhì)量。
2. 2 年齡是HBV感染患兒抗病毒療效的優(yōu)勢因素， 盡早治療有望治愈 與成人不同， HBV感染患兒抗病毒治療的啟動年齡與療效存在顯著相關(guān)性。Wirth等［22］ 開展的針對3～8歲CHB兒童的Ⅲ期研究結(jié)果顯示， 聚乙二醇干擾素-α-2a （PEG-IFN-α-2a） 治療24周的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和 HBsAg 清除率分別為 25. 7% 和 8. 9%， 兒童HBsAg清除率顯著高于成人 （8. 9% vs 2. 3%～3. 3%）， 這是兒童CHB抗病毒治療策略的重要進(jìn)展。一項回顧性研究［23］ 顯示， IFN治療<5歲HBV感染患兒的HBsAg清除率顯著高于>5歲HBV感染患兒 （78% vs 23%）。朱世殊等［24］ 評估了1～7歲的HBeAg陰性患兒的抗病毒治療效果， 結(jié)果顯示， 1～3歲組與3～7歲組HBsAg清除率分別為73％與9％， 且HBsAg清除率僅與年齡相關(guān)， 與基線ALT、 HBV DNA、 肝纖維化程度均無顯著相關(guān)性。Pan等［25］ 研究納入236例接受IFN-α治療的CHB （肝活檢證實） 患兒， 并隨訪144周， 結(jié)果顯示， 1～3歲、 3～5歲和5～7歲的HBsAg陰轉(zhuǎn)率分別為79. 5%、 62. 1%和42. 1%， 其中年齡<3歲是CHB患兒獲得臨床治愈的獨(dú)立預(yù)測因素。一項回顧性研究［26］ 中， 372例HBeAg陽性1～16歲的CHB患兒接受 ［核苷 （酸） 類似物 （NAs） 單藥、 IFN-α單藥或者聯(lián)合NAs］ 抗病毒治療24～36個月， 根據(jù)年齡分層， 1～3歲、3～7歲、 7～12歲和12～16歲在36個月的HBsAg清除率分別為62. 61%、 41. 13%、 25. 45%和1. 64%， 研究結(jié)果表明與年齡>7歲的CHB患兒相比， 1～7歲接受抗病毒治療可以獲得更高的臨床治愈率。上述研究提示， 年齡越小， HBsAg清除率越高， 越有可能獲得臨床治愈， HBV感染患兒應(yīng)盡早啟動抗病毒治療。因此， 國內(nèi)外對兒童HBV感染的治療基本上達(dá)成了共識， 即在1歲以上可采取IFN為主的抗病毒治療， 且7歲以前治療能顯著提高抗病毒治療的應(yīng)答率。
2. 3 “免疫耐受期” 患兒抗病毒治療需做好全面評估、 充分溝通及知情同意 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為免疫耐受疾病進(jìn)展輕微， 抗病毒治療應(yīng)答率低， 療程長以及存在耐藥性等問題，一般不主張啟動抗病毒治療。隨著近年來研究的深入， 發(fā)現(xiàn) “免疫耐受期” 也并非傳統(tǒng)觀念上的 “治療禁區(qū)”。早期D antiga等［27］ 一項研究納入23例免疫耐受期 （肝活檢證實） HBV感染患兒， 經(jīng)拉米夫定治療8周后序貫IFN-α治療40周， HBV DNA清除率、 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg陰轉(zhuǎn)率比例分別為77%、 22%和17%。Poddar等［28］ 研究納入28例免疫耐受期 （肝活檢證實） HBV感染患兒接受了相同的治療方案， HBV DNA清除率、 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg陰轉(zhuǎn)率的比例分別為61%、 39%和21%。我國學(xué)者［29］ 開展一項隨機(jī)對照研究納入69例1～16歲免疫耐受期 （肝活檢證實） 初治HBV感染患兒， 治療組接受IFN-α單藥或聯(lián)合拉米夫定治療96周， 相較于未治療組， 患兒血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 （73. 9%）、 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率 （32. 6%） 和 HBsAg清除率 （21. 7%） 顯著提高。以上研究表明， 免疫耐受的患兒接受IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療可以獲得比較好的治療效果。此外， Carey等［30］ 研究發(fā)現(xiàn)在接受IFN治療的免疫耐受期患兒中， 應(yīng)答者的HBV核心特異性T淋巴細(xì)胞增殖及CD8反應(yīng)比無應(yīng)答者更強(qiáng)烈， 而HBV核心基因免疫顯性表位內(nèi)的突變頻率則更低， 為免疫耐受期患兒抗病毒治療應(yīng)答的早期識別提供了思路。然而， 在Rosenthal等［31］ 的研究中， 經(jīng)恩替卡韋 （ETV） 單藥治療8周后聯(lián)合PEG-IFN-α-2a治療40周，免疫耐受期患兒的治療應(yīng)答不理想， 僅有3% （2/60） 的患兒達(dá)到HBsAg清除， 值得注意的是這2例應(yīng)答患兒均為亞裔。不同研究的HBsAg清除率差異較大， 可能與入組患兒的年齡、 族裔、 免疫耐受標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定等因素有關(guān)。因此， 關(guān)于免疫耐受期患兒是否有必要接受抗病毒治療， 仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在臨床工作中， 應(yīng)綜合患兒年齡， 是否存在肝硬化/肝細(xì)胞癌家族史等因素， 定期隨訪， 必要時做肝穿刺活檢明確是否打破免疫耐受，做好醫(yī)患溝通， 采取基于IFN的治療方案， 盡可能使患兒獲得最大的治療受益。
2. 4 適當(dāng)擴(kuò)大兒童HBV感染的抗病毒指征， 避免漏診“免疫活動期” 患兒 當(dāng)兒童乙型肝炎打破免疫耐受進(jìn)入免疫活躍期、 再活躍期和 “灰區(qū)”， 應(yīng)啟動抗病毒治療。判斷是否打破免疫耐受， 目前國內(nèi)外較為常用的參考指標(biāo)為患兒血清ALT水平。張鴻飛等［17］ 研究顯示， 在0～16歲、ALT正常的HBV感染患兒人群中有超過90%的肝臟病理炎癥分級G≥1。單純將ALT水平用以評估肝損傷或肝纖維化的進(jìn)展與患兒肝臟實際病理情況存在一定偏差， 容易造成一些病情隱匿的兒童CHB漏診。因此， 我國2022年版慢性乙型肝炎防治指南［4］明確指出， 對于HBV DNA陽性、 ALT
值得注意的是， 即使HBV感染患兒出現(xiàn)ALT水平升高時， 也不能倉促啟動抗HBV治療， 應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎鑒別是否存在或合并其他肝臟疾病， 如非酒精性脂肪肝、 藥物性肝損傷、 自身免疫性肝病、 代謝性肝病等。此外， 還需兼顧HBV感染患兒在長期抗病毒治療下的安全性及耐藥性問題［2， 32］ 。
2. 5 兒童HBV抗病毒治療藥物選擇， 慎重評估治療風(fēng)險 我國2022年版慢性乙型肝炎防治指南［4］ 建議兒童患者可選擇使用普通IFN/PEG-IFN、 ETV、 富馬酸替諾福韋酯、 富馬酸丙酚替諾福韋行抗病毒治療。Jonas等［33］ 以ETV單藥治療2～18歲HBeAg陽性CHB患兒， 結(jié)果顯示，在48周和96周時發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBV DNA<50 IU/mL的患兒比例為24. 2%和35. 8%， 96周時HBsAg清除率僅有5. 8%。雖然目前推薦的NAs耐藥屏障高， 耐受性良好， 但HBsAg清除率低， 療程偏長， 長期用藥需考慮耐藥性和安全性的問題。近年來多項臨床研究提示對于兒童乙型肝炎的治療， IFN為基礎(chǔ)較NAs單藥有更大的獲益。研究［34］ 證實， 兒童CHB患者接受PEG-IFN-α-2a治療后可觸發(fā)HBV特異性T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增， 活化T淋巴細(xì)胞、 自然殺傷細(xì)胞功能， 有助于控制病毒并誘導(dǎo)HBsAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換。采用48周PEG-IFNα-2a單藥治療兒童CHB的研究結(jié)果［35］ 顯示， HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為61. 9%，HBsAg清除率達(dá)52. 4%， 其中3～6歲組高達(dá)72. 7%。一項研究［36］ 比較了接受52周PEG-IFN-α-2a單藥或ETV單藥治療的HBeAg陽性CHB兒童的療效和安全性， 結(jié)果顯示，5歲及以下HBeAg陽性CHB兒童采用PEG-IFN-α-2a進(jìn)行抗病毒治療比ETV達(dá)到更高的HBsAg清除率 （46. 2% vs 10. 5%）。另一項接受48周PEG-IFN-α- 2a單藥或ETV單藥治療的研究［37］ 結(jié)果顯示了相似的結(jié)果， PEG-IFN-α-2a組HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為35. 5%、 25. 8%，而ETV組則分別為13. 0%、 4. 3%。以上研究顯示， 以IFN為基礎(chǔ)的治療方案， HBsAg清除率高， 而且療程有限。因此， EASL指南［2］ 針對兒童乙型肝炎抗病毒治療推薦首選IFN， 應(yīng)答不佳再換用富馬酸替諾福韋酯。
由于CHB患兒的治療反應(yīng)存在個體差異， 部分患兒可能需要長期治療， 需關(guān)注對兒童的生長發(fā)育、 心理以及生活質(zhì)量的不良影響。其次， 兒童HBV感染抗病毒治療主要以IFN為主， 其不良反應(yīng)發(fā)生率相對NAs明顯更高， 患兒依從性較成人差， 部分患兒需要減量或?qū)ΠY處理。同時， 對于部分經(jīng)濟(jì)條件有限的家庭來說， IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療也存在限制。對于IFN應(yīng)答不佳者， 需及時調(diào)整方案， 換用NAs治療。因此， 在臨床上， 需綜合考慮患兒的年齡、 免疫狀態(tài)、 治療的禁忌證和依從性等以制訂個體化方案。
3 小結(jié)
綜上所述， 有關(guān)于ALT水平正常兒童HBV感染的抗病毒治療， 原則上應(yīng)該明確治療目標(biāo)， 適當(dāng)放寬治療指征。7歲以下的兒童盡早啟動以IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療； 針對7歲以上的HBV感染患兒不僅要評估病毒學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)， 還要綜合考慮患兒的年齡、 體質(zhì)量、 生長發(fā)育、 心理狀態(tài)、 生活質(zhì)量、 肝細(xì)胞癌家族史等因素，來制訂個體化抗病毒治療的策略， 以期達(dá)到最佳的治療效果和最小的治療風(fēng)險， 最終達(dá)到降低肝硬化、 肝癌等并發(fā)癥風(fēng)險， 改善遠(yuǎn)期預(yù)后的目標(biāo)。利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。
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收稿日期：2024-03-02； 錄用日期：2024-03-24
本文編輯：王瑩
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傅蕾
摘要： 慢性乙型肝炎 （CHB） 是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題， 目前我國約有200萬兒童HBV感染者。兒童感染HBV后更容易慢性化， 成年后發(fā)生肝硬化以及肝癌的風(fēng)險高。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為兒童HBV感染多數(shù)處于免疫耐受期， 無需考慮抗病毒治療， 僅對免疫活動期和代償期或失代償期肝硬化的兒童CHB啟動抗病毒治療。越來越多的兒童CHB臨床研究結(jié)果顯示， 兒童CHB抗病毒治療 （特別是以干擾素為基礎(chǔ)的方案） 應(yīng)答率高， 低齡兒童是臨床治愈的優(yōu)勢人群， 但對于ALT水平正常， 特別是處于免疫耐受期的HBV感染的患兒是否接受抗病毒治療仍然存在爭議。本文針對兒童HBV感染的特點及ALT水平正?；純嚎共《局委煴匾?， 特別是關(guān)于治療時機(jī)等方面進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞： ?乙型肝炎病毒； ?丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶； ?治療學(xué)； ?兒童
Hepatitis B virus infection in children： Antiviral therapy for children with a normal alanine aminotransferase level
FU Lei. ? （Department of Infectious Diseases， ?Xiangya Hospital of Central South University， ?Changsha 410008， ?China）
Corresponding author： ?FU Lei， ?fulei92@126.com ?（ORCID： ?0000-0001-7550-1254）
Abstract： Chronic hepatitis B （CHB） is a major public health issue around the world， and there are currently about 2 million children with hepatitis B virus （HBV） infection in China. HBV infection in children tends to become chronic， leading to high risks of liver cirrhosis and liver cancer in adulthood. Traditionally， it is believed that children with HBV infection are mainly in the immune-tolerant phase and do not require antiviral therapy， and antiviral therapy is only initiated for CHB children who are in the immune-active phase or suffer from compensated or decompensated liver cirrhosis. More and more clinical studies on CHB in children have shown that CHB children tend to have a high response rate to antiviral therapy， especially interferon-based regimens， and young children are at the advantage of clinical cure； however， there are still controversies over whether antiviral therapy should be initiated for children with HBV infection who have a normal alanine aminotransferase （ALT） level and are in the immune-tolerant phase. This article reviews the features of children with HBV infection and the necessity of antiviral therapy for children with a normal ALT level with a special focus on treatment timing.
Key words： ?Hepatitis B virus； ?Alanine Transaminase； ?Therapeutics； ?Child
慢性乙型肝炎 （CHB） 是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。在我國， 絕大多數(shù)的慢性HBV感染為母嬰傳播或幼年期感染， 由于兒童以及青少年期機(jī)體免疫系統(tǒng)不能及時有效地清除病毒而出現(xiàn)對HBV的免疫耐受狀態(tài)。如果沒有及時得到有效的抗病毒治療， 將逐漸進(jìn)展為肝硬化、 肝衰竭或者肝細(xì)胞癌。此外， HBV感染也是導(dǎo)致我國兒童期肝病的首位病因［1］ 。針對成人CHB， 歷年來國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)布了多個版本的診療指南， 但缺少專門針對兒童CHB的臨床實踐指南［2］ ， 僅在特殊人群的抗病毒治療意見中進(jìn)行簡要描述。由于兒童CHB的臨床研究的不斷深入， 其治療時機(jī)的選擇在近年來也發(fā)生了巨大變化， 對于ALT水平正常， 特別是處于免疫耐受期的HBV感染患兒是否接受抗病毒治療仍然存在爭議。我國2019年和2022年慢性乙型肝炎防治指南［3-4］ 中提出： 對于HBV DNA陽性， ALT
1 兒童HBV感染的特點
1. 1 疾病負(fù)擔(dān)與流行病學(xué)特點 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2019年全球約有150萬例新發(fā)HBV感染者， 2. 96億慢性感染者， 82萬患者死于HBV感染所致的肝衰竭、 肝硬化或者肝癌。與成年人相比， 兒童是HBV感染的高危人群， 新生兒及嬰幼兒HBV感染后慢性化風(fēng)險高達(dá)90%［5］ 。Wang等［6］ 估計， 2019年全球有超過630萬5歲以下的兒童感染HBV， 其中我國約有200萬［7］ 。因此， HBV感染兒童是未來成人CHB的主要后繼人群， 重視HBV感染患兒的防治工作對于減輕未來CHB以及相關(guān)不良結(jié)局導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)有著重要意義。
傳統(tǒng)理論將慢性HBV感染劃分為4個期： HBeAg陽性慢性HBV感染 （也稱免疫耐受期）、 HBeAg陽性CHB（也稱免疫清除期或免疫活動期）、 HBeAg陰性慢性HBV感染 （也稱非活動期、 免疫控制期、 非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)） 和HBeAg陰性CHB （也稱再活動期）。兒童HBV感染的最大特點是免疫耐受性強(qiáng)， 且感染年齡越早越容易形成免疫耐受， 表現(xiàn)為慢性HBV攜帶狀態(tài)， 病毒復(fù)制活躍。如果不接受抗病毒治療， 3歲以下兒童自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換率每年不足2%， 3歲以上兒童為4%～5%， 而自發(fā)性HBsAg清除則更低， 估計為每年0. 6%［8］ 。
1. 2 并發(fā)癥風(fēng)險及預(yù)后 一般認(rèn)為， 兒童免疫耐受期的病情進(jìn)展緩慢， 并發(fā)癥發(fā)生率低。但隨著近年來相關(guān)研究的深入， 該觀念受到了挑戰(zhàn)。Mason等［9］ 發(fā)現(xiàn)在免疫耐受期患兒中， 存在著高水平的HBV DNA整合和克隆性肝細(xì)胞擴(kuò)增， 提示在HBV感染早期即可能發(fā)生肝硬化、 肝癌。國內(nèi)外多個臨床研究［10-12］ 也報道了部分HBV感染患兒出現(xiàn)病情進(jìn)展發(fā)生肝硬化、 肝癌， 甚至有宮內(nèi)感染HBV的胎兒發(fā)生肝硬化的病例報告［13］ 。據(jù)估計［10］ ， 3%～5%的CHB患兒可能在成年之前發(fā)生肝硬化， 0. 01%～0. 03%進(jìn)展為肝細(xì)胞癌［14］ 。兒童CHB患者每年肝硬化的發(fā)病率上升2%～3%， 肝細(xì)胞癌的終身患病風(fēng)險可上升至9%～24%［15-16］ 。因此， 兒童CHB有必要及早干預(yù)， 避免不良結(jié)局的發(fā)生。
1. 3 ALT水平難以判斷免疫耐受狀態(tài) 判斷患兒是否打破免疫耐受的金標(biāo)準(zhǔn)是肝臟病理學(xué)檢查， 但在臨床實際工作中較難開展， 臨床上多以ALT水平進(jìn)行判斷。張鴻飛等［17］對小兒肝病的臨床與病理對比研究表明，1 230例HBV感染患兒中存在261例ALT水平正常的CHB患兒 （經(jīng)肝活檢證實） 被臨床誤判為HBsAg攜帶者，誤差可達(dá)21. 3%。另一項2 111例HBV感染患兒的肝臟病理分析研究［18］顯示， 肝內(nèi)炎癥G>2級的患兒比例占9. 57%， 晚期肝纖維化S≥3期的患兒比例達(dá)14. 59%。因此， 僅憑ALT水平進(jìn)行評判， 可能導(dǎo)致很多CHB患兒延誤治療， 造成病情進(jìn)展。
此外需要注意， 盡管對于HBV自然史的分期采用免疫學(xué)概念劃分描述為4期， 但臨床上主要采用的是病毒學(xué)、 生物化學(xué)、 組織學(xué)指標(biāo)進(jìn)行劃分， 而非直接的免疫學(xué)指標(biāo)。因此， 近年來發(fā)現(xiàn)仍有相當(dāng)一部分HBV感染者不能根據(jù)自然史進(jìn)行明確分期， 被認(rèn)為處于 “灰區(qū)”， 或稱為 “不確定期” 慢性HBV感染者［4］ 。而這類 “灰區(qū)” 患者相比于免疫耐受期或非活動期患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險更高［19-21］ ， 兒童HBV感染也需要臨床醫(yī)師謹(jǐn)慎地鑒別 “灰區(qū)” 患兒， 及時啟動抗病毒治療。
相比于成年人， 兒童感染HBV后更容易慢性化， 常常表現(xiàn)為免疫耐受狀態(tài)， 體內(nèi)病毒復(fù)制活躍， 成年后發(fā)生肝硬化以及肝癌的風(fēng)險更高。因此， 應(yīng)當(dāng)更加早期、 積極地識別兒童CHB并進(jìn)行必要的抗病毒治療， 阻止HBV感染相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)展， 對于患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。
2 ALT正常患兒抗病毒治療的利弊
目前公認(rèn)的治療觀點是免疫活動期和代償期或失代償期肝硬化的CHB兒童啟動抗病毒治療。ALT水平正常， 特別是處于免疫耐受期的HBV感染的患兒是否啟動抗病毒治療， 仍然有爭議。
2. 1 明確兒童HBV感染的治療目標(biāo)， 及時啟動治療 要準(zhǔn)確把握兒童HBV感染的治療時機(jī)， 首先應(yīng)明確其治療目標(biāo)。2013年版歐洲肝病學(xué)會 （EASL） 關(guān)于兒童CHB的診療指南［2］ 中明確指出： 治療目標(biāo)分為3級——理想目標(biāo)： 停藥后獲得持續(xù)的HBsAg清除， 可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 良好目標(biāo)： 停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT水平復(fù)常， 并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換； 基本目標(biāo)： 長期抗病毒治療， 維持病毒學(xué)應(yīng)答 （即HBV DNA檢測不到）。因此， 兒童HBV感染治療的目標(biāo)是通過長期抗病毒， 降低肝硬化和肝癌的風(fēng)險， 改善遠(yuǎn)期生存率、 提高生活質(zhì)量。
2. 2 年齡是HBV感染患兒抗病毒療效的優(yōu)勢因素， 盡早治療有望治愈 與成人不同， HBV感染患兒抗病毒治療的啟動年齡與療效存在顯著相關(guān)性。Wirth等［22］ 開展的針對3～8歲CHB兒童的Ⅲ期研究結(jié)果顯示， 聚乙二醇干擾素-α-2a （PEG-IFN-α-2a） 治療24周的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和 HBsAg 清除率分別為 25. 7% 和 8. 9%， 兒童HBsAg清除率顯著高于成人 （8. 9% vs 2. 3%～3. 3%）， 這是兒童CHB抗病毒治療策略的重要進(jìn)展。一項回顧性研究［23］ 顯示， IFN治療<5歲HBV感染患兒的HBsAg清除率顯著高于>5歲HBV感染患兒 （78% vs 23%）。朱世殊等［24］ 評估了1～7歲的HBeAg陰性患兒的抗病毒治療效果， 結(jié)果顯示， 1～3歲組與3～7歲組HBsAg清除率分別為73％與9％， 且HBsAg清除率僅與年齡相關(guān)， 與基線ALT、 HBV DNA、 肝纖維化程度均無顯著相關(guān)性。Pan等［25］ 研究納入236例接受IFN-α治療的CHB （肝活檢證實） 患兒， 并隨訪144周， 結(jié)果顯示， 1～3歲、 3～5歲和5～7歲的HBsAg陰轉(zhuǎn)率分別為79. 5%、 62. 1%和42. 1%， 其中年齡<3歲是CHB患兒獲得臨床治愈的獨(dú)立預(yù)測因素。一項回顧性研究［26］ 中， 372例HBeAg陽性1～16歲的CHB患兒接受 ［核苷 （酸） 類似物 （NAs） 單藥、 IFN-α單藥或者聯(lián)合NAs］ 抗病毒治療24～36個月， 根據(jù)年齡分層， 1～3歲、3～7歲、 7～12歲和12～16歲在36個月的HBsAg清除率分別為62. 61%、 41. 13%、 25. 45%和1. 64%， 研究結(jié)果表明與年齡>7歲的CHB患兒相比， 1～7歲接受抗病毒治療可以獲得更高的臨床治愈率。上述研究提示， 年齡越小， HBsAg清除率越高， 越有可能獲得臨床治愈， HBV感染患兒應(yīng)盡早啟動抗病毒治療。因此， 國內(nèi)外對兒童HBV感染的治療基本上達(dá)成了共識， 即在1歲以上可采取IFN為主的抗病毒治療， 且7歲以前治療能顯著提高抗病毒治療的應(yīng)答率。
2. 3 “免疫耐受期” 患兒抗病毒治療需做好全面評估、 充分溝通及知情同意 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為免疫耐受疾病進(jìn)展輕微， 抗病毒治療應(yīng)答率低， 療程長以及存在耐藥性等問題，一般不主張啟動抗病毒治療。隨著近年來研究的深入， 發(fā)現(xiàn) “免疫耐受期” 也并非傳統(tǒng)觀念上的 “治療禁區(qū)”。早期D antiga等［27］ 一項研究納入23例免疫耐受期 （肝活檢證實） HBV感染患兒， 經(jīng)拉米夫定治療8周后序貫IFN-α治療40周， HBV DNA清除率、 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg陰轉(zhuǎn)率比例分別為77%、 22%和17%。Poddar等［28］ 研究納入28例免疫耐受期 （肝活檢證實） HBV感染患兒接受了相同的治療方案， HBV DNA清除率、 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg陰轉(zhuǎn)率的比例分別為61%、 39%和21%。我國學(xué)者［29］ 開展一項隨機(jī)對照研究納入69例1～16歲免疫耐受期 （肝活檢證實） 初治HBV感染患兒， 治療組接受IFN-α單藥或聯(lián)合拉米夫定治療96周， 相較于未治療組， 患兒血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 （73. 9%）、 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率 （32. 6%） 和 HBsAg清除率 （21. 7%） 顯著提高。以上研究表明， 免疫耐受的患兒接受IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療可以獲得比較好的治療效果。此外， Carey等［30］ 研究發(fā)現(xiàn)在接受IFN治療的免疫耐受期患兒中， 應(yīng)答者的HBV核心特異性T淋巴細(xì)胞增殖及CD8反應(yīng)比無應(yīng)答者更強(qiáng)烈， 而HBV核心基因免疫顯性表位內(nèi)的突變頻率則更低， 為免疫耐受期患兒抗病毒治療應(yīng)答的早期識別提供了思路。然而， 在Rosenthal等［31］ 的研究中， 經(jīng)恩替卡韋 （ETV） 單藥治療8周后聯(lián)合PEG-IFN-α-2a治療40周，免疫耐受期患兒的治療應(yīng)答不理想， 僅有3% （2/60） 的患兒達(dá)到HBsAg清除， 值得注意的是這2例應(yīng)答患兒均為亞裔。不同研究的HBsAg清除率差異較大， 可能與入組患兒的年齡、 族裔、 免疫耐受標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定等因素有關(guān)。因此， 關(guān)于免疫耐受期患兒是否有必要接受抗病毒治療， 仍需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在臨床工作中， 應(yīng)綜合患兒年齡， 是否存在肝硬化/肝細(xì)胞癌家族史等因素， 定期隨訪， 必要時做肝穿刺活檢明確是否打破免疫耐受，做好醫(yī)患溝通， 采取基于IFN的治療方案， 盡可能使患兒獲得最大的治療受益。
2. 4 適當(dāng)擴(kuò)大兒童HBV感染的抗病毒指征， 避免漏診“免疫活動期” 患兒 當(dāng)兒童乙型肝炎打破免疫耐受進(jìn)入免疫活躍期、 再活躍期和 “灰區(qū)”， 應(yīng)啟動抗病毒治療。判斷是否打破免疫耐受， 目前國內(nèi)外較為常用的參考指標(biāo)為患兒血清ALT水平。張鴻飛等［17］ 研究顯示， 在0～16歲、ALT正常的HBV感染患兒人群中有超過90%的肝臟病理炎癥分級G≥1。單純將ALT水平用以評估肝損傷或肝纖維化的進(jìn)展與患兒肝臟實際病理情況存在一定偏差， 容易造成一些病情隱匿的兒童CHB漏診。因此， 我國2022年版慢性乙型肝炎防治指南［4］明確指出， 對于HBV DNA陽性、 ALT
值得注意的是， 即使HBV感染患兒出現(xiàn)ALT水平升高時， 也不能倉促啟動抗HBV治療， 應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎鑒別是否存在或合并其他肝臟疾病， 如非酒精性脂肪肝、 藥物性肝損傷、 自身免疫性肝病、 代謝性肝病等。此外， 還需兼顧HBV感染患兒在長期抗病毒治療下的安全性及耐藥性問題［2， 32］ 。
2. 5 兒童HBV抗病毒治療藥物選擇， 慎重評估治療風(fēng)險 我國2022年版慢性乙型肝炎防治指南［4］ 建議兒童患者可選擇使用普通IFN/PEG-IFN、 ETV、 富馬酸替諾福韋酯、 富馬酸丙酚替諾福韋行抗病毒治療。Jonas等［33］ 以ETV單藥治療2～18歲HBeAg陽性CHB患兒， 結(jié)果顯示，在48周和96周時發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBV DNA<50 IU/mL的患兒比例為24. 2%和35. 8%， 96周時HBsAg清除率僅有5. 8%。雖然目前推薦的NAs耐藥屏障高， 耐受性良好， 但HBsAg清除率低， 療程偏長， 長期用藥需考慮耐藥性和安全性的問題。近年來多項臨床研究提示對于兒童乙型肝炎的治療， IFN為基礎(chǔ)較NAs單藥有更大的獲益。研究［34］ 證實， 兒童CHB患者接受PEG-IFN-α-2a治療后可觸發(fā)HBV特異性T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增， 活化T淋巴細(xì)胞、 自然殺傷細(xì)胞功能， 有助于控制病毒并誘導(dǎo)HBsAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換。采用48周PEG-IFNα-2a單藥治療兒童CHB的研究結(jié)果［35］ 顯示， HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為61. 9%，HBsAg清除率達(dá)52. 4%， 其中3～6歲組高達(dá)72. 7%。一項研究［36］ 比較了接受52周PEG-IFN-α-2a單藥或ETV單藥治療的HBeAg陽性CHB兒童的療效和安全性， 結(jié)果顯示，5歲及以下HBeAg陽性CHB兒童采用PEG-IFN-α-2a進(jìn)行抗病毒治療比ETV達(dá)到更高的HBsAg清除率 （46. 2% vs 10. 5%）。另一項接受48周PEG-IFN-α- 2a單藥或ETV單藥治療的研究［37］ 結(jié)果顯示了相似的結(jié)果， PEG-IFN-α-2a組HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為35. 5%、 25. 8%，而ETV組則分別為13. 0%、 4. 3%。以上研究顯示， 以IFN為基礎(chǔ)的治療方案， HBsAg清除率高， 而且療程有限。因此， EASL指南［2］ 針對兒童乙型肝炎抗病毒治療推薦首選IFN， 應(yīng)答不佳再換用富馬酸替諾福韋酯。
由于CHB患兒的治療反應(yīng)存在個體差異， 部分患兒可能需要長期治療， 需關(guān)注對兒童的生長發(fā)育、 心理以及生活質(zhì)量的不良影響。其次， 兒童HBV感染抗病毒治療主要以IFN為主， 其不良反應(yīng)發(fā)生率相對NAs明顯更高， 患兒依從性較成人差， 部分患兒需要減量或?qū)ΠY處理。同時， 對于部分經(jīng)濟(jì)條件有限的家庭來說， IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療也存在限制。對于IFN應(yīng)答不佳者， 需及時調(diào)整方案， 換用NAs治療。因此， 在臨床上， 需綜合考慮患兒的年齡、 免疫狀態(tài)、 治療的禁忌證和依從性等以制訂個體化方案。
3 小結(jié)
綜上所述， 有關(guān)于ALT水平正常兒童HBV感染的抗病毒治療， 原則上應(yīng)該明確治療目標(biāo)， 適當(dāng)放寬治療指征。7歲以下的兒童盡早啟動以IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療； 針對7歲以上的HBV感染患兒不僅要評估病毒學(xué)、生化學(xué)和組織學(xué)， 還要綜合考慮患兒的年齡、 體質(zhì)量、 生長發(fā)育、 心理狀態(tài)、 生活質(zhì)量、 肝細(xì)胞癌家族史等因素，來制訂個體化抗病毒治療的策略， 以期達(dá)到最佳的治療效果和最小的治療風(fēng)險， 最終達(dá)到降低肝硬化、 肝癌等并發(fā)癥風(fēng)險， 改善遠(yuǎn)期預(yù)后的目標(biāo)。利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。
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收稿日期：2024-03-02； 錄用日期：2024-03-24
本文編輯：王瑩
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